抗淋巴細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢霉素A治療重型再生障礙性貧血的臨床研究

1、    抗淋巴細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢霉素A治療重型再生障礙性貧血的臨床研究        【摘要】目的探討進(jìn)一步提高重型再生障礙性貧血(SAA)療效的方法。方法采用前瞻性同期對(duì)照研究方法，比較抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)單用(NIIST方案)或聯(lián)合環(huán)孢霉素A(CsA)(IIST方案)治療SAA的療效。結(jié)果IIST方案組不僅療效(83.7%)顯著高于NIIST方案組(57.6%)，且可降低早期死亡率、縮短脫離紅細(xì)胞輸注時(shí)間，治療有效者骨髓BFU-E和CFU-GM數(shù)量恢復(fù)更為良好。結(jié)論

2、ALG聯(lián)合CsA治療SAA療效明顯優(yōu)于單用ALG，且治療有效者骨髓造血功能恢復(fù)更為完全?！娟P(guān)鍵詞】貧血，再生障礙性抗淋巴細(xì)胞血清環(huán)孢菌素造血干細(xì)胞 Antilymphocyte globulin combining with cyclosporine A in the treatment of severe aplastic anemiaZHENG Yizhou,CHU Yulin, SHAO Zonghong, et al. Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, CAMS and PUMC, Tianjin300020【Ab

3、stract】ObjectiveTo explore more effective regimen for severe aplastic anemia (SAA). MethodsA prospective, randomized clinical trial was conducted to determine whether the outcome of SAA patients treated with the combination of antilymphocyte globulin(ALG) and cyclosporine A(CsA) (intensive immunosup

4、pressive therapy, IIST) was better than that with ALG alone (non-intensive immunosuppressive therapy, NIIST). ResultsThe response rate of IIST group(83.7%) was significantly higher than that of NIIST group(57.6%),with a lower risk of early mortality and a shorter time to red cell transfusion indepen

5、dence.Furthermore,the recovery of bone marrow BFU-EandCFU-GM of the responding patients was more complete in IIST group than in NIIST group.ConclusionsThe treatment outcome was better with IIST than with NIIST for SAA.【Key words】Anemia, aplasticAntilymphocyte serumCyclosporine Hematopoietic stem cel

6、l80年代我院應(yīng)用國產(chǎn)抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)治療重型再生障礙性貧血(SAA)并取得一定療效1。為進(jìn)一步探尋治療SAA的新方案，我們于1991年5月1996年8月對(duì)強(qiáng)化免疫抑制治療(IIST)與非強(qiáng)化免疫抑制治療(NIIST)，即抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)聯(lián)合或不聯(lián)合環(huán)孢霉素A(CsA)治療SAA的療效進(jìn)行同期對(duì)照研究，報(bào)道如下。病例和方法1病例76例SAA患者中，男54例，女22例，中位年齡34（273）歲;其中SAA-型61例,SAA-型15例，均為我院住院患者。76例SAA患者同期分為IIST及NIIST兩組，兩組患者在年齡、性別、SAA型別及病情嚴(yán)重程度等方面大致相同。2治療方案2.

7、1基礎(chǔ)治療藥物：康力龍(18例)68 mg/d口服，或長(zhǎng)效睪酮(58例)每次250 mg肌注，每周2次；Vit B12 500 g肌注，每周1次;葉酸30 mg/d，口服。以上用于全部病例(5例兒童患者上述藥物劑量酌減)。2.2IIST方案(43例)：ALG(法國Pasteur Merieux血清與疫苗公司產(chǎn)品)12 mg.kg-1.d-1靜脈輸注，第15天；潑尼松1 mg.kg-1.d-1第115天（第15天靜脈輸注地塞米松及氫化可的松，按上述潑尼松劑量換算），如無嚴(yán)重血清病反應(yīng)，第16天開始減量,至第30天停用；CsA（瑞士Novartis公司產(chǎn)品）35 mg.kg-1.d-1口服，第31

8、天始用，3個(gè)月為1個(gè)療程，根據(jù)血清肌酐及膽紅素濃度調(diào)節(jié)其劑量。2.3NIIST方案（33例）：ALG單用，用法同上。2.4維持治療：所有治療有效病例，男性血紅蛋白達(dá)到120 g/L，女性達(dá)到110 g/L時(shí)起繼續(xù)用原方案（不包括IIST方案中的ALG）維持治療2年或以上，維持治療期間藥物每36個(gè)月減量1次，并定期（36個(gè)月）隨訪病情變化，待病情達(dá)到“治愈”（骨髓造血祖細(xì)胞水平恢復(fù)正常）后方可完全停藥。2.5以上兩組患者均未加用造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子。3骨髓造血祖細(xì)胞體外培養(yǎng)紅系爆式集落形成單位(BFU-E)和粒-巨噬細(xì)胞集落形成單位(CFU-GM)均用甲基纖維素半固體培養(yǎng)法2。4隨訪觀察項(xiàng)目觀察兩組

9、病例治療前后血象、骨髓象、紅細(xì)胞輸注量及血小板輸注量，以及感染頻度及相關(guān)死亡情況、骨髓BFU-E及CFU-GM水平變化、末次隨訪時(shí)患者療效。定期復(fù)查患者尿Rous試驗(yàn)、Ham試驗(yàn)、蛇毒因子溶血(CoF)試驗(yàn)、微量補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)(mCLST)以及染色體核型和姐妹染色單體差異(SCD)等，以了解有無晚期并發(fā)癥。5診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)均按現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)3確定診斷及判斷療效。6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩樣本均數(shù)間比較用t檢驗(yàn)，四格表資料用2檢驗(yàn)，生存率曲線的比較用Kaplan-Meier評(píng)估法。結(jié)果1療效1.1總有效率：76例SAA患者中，經(jīng)治療達(dá)到基本治愈36例(47.8%)，緩解9例(11.8%)，明顯進(jìn)步10

10、例(13.1%)，無效21例(27.6%)，總有效率達(dá)72.4%。1.2兩種治療方案療效比較：IIST組43例患者中達(dá)到基本治愈24例(55.8%)，緩解6例(14.0%)，明顯進(jìn)步6例(14.0%)，無效7例(16.3%)，總有效率為83.7%；NIIST組33例患者中達(dá)到基本治愈12例(36.4%)，緩解3例(9.1%)，明顯進(jìn)步4例(12.1%)，無效14例(42.4%)，總有效率57.6%。IIST組各級(jí)別療效及總有效率均高于NIIST組，且兩組間基本治愈率及總有效率比較，差異具有顯著性(29/L的中位時(shí)間：兩組患者治療期間嚴(yán)重感染頻度無明顯差異，但NIIST組的感染相關(guān)死亡例數(shù)及病死

11、率(21.2%)顯著高于IIST組(7.0%)(2=7.16,P<0.01)；此外，IIST組患者治療后ANC>1.0×109/L的百分率(79.1%)亦顯著高于NIIST組(45.5%)(2=9.21,P<0.01)，但兩組治療有效患者ANC>1.0×1092=6.38,10.7,P分別<0.05及<0.01)，前者脫離紅細(xì)胞輸注中位時(shí)間亦明顯短于后者，但兩者脫離血小板輸注中位時(shí)間相比，差異無顯著性（表1）。表1兩組患者嚴(yán)重感染頻度,感染相關(guān)死亡例數(shù)及造血功能恢復(fù)速度的比較組別例數(shù)嚴(yán)重感染頻度(%)感染相關(guān)死亡例數(shù)(%)ANC>1

12、.0×109/L脫離紅細(xì)胞輸注脫離血小板輸注例數(shù)(%)中位時(shí)間(天數(shù))例數(shù)(%)中位時(shí)間(天數(shù))例數(shù)(%)中位時(shí)間(天數(shù))IIST組4314(32.6)3(7.0)34(79.1)94(21362)36(83.7)105(20370)34(79.1)116(22460)NIIST組3315(45.5)7(21.2)15(45.5)89(20310)19(57.6)167(20420)14(42.4)134(28370)2值7.169.216.3810.70P值<0.01<0.01<0.05<0.01組別例數(shù)BFU-E(個(gè)/2.0×104BMMNC5)

13、CFU-GM(個(gè)/1.0×105BMMNC5)治療前治療后治療前治療后有效者無效者有效者無效者IIST組433.1±1.624.6±13.65.9±2.44.3±2.121.1±8.25.6±3.4NIIST組333.3±1.913.6±7.14.8±2.93.9±2.011.6±5.06.0±3.8正常對(duì)照組2033.6±10.230.1±14.3     3兩組患者生存率的比較IIST組早期(12個(gè)月內(nèi)

14、)死亡3例(死因均為敗血癥)，另4例成為輸血依賴者；NIIST組早期死亡10例(7例死于敗血癥，2例死于顱內(nèi)出血，另1例死于冠心病并發(fā)心室顫動(dòng))，另4例成為輸血依賴者。中位隨訪時(shí)間64(2788)個(gè)月，IIST組及NIIST組24個(gè)月生存率分別達(dá)93.0%及69.7%(2=7.16,P<0.01)；根據(jù)Kaplan-Meier評(píng)估法計(jì)算，兩組患者長(zhǎng)期（60個(gè)月）生存率分別達(dá)83.7%及57.6%。4影響療效因素對(duì)兩組療效間差異的可能影響因素，包括患者性別、年齡、病因(特發(fā)性或繼發(fā)性)、治療前網(wǎng)織紅細(xì)胞及血小板水平、初治或復(fù)治、治療時(shí)出血及感染癥狀有無、病程、診斷至治療間期等因素進(jìn)行了分析

15、，結(jié)果表明，上述諸因素均與兩組間療效的差異無相關(guān)性。5晚期并發(fā)癥截至末次隨訪時(shí)間，IIST組中1例獲基本治愈者于18個(gè)月后復(fù)發(fā)，另1例輸血依賴者并發(fā)血色病；NIIST組2例治療有效者分別于14個(gè)月及17個(gè)月后復(fù)發(fā)，另有2例輸血依賴者并發(fā)血色病。所有患者無一例發(fā)展為克隆性血液系統(tǒng)疾患。 討論大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,異常免疫介導(dǎo)的造血抑制是SAA最常見的病理生理機(jī)制4,5。國內(nèi)外學(xué)者早期研究表明，ALG/ATG單用治療SAA療效頗不一致，文獻(xiàn)報(bào)道其療效為28%67%。我院80年代應(yīng)用國產(chǎn)ATG聯(lián)合康力龍治療23例SAA患者，基本治愈加緩解率達(dá)30.4%，總有效率為52.2%，1年生存率達(dá)50

16、.0%。如何在ALG/ATG聯(lián)合雄激素基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高SAA的療效，尤其是避免ALG/ATG治療早期過程中感染相關(guān)性死亡及提高臨床治愈率一直是各國學(xué)者苦苦探索的難題。激活的T淋巴細(xì)胞及其釋放的某些過量的造血負(fù)調(diào)控因子可能是SAA發(fā)病機(jī)制方面最為重要的環(huán)節(jié)6。作為特異性免疫抑制劑，CsA可通過阻斷白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)來抑制T淋巴細(xì)胞被激活并進(jìn)而抑制其釋放過量的造血負(fù)調(diào)控因子，如IL-2、干擾素(IFN-）及腫瘤壞死因子(TNF)-等7，且我們臨床研究證明CsA單用治療SAA具有一定療效8。為明確ALG與CsA治療SAA有無協(xié)同效應(yīng)，我們采取前瞻性同期對(duì)照研究方法，比較了ALG聯(lián)合CsA

17、治療SAA的療效，結(jié)果表明，ALG聯(lián)合CsA這一IIST方案治療SAA的療效頗為令人鼓舞，其療效顯著高于NIIST方案組，并可降低早期死亡率及縮短脫離紅細(xì)胞輸注時(shí)間，而且長(zhǎng)期隨訪觀察表明,IIST方案組有效者骨髓造血祖細(xì)胞恢復(fù)更為良好。另外，與國外文獻(xiàn)報(bào)道相比，本組患者復(fù)發(fā)率較低，隨訪2788個(gè)月，僅3例(3.9%)復(fù)發(fā)，且無一例發(fā)展為克隆性血液系統(tǒng)疾患，此可能與我們采取較長(zhǎng)時(shí)間維持治療及更為嚴(yán)格的診斷措施有關(guān)。作者單位:鄭以州儲(chǔ)榆林邵宗鴻張益枝陳桂彬300020天津,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所、血液病醫(yī)院參考文獻(xiàn)1儲(chǔ)榆林，郝玉書，卞壽庚，等. 抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療23例嚴(yán)重型再生障礙性貧血的臨床研究. 中華血液學(xué)雜志，1986, 7: 198-202.2邵宗鴻，鄭以州，張益枝，等. 重型再生障礙性貧血患者免疫抑制治療后骨髓造血祖細(xì)胞水平的變化及其意義. 實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，1997, 5: 405-408.3張之南，主編.