尿激酶型纖溶酶原激活物系統(tǒng)與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

1、尿激酶型纖溶酶原激活物系統(tǒng)與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展            【關(guān)鍵詞】  腫瘤    摘要  尿激酶型纖溶酶原激活物系統(tǒng)中的某些成分可作為人類腫瘤的預(yù)后標(biāo)志，其中尿激酶型纖溶酶原激活物、其受體和抑制因子尤為重要。學(xué)者們對(duì)許多腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移和預(yù)后與尿激酶型纖溶酶原激活物、其受體和抑制因子的含量之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，尿激酶型纖溶酶原激活物、其受體和抑制因子與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性，可作為預(yù)測

2、患者生存情況的指標(biāo)。     關(guān)鍵詞  腫瘤;尿激酶型纖溶酶原激活物;受體;抑制因子     纖溶酶原激活物（plasminogen activator PA）可分為尿激酶型（urokinase-type plasminogen activator，uPA）和組織型（tissue-type plasminogen activator，tPA）2種。它們均具有水解纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的能力 1 。不同的是，tPA與纖維蛋白有高度親和力，它在血栓溶解及維持血液凝血與纖溶平衡中具有重要作用;uPA則在組織改建、

3、細(xì)胞遷移、受精、腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮作用。尿激酶型纖溶酶原激活物系統(tǒng)是指由uPA、其受體（urokinase-type plas-minogen activator receptor，uPAR）、底物分子（如纖溶酶原）、抑制因子（plasminogen activator inhibitor type1and2，PAI-1，PAI-2）組成的分子作用體系，是體內(nèi)生理或病理?xiàng)l件下通過降解細(xì)胞外基質(zhì)、介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要酶系。腫瘤細(xì)胞水解細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移過程中的重要步驟，需要一系列蛋白酶的參與。纖溶酶除直接降解細(xì)胞外基質(zhì)成分外，還可激活金屬蛋白酶參與細(xì)胞外蛋白水解作用，而腫瘤細(xì)胞分泌的uP

4、A是纖溶酶形成的啟動(dòng)物，其作用涉及uPAR、PAI等的相互作用和調(diào)節(jié)。研究uPA作用系統(tǒng)有助于了解腫瘤細(xì)胞浸潤及轉(zhuǎn)移的機(jī)制 2 。本文對(duì)uPA作用系統(tǒng)中的主要組分與常見腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移的關(guān)系做一綜述。 1 乳腺癌與uPA分子系統(tǒng)       在原發(fā)性乳腺癌組織中，uPA水平升高，而且uPA水平與腫瘤預(yù)后有明顯相關(guān)性，uPA作為一種判斷預(yù)后的指標(biāo)，更準(zhǔn)確有效，并且不受傳統(tǒng)的臨床、病理指標(biāo)的影響。在腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移過程中，細(xì)胞外基質(zhì)的降解是一個(gè)重要步驟，uPA分子作用系統(tǒng)能夠激活纖溶酶原，產(chǎn)生纖溶酶，降解細(xì)胞外基質(zhì) 3 。因此，乳腺癌患者

5、的uPA水平升高，腫瘤則易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移快，生存時(shí)間短。另外uPA的表達(dá)水平往往與腫瘤的核分級(jí)、腫瘤分期、雌激素缺乏、缺少孕酮受體、P53積聚等相關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的PAI-1水平升高，則預(yù)后差 4 。uPAR升高也提示預(yù)后較差，XING等 5 在小鼠乳腺癌模型中應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，使小鼠過度表達(dá)uPAR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤的浸潤能力增加了45倍。處死小鼠，解剖后發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積和重量明顯大于對(duì)照組，還發(fā)現(xiàn)肝、脾和淋巴結(jié)均有較大的轉(zhuǎn)移灶。SLIUTZ 6 研究了19組人類乳腺癌細(xì)胞系的uPAR的表達(dá)，他根據(jù)腫瘤細(xì)胞的浸潤能力分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)浸潤能力強(qiáng)的組細(xì)胞uPAR的表達(dá)要比浸潤能力低的組高。這個(gè)結(jié)果表明

6、uPAR的表達(dá)水平與腫瘤的浸潤能力是相關(guān)的。GRONDAHL-HANSEN等 7 進(jìn)一步把乳腺癌患者分為絕經(jīng)期前和絕經(jīng)期后2組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期后的患者如果uPA、uPAR、PAI-1水平升高，則患者的腫瘤復(fù)發(fā)快，生存時(shí)間短。未絕經(jīng)的患者與之無明顯相關(guān)性?？赡艿慕忉屖?，絕經(jīng)患者的浸潤和轉(zhuǎn)移是依賴uPA介導(dǎo)的蛋白水解，而未絕經(jīng)患者的腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移可能依賴其他蛋白水解系統(tǒng)，如金屬蛋白酶。PAI-2水平升高提示預(yù)后較好。根據(jù)術(shù)后不同時(shí)間做隨訪的統(tǒng)計(jì)分析，uPA作為評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后指標(biāo)的價(jià)值是隨著時(shí)間而變化的，uPA在疾病最初對(duì)患者預(yù)后估計(jì)有較大價(jià)值，但隨著時(shí)間的推移，這種價(jià)值逐漸降低。uPA在前3年預(yù)測

7、腫瘤復(fù)發(fā)的價(jià)值最大，尤其在淋巴結(jié)陰性的患者，但這種價(jià)值隨著時(shí)間推移逐漸降低。PAI-1對(duì)預(yù)后估計(jì)的價(jià)值隨著時(shí)間的推移會(huì)逐漸增大，PAI-1對(duì)評(píng)價(jià)淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者預(yù)后有很大的價(jià)值 82 消化系統(tǒng)腫瘤與uPA分子系統(tǒng)與乳腺癌相似，原發(fā)性消化系統(tǒng)腫瘤，包括食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌的uPA和PAI-1的水平均較正常黏膜升高，uPA和PAI-1升高預(yù)示胃癌的預(yù)后較差。通過單因素分析，發(fā)現(xiàn)uPA和PAI-1是相互獨(dú)立的影響患者預(yù)后的重要因素。多因素Cox回歸分析表明，除了PAI-1外，淋巴結(jié)情況和WHO分級(jí)都是影響胃癌患者預(yù)后的重要因素。胃癌組織中的uPA和PAI-1水平明顯高于正常組織，并與腫

8、瘤的分化程度相關(guān)，高水平PAI-1提示腫瘤為進(jìn)展期并可能有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的uPA和PAI-1的含量是相關(guān)的。胃癌組織中uPAR的存在或播散到骨髓中的腫瘤細(xì)胞的uPAR的存在，都預(yù)示著將會(huì)出現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)移 9 。MAEDA等 10 指出，uPA陽性伴有PAI-2陰性的胃癌患者較其他類型的患者預(yù)后差。uPA、uPAR、PAI-1、PAI-2的表達(dá)是結(jié)腸、直腸癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和生存時(shí)間的重要影響因素，它們完全獨(dú)立于常用的臨床、病理指標(biāo)?；颊叩拈L期生存率與腫瘤細(xì)胞的uPA水平相關(guān)，而與基質(zhì)的uPA水平無關(guān)。體積較大的腫瘤比體積較小的腫瘤的uPAR和PAI-1水平明顯增高。uPA主要分布在腫瘤的邊

9、緣，而不是腫瘤的中心，而且腫瘤浸潤性生長的邊緣uPA水平要明顯高于膨脹性生長的邊緣uPA水平 11 。uPA和uPAR在胰腺癌也是一個(gè)獨(dú)立的影響預(yù)后的因素。在食管癌中，發(fā)現(xiàn)uPA和uPAR升高，而PAI-2降低;uPA和PAI-1的水平與腫瘤的TNM分期相關(guān);淋巴結(jié)浸潤程度只與uPA水平相關(guān);腫瘤分級(jí)只與PAI-1水平相關(guān) 12 。在肝細(xì)胞癌中，uPA和uPAR的陽性表達(dá)率分別為75.0%和68.6%，陽性染色主要位于癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞胞漿且主要位于癌侵犯的邊緣 13 。     3 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤與uPA分子系統(tǒng)   &#

10、160; uPA、uPAR和PAI-1/2能夠很好地評(píng)價(jià)卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膀胱癌和腎癌的預(yù)后。在進(jìn)展期卵巢癌（FIGO）腫瘤組織中，uPA和PAI-1水平較低的患者要比兩者都升高的患者預(yù)后好。在正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤、交界性卵巢腫瘤、原發(fā)性惡性卵巢腫瘤和轉(zhuǎn)移性卵巢惡性腫瘤中，uPA和PAI-1的水平是逐漸升高的，但uPA和PAI-1的水平與患者的年齡、FIGO分期、腫瘤分級(jí)、是否出現(xiàn)腹水、復(fù)發(fā)時(shí)間及生存時(shí)間均無相關(guān) 14 。CHAMBERS等 15 發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織中的PAI-1水平要比良性卵巢腫瘤和正常卵巢組織中明顯增高，大約有50%原發(fā)性卵巢惡性腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的患者有PAI-

11、1表達(dá)。在期和期的卵巢癌患者中，有PAI-1表達(dá)的患者生存時(shí)間短;同時(shí)表達(dá)PAI-1和uPA的患者以及高PAI-1表達(dá)和低PAI-2表達(dá) 的患者，腫瘤復(fù)發(fā)快，生存時(shí)間短;并且發(fā)現(xiàn)PAI-1的表達(dá)水平與uPAR的表達(dá)水平相關(guān)，而且都是獨(dú)立的影響預(yù)后的因素。    uPA、PAI-1和PAI-2對(duì)評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后同樣有價(jià)值。PAI-2和uPA、PAI-1在預(yù)后較差類型的子宮內(nèi)膜癌的組織中升高，/期腫瘤的PAI-2水平要比期的高，浸潤50%或更多子宮壁的腫瘤的PAI-2水平要比浸潤較淺的腫瘤高。基質(zhì)細(xì)胞中含有較多的uPA和腫瘤細(xì)胞中含有較多的PAI-1，預(yù)示腫瘤的淋巴

12、結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性增大 16 。有學(xué)者 17，18 闡述了uPA是表淺膀胱癌的預(yù)后標(biāo)志。應(yīng)用ELISA方法測定膀胱癌中uPA的含量，發(fā)現(xiàn)分級(jí)較低和非浸潤的膀胱癌的uPA水平明顯低于其他類型的膀胱癌。應(yīng)用多因素分析，在uPA的含量、腫瘤分期、核分級(jí)、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小各因素中，uPA是影響預(yù)后的最重要的因素。HOFMANN等 19 研究了uPA系統(tǒng)與腎癌的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)uPA的表達(dá)與腎癌的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移有關(guān);PAI-1的水平亦與腫瘤的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移及術(shù)后出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移相關(guān)，PAI-1水平越高，腫瘤復(fù)發(fā)越快。uPA、uPAR和PAI-1是相互獨(dú)立的影響患者預(yù)后及腫瘤復(fù)發(fā)的因素，尤其是PAI-1對(duì)評(píng)價(jià)患者的生存時(shí)間有重要

13、價(jià)值。有學(xué)者 20，21 發(fā)現(xiàn)腎癌的血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)uPAR，而正常血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)，另外，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞也表達(dá)uPAR，而腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)纖維細(xì)胞幾乎不表達(dá)uPAR。uPAR水平升高使腎癌復(fù)發(fā)快，生存時(shí)間短。總之，uPA、uPAR、PAI-1的升高預(yù)示著疾病的早期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。 4 其他類型的腫瘤與uPA分子系統(tǒng)     uPA、uPAR和PAI-1也同樣與腦、肺和軟組織癌的預(yù)后有明顯相關(guān)性。在腦膠質(zhì)瘤中，uPA、uPAR的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的惡性程度有關(guān)，膠質(zhì)瘤惡性程度越高，表達(dá)程度越高，良性腦膜瘤的表達(dá)程度較低，正常腦組織則未見表達(dá)。在腦膠質(zhì)瘤

14、細(xì)胞生長較稀疏、腫瘤血管增殖旺盛的區(qū)域，uPA陽性細(xì)胞比例較高。uPAR的染色定位于膠質(zhì)瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。uPA和uPAR的表達(dá)水平與患者的生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān) 22 。uPA也與軟組織肉瘤的預(yù)后相關(guān)，uPA水平升高往往與細(xì)胞惡性程度升高、DNA非二倍體、腫瘤壞死、局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。uPA和PAI-1對(duì)評(píng)價(jià)肺腺癌預(yù)后也有重要價(jià)值，PAI-1的水平與患者的生存時(shí)間呈明顯的負(fù)相關(guān)，uPA水平與生存時(shí)間無明顯相關(guān)性。同時(shí)也研究了uPA、uPAR、和PAI-1與肺鱗癌的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，uPAR水平與患者的生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，而uPA和PAI-1水平對(duì)肺鱗癌的預(yù)后沒有明顯影響。uPA、uPAR和PAI

15、-1對(duì)評(píng)價(jià)大細(xì)胞肺癌的生存率及預(yù)后沒有意義 23 。盡管喉癌的生存率與uPA水平無明顯關(guān)系，但人類喉鱗癌中uPA也有升高，uPA在腫瘤細(xì)胞、纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均呈陽性，uPA在喉癌的浸潤性生長中起作用。uPA和PAI-1可能與頭部及頸部鱗癌的進(jìn)展也有關(guān)。在反分化的軟骨肉瘤中也發(fā)現(xiàn)了uPA和PAI-1的過度表達(dá)，說明這種腫瘤也涉及了uPA分子作用系統(tǒng) 24 。 參考文獻(xiàn)      1 SJAM G，CORNELIS F M S，MARTINE M H，et al.Prog-nostic value of the plasminogen acti

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