CCTV方案治療難治性急性淋巴細(xì)胞白血病臨床觀察

1、CCTV方案治療難治性急性淋巴細(xì)胞白血病臨床觀察劉清池 梁春耕 馬亞輝 馬傳寶張慧敏 武大勇 馮新旺 吳維海石家莊平安醫(yī)院血液科 050021急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL) 經(jīng)DVP方案或VDLP 方案(VCR+DNR+ Prep 或+Lasp)化療后, 其緩解率70 %80 %左右, 但仍有部分患者經(jīng)化療后未緩解或緩解后又復(fù)發(fā)(即復(fù)發(fā)與難治性) , 對(duì)這一部分患者治療起來(lái)較困難。在組織方案時(shí)，盡量選用與原用藥物無(wú)交叉耐藥的藥物組成新的治療方案，不失為一種較好的策略。大宗病例的急性白血病的臨床療效觀察表明，吡喃阿霉素(THP)明顯高于柔紅霉素、米托蒽醌等其他蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素12，卡鉑3（Car

2、boplatin）作為金屬鉑類藥物的第二代代表藥，由于其獨(dú)特的抗腫瘤作用，很少與其他藥物有交叉耐藥。我們以吡喃阿霉和卡鉑這兩種藥物為主與長(zhǎng)春新堿（VCR）、環(huán)磷酰胺（CTX）組成CCTV方案，治療20例復(fù)發(fā)與難治性ALL患者, 取得一定效果, 現(xiàn)報(bào)告如下。病例和方法1.病例：20 例患者為2003年10月至2007年12月住院患者，均經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、組織化學(xué)染色及流式細(xì)胞儀檢測(cè)確診為ALL。其中男13例，女7例，年齡1334歲，平均19.8歲，其中B細(xì)胞RALL 18例，T細(xì)胞RALL 2例。曾用標(biāo)準(zhǔn)VDLP（長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶、潑尼松）或VDCP（長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶、潑

3、尼松）方案1個(gè)療程（4周）以上未緩解4例（其中T細(xì)胞ALL1例，B細(xì)胞ALL例），取得緩解后經(jīng)正規(guī)鞏固治療半年內(nèi)復(fù)發(fā)4例（均為B細(xì)胞ALL），緩解后半年以上兩次以上復(fù)發(fā)12例（其中T細(xì)胞ALL1例，B細(xì)胞ALL11例）。20例患者基本臨床資料見(jiàn)表1。表1 20例患者基本臨床資料及療效例 性 年齡免疫 病程 曾用方案 WBC 療號(hào) 別 （歲）表型 （月） （109/L） 效1 男 24 B系 22 VDCP3 CAE4 HD-MTX4 12 NR2 男 16 B系 3 VDCP1 MAE1 4.6 CR3 女 17 B系 7 VDLP1 CAE2 VDCP1 3.4 CR4 男 15 B系伴髓系

4、 2 VTCP1 MOAD1 5.6 PR5 男 30 T系 3 VDLP1 MAE1 3.8 NR6 男 19 B系 12 VDCP2 CAE2 HD-MTX2 3.2 CR7 女 13 B系伴髓系 3 VDCP1 MAE1 COAP1 4.5 NR8 女 16 B系 16 VDCP2 CAE2 DHD-Ara2 8.9 CR9 男 26 B系伴髓系 16 VDCP3 CAE3 DHD-Ara1 11.2 CR10 男 23 B系 14 VDCP2 CAE2 HD-MTX2 9.0 CR11 男 21 B系 26 VDCP6 CAE4 HD-MTX4 4.6 CR12 女 16 B系 32

5、VP1 VDCP3 CAE4 HD-MTX4 5.2 CR13 女 19 T系 14 VDCP3 CAE3 DHD-Ara1 6.7 PR14 男 20 B系伴髓系 18 VDCP4 CAE4 HD-MTX1 3.8 PR15 男 22 B系 6 VDCP2 CAE2 HD-MTX1 4.0 CR16 男 15 B系 8 VTLP2 VDCP2 CAE4 9.8 CR17 男 18 B系 18 VTLP2 VDCP2 CAE4 6.0 CR18 女 18 B系 10 VP1 VDCP3 CAE2 HD-MTX1 4.5 NR19 男 32 B系 2 VDCP1 CAE1 7.2 CR20 女

6、34 B系 15 VDCP2 CAE3 3.3 PR 注：CR 完全緩解，PR 部分緩解，NR 未緩解。MOAD：MTX,VCR,L-ASP,DEX.2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)按張之南主編血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)4。難治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第二屆全國(guó)難治性急性白血病研討會(huì)標(biāo)準(zhǔn)5: 正規(guī)化療2 療程未緩解者；6 個(gè)月內(nèi)及6 個(gè)月后復(fù)發(fā)者；多次復(fù)發(fā)者。3.治療方法：給予CCTV方案化療，即卡鉑（Carboplatin）100mg/d靜脈滴注第15天，環(huán)磷酰胺（CTX）200mg/d，靜脈滴注第17天，吡喃阿霉素（THP-ADM）20mg/d靜脈滴注第13天，長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4mg/m2，靜脈

7、滴注第1天?；熎陂g每23天查血常規(guī)一次，每周化驗(yàn)肝腎功能、心肌酶，化療結(jié)束后2周行骨髓檢查，間歇23周行下一療程化療，2個(gè)療程未達(dá)到完全緩解者視為無(wú)效。化療期間患者住普通病房，每晚紫外線消毒一次，含氯消毒液拖擦地面每周二次，每日餐后用溫水刷牙，用洗必泰漱口液漱口，大便后用中藥四黃坐浴液坐浴，給予葸丹兩酮每天4mg8mg靜滴并配合應(yīng)用中藥止吐臍膏每?jī)商?帖，防治化療嘔吐，有感染時(shí)及時(shí)應(yīng)用抗生素治療，血紅蛋白低于60g/L給予輸注紅細(xì)胞懸液，出血明顯時(shí)給予血小板懸液。4.療效判定：療效評(píng)估按文獻(xiàn)3的標(biāo)準(zhǔn)判定。分為完全緩解(CR)、部分緩解。(PR) 及未緩解(NR)。不良反應(yīng)判斷按照WHO急性和

8、亞急性毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。5.毒副反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)：按WHO毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)6 觀察記錄。結(jié) 果1.療效：20例患者完全緩解（CR）12例，CR率60.0%(12/20)，部分緩解(PR)4例20%（4/20），總有效率80.0%(16/20)，復(fù)發(fā)性ALL16例中9例CR（56%，9/16），3例PR18.8%。有效患者中位緩解時(shí)間4.6 個(gè)月( 216個(gè)月) 。2.不良反應(yīng)：主要表現(xiàn)為骨髓抑制，白細(xì)胞下降I+級(jí)為11例，+級(jí)為7例, 3例用G-CSF加益氣養(yǎng)血中藥、15例單用益氣養(yǎng)血中藥治療恢復(fù)。從治療開(kāi)始至中性粒細(xì)胞缺乏的中位時(shí)間為8（212）天，粒細(xì)胞缺乏期中位時(shí)間為13（224）天；貧血I+級(jí)

9、為5例，+級(jí)為15例，血小板減少I+級(jí)為8例，+級(jí)為7例。非血液學(xué)不良反應(yīng)，惡心嘔吐I+級(jí)10例，+級(jí)為8例；脫發(fā)I+級(jí)為15例，級(jí)為3例；ALI+級(jí)2例；合并口腔感染I+級(jí)2例，肺部感染級(jí)為3例。無(wú)1 例因毒副作用而終止治療，也無(wú)一例發(fā)生化療相關(guān)死亡。3 討論成人急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解率80%左右, 有20%患者經(jīng)正規(guī)化療不能緩解，還有30%的患者緩解后短期內(nèi)復(fù)發(fā), 且復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)CR率低。選擇有效方案使復(fù)發(fā)與難治性ALL患者達(dá)到CR，是臨床治療中棘手問(wèn)題。因?yàn)榻?jīng)再次誘導(dǎo)化療能否達(dá)到CR是能否使患者無(wú)病生存期延長(zhǎng)和爭(zhēng)取時(shí)間采取其他治療手段的關(guān)鍵。THP作為蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素, 它可迅速進(jìn)

10、入腫瘤細(xì)胞內(nèi), 阻抑核酸合成,使腫瘤細(xì)胞在G2 期中止增生直至死亡。具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性, 而心臟毒性等毒副作用明顯減低, 且與其他蒽環(huán)類藥物交叉耐藥率低7。國(guó)外Yamada 等8單用THP 治療21例急性白血病總有效率33.3 %。國(guó)內(nèi)張霞等9報(bào)道THP 聯(lián)合化療方案治療ALL總誘導(dǎo)CR率77.77 %。廣州難治性白血病研究協(xié)作組10報(bào)道THP聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)、難治急性淋巴細(xì)胞白血病，CR率54.2%?？ㄣK為無(wú)機(jī)重金屬化合物，鉑類抗腫瘤藥物的第二代產(chǎn)品，鉑能與DNA的相鄰鳥(niǎo)嘌呤基團(tuán)結(jié)合產(chǎn)生鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)，使DNA結(jié)構(gòu)改變，合成受抑，還能直接作用于細(xì)胞膜，使腫瘤細(xì)胞死亡，為細(xì)胞周期時(shí)相非特異性

11、藥。其多用于實(shí)體瘤的治療。鑒于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，很少與其他抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥。近幾年國(guó)外有用卡鉑治療急性白血病的報(bào)道11，12。Kaufmann SH等13用卡鉑、拓樸替康（topotecan）組成的聯(lián)合化療方案治療復(fù)發(fā)難治急性白血病，CR率33%。選用卡鉑、THP-ADM為主組成CCTV方案，與治療ALL的常用方案所用藥物，很少交叉耐藥。治療復(fù)發(fā)與難治性急性淋巴細(xì)胞白血病20例, CR率60.0%， PR 20%，總有效率80.0%，患者有效中位緩解時(shí)間4.6 個(gè)月( 216個(gè)月)?？梢?jiàn)該方案對(duì)復(fù)發(fā)難治性ALL有較高的CR率, 且毒副反應(yīng)低。通過(guò)本方案的治療為一部分患者贏得了采用其他后續(xù)

12、治療手段的有利時(shí)間。聯(lián)系方式：石家莊市倉(cāng)豐路34號(hào)，石家莊平安醫(yī)院血液科 050021聯(lián)系電話1陳立,張舜玲,許先吟.等. 不同蒽環(huán)類抗腫瘤藥物在急性白血病化療中療效觀察. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志,2005 ,11 (2 ):123124.2上海市白血病協(xié)作組. 以吡柔比星為主的聯(lián)合化療方案治療惡性血液病212 例臨床觀察. 中華血液學(xué)雜志,2005,26 (1 ):5859.3 王彥美1, 韓杰2, 周紹兵，等. 鉑抗癌藥物研究進(jìn)展J. 合成化學(xué)，2003，11（1）2731.4 張之南, 沈悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)M.第2 版. 北京: 科學(xué)出版社, 1

13、998: 214215.5 關(guān)于難治性急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議(草案)J. 白血病淋巴瘤, 2000, 9(1): 63.6孫燕. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)M . 第2 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,1991. 23.7 馮奉儀, 孫燕. THP阿霉素J. 北京醫(yī)學(xué),1992, 14(2):177.8 Yamada K, Shirakawa S, Ohno R, et al. A phase II study of (2R)$ 4% 0& tetrahydropyranyladriamycin (THP) in hematological malignanciesJ. Invest New Drugs,

14、 1987, 5(3):299305.9.張霞，萬(wàn)楚成，章正華, 等. THP,VCR,CTX,Pred聯(lián)合治療復(fù)發(fā)與難治性急性淋巴細(xì)胞白血病J. 白血病淋巴瘤，2005 ，14（5） ：30610 廣州難治性白血病研究協(xié)作組.吡柔比星聯(lián)合化療治療初治高危、復(fù)發(fā)難治性急性白血病111例療效分析.中華血液雜志，2006，27（7）481382.11 Belhabri A, Thomas X, Troncy J, et al.Continuous-infusion carboplatin in combination with idarubicin or mitoxantrone for high

15、-risk acute myeloid leukemia: a randomised phase II study. Leuk Lymphoma. 1999 Dec;36(1-2):45-55.12Cooper BW, Veal GJ, Radivoyevitch T, et al. A phase I and pharmacodynamic study of fludarabine, carboplatin, and topotecan in patients with relapsed, refractory, or high-risk acute leukemia.Clin Cancer Re