伊曲康唑和特比萘芬治療老年人皮膚癬菌引起的趾甲真菌病

1、伊曲康唑和特比萘芬治療老年人皮膚癬菌引起的趾甲真菌病     Aditya K.Gupta,MD,FRCPC,Nellie Konnilov,MD,and Charles W.Lynde,MD,FRCPC,Toronto,Ontario,Canada,and Boston,Massachusetts    摘要     背景：對(duì)于皮膚癬菌引起的趾甲真菌病的最常見藥物治療方法是：伊曲康唑沖擊療法和特比萘芬連續(xù)療法。雖然已有評(píng)價(jià)這兩種藥物對(duì)成人患者療效的研究，但針對(duì)老年患者的研究

2、還未見報(bào)道。     目的：本研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)單盲有對(duì)照的，非廠家資助的臨床試驗(yàn)，用以評(píng)價(jià)，伊曲康唑沖擊療法和特比萘芬連續(xù)療法，治療老年患者皮膚癬菌引起的趾甲真菌病的療效和安全性。     方法：將至少有一個(gè)姆趾趾甲受累的皮膚癬菌性甲真菌病的老年患者（歲）隨機(jī)分為兩組，一組為伊曲康唑（沖擊）治療， 每日次，服藥周為一個(gè)沖擊治療，共進(jìn)行個(gè)沖擊的治療；另一組接受特比萘芬 共周的治療。在開始治療后的第個(gè)月，如果和初診時(shí)相比，患者受累甲板區(qū)域的減少小于，或以中線處測(cè)量部位為準(zhǔn)，甲板未受累區(qū)域的長(zhǎng)度小于 ，那么接受特比萘

3、芬（連續(xù)）治療的患者將再接受周的特比萘芬治療（共周的治療）；而那些用伊曲康唑（沖擊）治療的患者將加服一個(gè)沖擊的伊曲康唑治療（第四個(gè)沖擊）。在治療開始后的、和個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)包括：真菌學(xué)清除率和臨床有效率（真菌學(xué)治愈加上臨床治愈或好轉(zhuǎn)，因此只剩有或更少的甲板受累）。     結(jié)果：共有例老年患者入組本研究，其中例接受伊曲康唑、例接受特比萘芬治療。伊曲康唑組包括例男性患者和例女性患者，年齡為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±歲，甲真菌病病程為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±年，受累甲的數(shù)目為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±

4、個(gè)，甲板受累面積的百分比為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±。特比萘芬組包括例男性患者和例女性患者，年齡為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±歲，甲真菌病病程為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±年，受累甲的數(shù)目為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±個(gè)，初診時(shí)甲板受累面積的百分比為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）±。以上資料在兩個(gè)治療組間無顯著差異。第個(gè)月時(shí)，在丙烯胺類藥物治療組需要加服周特比萘芬的患者數(shù)為例，三唑類藥物治療組中需要加用伊曲康唑一個(gè)沖擊治療的患者為例。在第個(gè)月時(shí)，特比萘芬組真菌學(xué)清除率和臨床有效率分別為和，伊曲康唑（沖擊）組分別為和，兩組間無顯著差異。治療中無中途

5、退出的患者。兩個(gè)治療組都顯示了藥物的安全性，無顯著的不良事件發(fā)生和顯著的實(shí)驗(yàn)室異常表現(xiàn)。所有的不良事件都是輕微且短暫的。     結(jié)論：對(duì)于老年皮膚癬菌引起的趾甲真菌病患者，伊曲康唑（沖擊）和特比萘芬（連續(xù)）治療都是有效而安全的，并且患者對(duì)它們都具有較高的順應(yīng)性。（ ）    甲真菌病可能是甲組織感染中最為多見的，尤其在男性患者和老年人中更常見。一項(xiàng)調(diào)查顯示，的歲以上老人和的歲以上老人患有真菌學(xué)確診的甲真菌病。甲真菌病有時(shí)是有癥狀的，特別是在那些患有周圍血管疾病和糖尿病的患者中可以成為發(fā)病源。同時(shí)，增厚并營(yíng)養(yǎng)不良的

6、病甲有時(shí)會(huì)導(dǎo)致行走困難，會(huì)對(duì)個(gè)體產(chǎn)生心理影響，如對(duì)其不正常的足趾甲外觀感到尷尬并刻意努力掩蓋患甲。     治療足趾甲真菌病最常見的兩種口服藥物治療方案是伊曲康唑沖擊療法和特比萘芬連續(xù)療法。    患者和方法    患者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：歲以上、經(jīng)篩選確定患有皮膚癬菌趾甲真菌病，并至少有一個(gè)大姆趾受累的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：對(duì)丙烯胺類或三唑類藥物高敏或曾發(fā)生過過敏反應(yīng)的患者，以及服用任何已知的與伊曲康唑或特比萘芬有相互作用的藥物者。    

7、研究方案由倫理委員會(huì)（ ，）審定。所有參試患者都簽署了知情同意書，并同意依次按人一組隨機(jī)接受伊曲康唑沖擊療法或特比萘芬連續(xù)療法治療。     伊曲康唑沖擊療法為 每日兩次，飯后服藥，服藥周，停藥周為一個(gè)沖擊治療，共個(gè)沖擊治療。特比萘芬連續(xù)療法為 ，共服周。在治療開始后的周（月）、和個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。在每次回訪時(shí)，對(duì)甲組織的抗真菌藥治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，包括甲板受累面積的判斷。臨床評(píng)估以單盲的方式進(jìn)行，評(píng)估者不知道患者的隨機(jī)順序或接受的治療。每次回訪時(shí)對(duì)甲屑進(jìn)行真菌學(xué)檢查，包括鏡檢和培養(yǎng)。真菌學(xué)檢查以盲法進(jìn)行，檢查者不了解患者的臨床用藥情況。主要療效指標(biāo)是

8、真菌學(xué)清除率（鏡檢陰性和培養(yǎng)陰性）和臨床有效率。后者為真菌學(xué)清除和臨床治愈或臨床判定甲板受累減少至以下。     在治療開始后的第個(gè)月，如果和初診時(shí)相比受累甲板面積減少小于，或以中線測(cè)量為準(zhǔn)未受累甲板區(qū)域長(zhǎng)度小于 ，那么，接受特比萘芬（連續(xù)）治療的患者再增加周的藥物治療（共治療周），而接受伊曲康唑（沖擊）治療的患者再增加次沖擊（第次沖擊）治療。     在初診和治療開始后第周進(jìn)行抽血檢查（肝功能：總膽紅素、堿性磷酸酶、和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)）。     每次隨訪均記錄患者主訴的不良事

9、件（），研究者判斷不良事件與研究藥物的潛在相關(guān)性，相關(guān)性分為：無關(guān)、可能無關(guān)、可能有關(guān)、有關(guān)。   統(tǒng)計(jì)    對(duì)特比萘芬組和伊曲康唑組患者的年齡、趾甲受累百分比、甲真菌病病程、受累趾甲數(shù)目和口服其他藥物的患者數(shù)目等初診情況，采用參數(shù)的兩個(gè)樣本的檢驗(yàn)進(jìn)行比較。治療組的真菌學(xué)清除率和臨床有效率的比較采用 檢驗(yàn)來分析。缺失的數(shù)據(jù)通過“重復(fù)最后一次觀察的數(shù)據(jù)”來計(jì)入。研究結(jié)論通過患者的實(shí)際數(shù)值和治療總體的趨向做出。    結(jié)果    在該單盲平行對(duì)照的

10、前瞻性無企業(yè)資助的研究中，納入的例患者分別進(jìn)入伊曲康唑沖擊治療和特比萘芬連續(xù)治療組，兩組初診人口統(tǒng)計(jì)學(xué)情況見表，真菌學(xué)清除和臨床有效情況見圖、圖。在第個(gè)月時(shí)比較治療效果，真菌學(xué)清除率：伊曲康唑組為 例；可信區(qū)間（）為；特比萘芬組為（例；為）；臨床有效率：伊曲康唑組為（例；為），特比萘芬組為（例；為）；兩組全甲板營(yíng)養(yǎng)不良為例比例，甲板受累以上包括全甲營(yíng)養(yǎng)不良為例比例，側(cè)位甲真菌病為例比例，甲縱線為例比例和甲板增厚（ ）為例比例。導(dǎo)致甲真菌病治療反應(yīng)低下的因素包括：全甲營(yíng)養(yǎng)不良或甲受累大于、側(cè)位甲真菌病、甲板增厚（ ）、甲縱線和皮膚癬菌瘤（表）。 圖伊曲康唑（沖擊）和特比萘芬治療老年人皮膚癬菌趾甲

11、真菌病的真菌學(xué)清除率。圖 伊曲康唑（沖擊）和特比萘芬治療老年人皮膚癬菌趾甲真菌病的臨床有效率。表 伊曲康唑（沖擊）和特比萘芬治療的患者初診的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)情況 參數(shù)值特比萘芬伊曲康唑兩組比較的值患者數(shù)*男性女性:患者年齡（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）（歲）68.0±0.968.0±0.8甲真菌病病程（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）（年）18.2±1.416.1±1.7趾甲受累數(shù)（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）5.5±0.56.0±0.7致病菌紅色毛癬菌須癬毛癬菌同時(shí)口服藥物的患者數(shù)（不包括口服抗真菌藥物）1.9±0.31.3±0.2甲

12、板受累面積（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）67.5±4.274.9±3.8甲真菌病以外的其他疾病關(guān)節(jié)炎哮喘心律失常病史冠狀動(dòng)脈疾病高血壓高膽固醇血癥糖尿病肝炎病史甲狀腺功能低下腦血管疾病胃腸道疾病周圍血管疾病導(dǎo)致甲真菌病治療反應(yīng)低下的因素（患者數(shù)）全甲板營(yíng)養(yǎng)不良（甲板受累）初診時(shí)的甲板受累面積側(cè)位甲真菌病甲縱線甲板增厚 *,無顯著性差異     在第個(gè)月時(shí)伊曲康唑組接受一次額外沖擊治療的相應(yīng)患者數(shù)為例。特比萘芬組接受額外周治療的患者數(shù)為例。治療期間無中途退出者（圖、圖）。患者對(duì)兩種治療的耐受性都很好，不良反應(yīng)輕微且均可恢復(fù)，未發(fā)生不良事件者

13、特比萘芬組為例伊曲康唑組為例。    討論    在本研究中，采用伊曲康唑（沖擊）和特比萘芬（連續(xù)）療法，是針對(duì)平均年齡在歲左右的皮膚癬菌趾甲真菌病老年群體的，其結(jié)果顯示，真菌學(xué)清除率和臨床有效率兩組無顯著差異；特比萘芬組（真菌學(xué)清除率）和伊曲康唑組（真菌學(xué)清除率）的治愈率可能部分地反映了在老年群體中甲板生長(zhǎng)較慢和周圍血管疾病高發(fā)的情況。     兩治療組中平均有的患者接受了額外或“補(bǔ)充”治療。在治療開始后的第個(gè)月期間，如對(duì)側(cè)位甲真菌病、增厚的甲板、皮膚癬菌瘤、甲縱線和全甲板營(yíng)養(yǎng)不良（甲板受累）治療效果不佳時(shí)，分別給予特比萘芬附加周的或伊曲康唑附加一次沖擊的額外“強(qiáng)化”治療，都可以提高甲真菌病的治愈率。當(dāng)出現(xiàn)伴有甲母受累的全甲營(yíng)養(yǎng)不良、甲板嚴(yán)重受累（受累面積）或正常外觀的甲板生長(zhǎng)緩慢時(shí)，增加一次附加治療對(duì)患者也是有益的。對(duì)伴有側(cè)位甲板疾病或甲縱線表現(xiàn)的患者在口服抗真菌藥物治療的基礎(chǔ)上，采用切除部分甲板的方法可以達(dá)到最佳的治療效果（表）。對(duì)甲板很厚者還