利用近紅外光譜儀建立劣藥比對(duì)模型的研究

1、利用近紅外光譜儀建立劣藥比對(duì)模型的研究鮑恩泉，米華陽1，苗仁華 （安徽省巢湖市藥品檢驗(yàn)所 巢湖 238000； 1安徽省食品藥品監(jiān)督管理局）摘要： 目的 運(yùn)用近紅外光譜儀建立劣藥比對(duì)模型，擴(kuò)大近紅外光譜儀的使用范圍，提高監(jiān)督抽樣命中率。方法 藥品中各成份的變化可能會(huì)導(dǎo)致近紅外光譜圖出現(xiàn)一定的差異。通過對(duì)近紅外圖譜的分析，尋求藥品或有關(guān)物質(zhì)的含量與近紅外光譜的關(guān)系。結(jié)果與結(jié)論 通過劣藥比對(duì)模型的建立和運(yùn)用，能快速篩查劣藥，為監(jiān)督抽樣工作提供了有力的技術(shù)支持。關(guān)鍵詞： 藥品檢驗(yàn)車；近紅外光譜；劣藥；比對(duì)模型 Establishing Matching Model of Drug of Inferi

2、or Quality with NIR SpectroscopyBao Enquan, Mi Huayang1, Miao Renhua (Anhui Province Chaohu Institute For Drug Control, ChaoHu 238000; 1Anhui Food and Drug Administration )ABSTRACT Objective：Establishing matching model of drug of inferior quality with near-infrared spectroscopy to expend its applica

3、tion range, and to enhance hit rate of supervision sampling. Methods：The changes of each component in drug would lead to some differences in NIR spectrum. The relation between the content of drug or related substances and NIR spectrum was explored in terms of analyzing NIR spectrum. Results and Conc

4、lusions：Based on the establishment and application of matching model of drug of inferior quality, we can screen drug of inferior quality rapidly and provide strong technical support for supervision sampling.KEY WORDS mobile labs；NIR；drug of inferior quality；matching model 藥品檢測(cè)車（以下簡稱“快檢車”）自2006年運(yùn)行以來，

5、我們始終堅(jiān)持“注重實(shí)效，大膽創(chuàng)新”的工作思路，積極探索和挖掘快檢車的潛能。在強(qiáng)化行政監(jiān)督與技術(shù)監(jiān)督相結(jié)合的同時(shí)，我們充分發(fā)揮藥品檢驗(yàn)所實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，把快檢車的篩查功能與實(shí)驗(yàn)室的分析手段結(jié)合起來，通過實(shí)驗(yàn)室的研究提升快檢車的篩查命中率。在利用近紅外光譜儀篩查假藥的過程中，我們發(fā)現(xiàn)近紅外光譜儀對(duì)部分劣藥也同樣具備較強(qiáng)的篩查功能。對(duì)劣藥篩查功能的研究將會(huì)大大拓寬近紅外光譜儀的使用范圍，使用前景廣闊。我們通過對(duì)部分品種的深入研究，取得了一定的經(jīng)驗(yàn)，在實(shí)際工作中也取得了一定的成效。下面我們就如何利用近紅外光譜儀建立劣藥比對(duì)模型做一簡要介紹。1 建立劣藥比對(duì)模型的思路建立劣藥比對(duì)模型的基本思路是：藥品

6、中各成份的變化可能會(huì)導(dǎo)致近紅外光譜圖出現(xiàn)一定的差異。通過實(shí)驗(yàn)室的定量分析尋求圖譜差異程度與藥品質(zhì)量之間的關(guān)系1，確定該品種的劣藥比對(duì)模型。運(yùn)用劣藥比對(duì)模型對(duì)同類品種進(jìn)行篩查，對(duì)篩查的品種再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室的確認(rèn)。根據(jù)這一建模思路，我們建立了幾種具有針對(duì)性的劣藥比對(duì)模型。具體有以下幾個(gè)方面：1.1 針對(duì)具體的藥品生產(chǎn)企業(yè)建立藥品比對(duì)模型。由于同一藥品生產(chǎn)企業(yè)在原輔料采購方面變換的周期相對(duì)較長，生產(chǎn)工藝相對(duì)穩(wěn)定，生產(chǎn)的同一品種的藥品在質(zhì)量方面有著相對(duì)的穩(wěn)定性。其近紅外光譜圖應(yīng)比較接近。如果產(chǎn)生顯著差異，就作為篩查的重點(diǎn)對(duì)象，加以考察。1.2 針對(duì)化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在生產(chǎn)和貯存期間容易出現(xiàn)分解的抗生素類、化

7、學(xué)類藥品以及有關(guān)物質(zhì)限度較寬的藥品建立比對(duì)模型2 3。如青霉素V鉀片。1.3 針對(duì)生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，輔料選擇余地小的藥品（如注射劑）建立比對(duì)模型4 5。如氯霉素注射液。1.4 針對(duì)易假冒知名品牌的藥品建立比對(duì)模型。由于制假企業(yè)在生產(chǎn)工藝和原輔料運(yùn)用方面與知名品牌的生產(chǎn)企業(yè)有著一定的差異，容易在近紅外圖譜上表現(xiàn)出來6 7 8。2 建立劣藥比對(duì)模型的方法2.1 大量收集近紅外圖譜。我們利用監(jiān)督抽樣的優(yōu)勢(shì)，確定重點(diǎn)品種，收集同一廠家生產(chǎn)的同一品種不同批次的藥品以及不同廠家生產(chǎn)的同一品種的近紅外圖譜。收集圖譜時(shí)注意標(biāo)明藥品名稱、生產(chǎn)單位以及產(chǎn)品批號(hào)。2.2 分析整理近紅外圖譜。在監(jiān)督抽樣過程中，我們特別關(guān)

8、注那些近紅外光譜出現(xiàn)異常的品種，并作為重點(diǎn)抽樣對(duì)象。通過實(shí)驗(yàn)室的分析，尋找近紅外圖譜與藥品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，并將被確定為劣藥的近紅外光圖譜作為比對(duì)模型。2.3 積極收集已被全省各藥品檢驗(yàn)所確認(rèn)為劣藥的藥品進(jìn)行近紅外掃描，所得圖譜與市場同品種藥品進(jìn)行比較。尋求差異點(diǎn)。3 利用實(shí)驗(yàn)室的分析手段對(duì)比對(duì)模型進(jìn)行技術(shù)分析 下面我們就建立青霉素V鉀片和氯霉素注射液的劣藥比對(duì)建模進(jìn)行簡要介紹：3.1 青霉素V鉀片比對(duì)模型 比對(duì)模型的建立與分析對(duì)日常監(jiān)督中收集到的不同廠家、不同批號(hào)的青霉素V鉀片近紅外圖譜進(jìn)行匯總。通過比較分析發(fā)現(xiàn)：有關(guān)物質(zhì)不符合規(guī)定的樣品在波數(shù)7000cm1左右存在較大的吸收，在譜形方面

9、表現(xiàn)為峰有向上的突起，而有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定的樣品在譜形方面則表現(xiàn)為向下凹陷或較平坦。在波數(shù)5000cm1左右隨著有關(guān)物質(zhì)含量的增加，吸收逐漸增大。大部分不符合規(guī)定的樣品不僅在圖譜有差異，而且其基線也存在整體上移的現(xiàn)象。我們經(jīng)大量合格樣品的驗(yàn)證，確定圖譜5作為比對(duì)模型。 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)與比對(duì)模型的驗(yàn)證我們通過對(duì)本實(shí)驗(yàn)室和安徽省食品藥品檢驗(yàn)所的留樣樣品進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)近紅外圖譜存在顯著差異的樣品，其有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)均不符合規(guī)定。反之，均符合規(guī)定。實(shí)驗(yàn)室具體檢測(cè)數(shù)據(jù)見表1、圖譜比較見圖1：表1 6批青霉素V鉀片實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)比較編號(hào)產(chǎn)地批號(hào)檢測(cè)項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室圖譜比較結(jié)果1吉林20060301有關(guān)

10、物質(zhì)26.3，不符合規(guī)定安徽省食品藥品檢驗(yàn)所有顯著差異2吉林20060401有關(guān)物質(zhì)20.2%，不符合規(guī)定巢湖市藥檢所有顯著差異3吉林20070502有關(guān)物質(zhì)15.6%，不符合規(guī)定巢湖市藥檢所有顯著差異4吉林20070411有關(guān)物質(zhì)10.5%，不符合規(guī)定巢湖市藥檢所有顯著差異5湖南070706有關(guān)物質(zhì)4.2%，符合規(guī)定巢湖市藥檢所無顯著差異6吉林20070904有關(guān)物質(zhì)2.2%，符合規(guī)定巢湖市藥檢所無顯著差異注9：該有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)系采用中國藥典2005年版二部“青霉素V鉀片”有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行檢測(cè)。圖1 6批青霉素V鉀片近紅外圖譜比較 結(jié)果分析青霉素V鉀片可能受生產(chǎn)工藝和貯存環(huán)境的影

11、響而產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，我們考慮其有關(guān)物質(zhì)在波數(shù)7000cm1和5000cm1左右有很強(qiáng)的吸收，所以在近紅外譜形方面表現(xiàn)出峰有向上的突起。有關(guān)物質(zhì)含量越高的樣品其譜形向上突起的就越明顯。在運(yùn)用比對(duì)模型篩查樣品時(shí)，要考慮7000cm1和5000cm1左右的圖譜形狀和吸收的強(qiáng)弱情況，加以綜合判斷。3.2 氯霉素注射液的比對(duì)模型 比對(duì)模型的建立與分析對(duì)日常監(jiān)督中收集到的不同廠家、不同批號(hào)的氯霉素注射液近紅外圖譜進(jìn)行匯總。通過比較分析發(fā)現(xiàn)：含量越低的樣品在波數(shù)5000cm1左右的吸收越大，在譜形方面表現(xiàn)為峰向上突起較為明顯，而含量越高的樣品在波數(shù)5000cm1左右的吸收越小，在譜形方面則表現(xiàn)峰較為矮小。以經(jīng)

12、實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證含量合格的樣品的近紅外圖譜作為比對(duì)模型。 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)與比對(duì)模型的驗(yàn)證我們通過對(duì)本實(shí)驗(yàn)室和安徽省食品藥品檢驗(yàn)所的留樣樣品進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)含量測(cè)定不符合規(guī)定的樣品我們均能通過近紅外圖譜加以判定。數(shù)據(jù)見表2、圖譜比較見圖2：表2 5批氯霉素注射液實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)比較編號(hào)產(chǎn)地批號(hào)檢測(cè)項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室圖譜比較結(jié)果1河南07090401氯霉素含量76.9%安徽省食品藥品檢驗(yàn)所有顯著差異2河南0805301氯霉素含量82.8%巢湖市藥檢所有顯著差異3河南07020901氯霉素含量92.8%巢湖市藥檢所無顯著差異4河南061204-1氯霉素含量91.3%巢湖市藥檢所無顯著差異5安徽070

13、405氯霉素含量97.4%巢湖市藥檢所無顯著差異注9：氯霉素含量的檢測(cè)系采用中國藥典2005年版二部“氯霉素”含量測(cè)定項(xiàng)下的的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行檢測(cè)。圖2 5批氯霉素注射液近紅外圖譜比較 結(jié)果分析氯霉素注射液的樣品及輔料的成分相對(duì)固定，大部分產(chǎn)品的峰形均能很好的吻合。而含量測(cè)定不符合規(guī)定的樣品在波數(shù)5000cm1左右均有較大的吸收?？赡苁锹让顾胤纸夂螽a(chǎn)物的特征吸收峰。通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明隨著吸收峰的增大氯霉素的含量逐漸降低。我們?cè)趯?shí)際運(yùn)用過程中，圖2中圖譜4的含量值為91.5%，把該樣品的近紅外光譜作為比對(duì)模型。運(yùn)用該比對(duì)模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，與圖譜4較接近的圖譜的樣品篩查假陽性率偏高（約為50%）。3.3 實(shí)際

14、運(yùn)行成效我們建立了青霉素V鉀片、氯霉素注射液、薄荷桉油含片（II）等幾個(gè)品種的劣藥比對(duì)模型，運(yùn)行效果顯著。青霉素V鉀片的篩查命中率幾乎達(dá)到100%。氯霉素注射液的篩查率達(dá)到75%以上，其他劣藥比對(duì)模型的篩查命中率都在50%以上。4 關(guān)于建立劣藥比對(duì)模型的幾點(diǎn)思考4.1 加強(qiáng)建模工作的業(yè)務(wù)指導(dǎo)。在建立比對(duì)模型過程中，我們感到對(duì)近紅外光譜儀的運(yùn)用只是停留在簡單的使用層面上，對(duì)儀器的工作原理以及產(chǎn)生圖譜差異的原因等缺乏理論上的了解。很難從理論上指導(dǎo)實(shí)際的建模工作，希望中檢所或省所加強(qiáng)這方面的專題培訓(xùn)。4.2 加強(qiáng)各實(shí)驗(yàn)室間的協(xié)作。由于建立劣藥比對(duì)模型離不開實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)支持。建議以省藥品檢驗(yàn)所為單位，

15、定期收集全省范圍內(nèi)藥品檢驗(yàn)所抽查發(fā)現(xiàn)的劣藥近紅外圖譜，組織相關(guān)技術(shù)人員進(jìn)行圖譜分析，對(duì)容易出現(xiàn)近紅外圖譜差異的品種建立劣藥比對(duì)模型。用所建立的比對(duì)模型發(fā)至各快檢車，進(jìn)行監(jiān)督篩查，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)。這樣能大大節(jié)約資源，提高工作效率。4.3 成立專題研究小組。通過各快檢車收集不同品種的近紅外圖譜，由專題研究小組對(duì)圖譜進(jìn)行系統(tǒng)的分析和實(shí)驗(yàn)室的確認(rèn)，尋求可能出現(xiàn)差異圖譜的品種，確定研究的對(duì)象。這項(xiàng)工作需耗用大量的人力、物力和財(cái)力。4.4 從定量或定范圍的角度確定比對(duì)模型。我們下一步的建模思路是探索藥品的含量或有關(guān)物質(zhì)的量與近紅外圖譜的關(guān)系，降低篩查假陽性率10。探索運(yùn)用近紅外光譜技術(shù)檢測(cè)藥品中的水分含量

16、11。參考文獻(xiàn)：1 王桂芳，王彬，陳慶先，等.短波近紅外漫反射光譜法對(duì)氨芐西林粉末藥品的非破壞定量分析J. 生命科學(xué)儀器.2007,5(12):37-39.2 逄煥歡,馮艷春,胡昌勤,相秉仁. 不同生產(chǎn)廠家注射用頭孢哌酮鈉含量測(cè)定的近紅外定量模型的建立J. 光譜學(xué)與光譜分析，2006,(12) ：2214-2218.3 任玉林，邴春亭，逯家輝，郭曄.近紅外漫反射光譜的主成分分析J.光譜學(xué)與光譜分析, 1996，(06) ：31-35.4 任玉林,張濱,郭曄,逯家輝,邴貴德.近紅外光譜法對(duì)液態(tài)樣品的非破壞分析J.光譜學(xué)與光譜分析, 1997,(01)：51-55.5 孫美玲,相秉仁. 近紅外透射光譜法快速無損定量分析甲磺酸加替沙星注射液中的主成分J. 中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003,(03) ：240-243.6 劉波，胡健偉. 鹽酸氟桂利嗪近紅外比對(duì)圖譜在快檢中的應(yīng)用J. 安徽醫(yī)藥， 2008，(10) ：976.7 胡昌勤,