克拉霉素膠囊制劑處方及工藝的研究資.

1、8.1 處方 8.2 處方依據(jù)及處方的篩選過程 8.3 生產工藝 84 工藝流程圖 85 所用設備148制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料8.1處方克拉霉素250g淀粉32g羥丙基纖維素（L-HPC） 6g微粉硅膠4.5g硬脂酸鎂1.5g淀粉漿（10%）適量制成1000 粒8.2處方依據(jù)及處方的篩選過程8.2.1處方依據(jù)根據(jù)中華國藥典2000年版第二部克拉霉素膠囊，規(guī)格0.25g/粒。淀粉本方中為玉米淀粉，色澤好，吸濕性弱，產量大，價格低;為白色細微粉末，不溶于水和乙醇，在空氣中很穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，吸濕而不潮解，遇水膨脹，為最為廣泛的稀釋劑和崩解劑,本方中主要用作稀釋劑崩解劑。羥丙基

2、纖維素（L-HPC）本品為白色或白色或結晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶脹，由于L-HPC粉末有很大的比表面積和孔隙率,故有較大的吸濕速度和吸水量，增加了膨脹性。本品用量，一般可為1%-5%左右，本方中用量為 2%。微粉硅膠，本品為輕質的白色粉末，無臭無味，不溶于水及酸,化學性質穩(wěn)定，與絕大多數(shù)藥物不發(fā)生反應，良好的流動性，對藥物有較大的吸附力，親水性能強，有利于藥物的吸收，本品用量一般僅為0.15%-3%，因為主藥克拉霉素流動性差，本方中用于改善顆粒的流動性，用量為1.5%。硬脂酸鎂為白色粉末，細膩輕松，有良好的附著性，顆?；旌虾蠓植季鶆蚨灰追蛛x，僅少量即可顯示出良好的潤滑作用， 一般用量為

3、0.3%-1%，本方中用量為0.5%。8.2.2處方的篩選過程:設計以下三個處方（1000粒）規(guī)格：0.25g/粒 表1-1處方1處方2處方3作用克拉霉素250g250 g250 g主藥淀粉40.5 g36 g32 g稀釋劑羥丙基纖維素（L-HPC）6 g崩解劑微粉硅膠4.5 g4.5 g助流劑淀粉漿（10%）話量話量話量粘合劑硬脂酸鎂1.5 g1.5 g潤滑劑滑石粉2.5 g潤滑劑合計300 g300 g300 g按照以上三個處方試制樣品，并進行以上處方篩選試驗。、進行溶出度試驗 、測定方法按中國藥典2000年版第二部克拉霉素膠囊溶出度測定法（附錄XC第二法）操作，以O.1mol/L醋酸鹽緩

4、沖液（取無水醋酸鈉82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0,加水使成10000ml）為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，按時取溶液經(jīng) 0.8卩曲微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液在482nm處測定吸收度，計算溶出百分率。 、溶出度測定結果分別取供試品，按測定方法測定溶出度，取樣時間5，10，15,20，25，30，45，60min,結果見表 1-1表1-2三個處方溶出度測定結果K號-510152025304560110.716.054.260.170.885.590.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8處310.112.551.162.370.085.188

5、.293.0方411.215.653.955.772.681.692.396.5-一-510.513.852.458.669.183.190.693.6610.718.656.160.768.988.489.596.0平均溶出（%）10.816.054.260.370.985.590.895.4標準偏差（S）± 0.47± 0.26± 2.3± 3.0± 1.9± 2.9± 1.9± 1.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.89

6、8.5處312.924.957.062.875.984.392.094.0方416.027.361.966.776.888.496.397.4-二二513.425.458.963.978.786.094.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.0平均溶出（）14.627.259.865.477.787.194.596.3標準偏差（S）± 1.3± 1.9± 2.1± 1.8± 1.3± 1.9± 1.8± 1.7116.551.265.786.895.299.198.097.821

7、9.353.168.189.498.0101.3100.099.3處313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.049.966.289.295.498.397.898.3三516.352.364.485.096.798.999.397.0615.451.667.086.393.4100.297.098.5平均溶出（）16.651.365.886.895.299.198.097.8標準偏差（S）± 1.9± 1.4± 1.7± 2.1± 2.1± 1.6± 1.4± 1.1根據(jù)上表對應

8、的溶出度結果見表1-3及圖1-4表1-3溶出度測定結果（n=6 X 士 S）處方溶出度（%）510152025304560處方110.7士 0.516.0士 2.654.2士 2.360.3 士 3.070.9±1.985.5士 2.990.8士 1.995.4士 1.8處方214.6 士 1.327.2士 1.959.8士 2.165.4 士 1.877.7士 1.387.1±1.994.5士 1.896.3士 1.7處方316.6士 1.951.3士 1.465.8士 1.786.8士 2.195.2±2.199.1士 1.698.0士 1.497.8士 1.

9、1結果表明：處方3在20分鐘溶出度可達到86.8%, 30分鐘溶出度幾乎達到最大。處方1、處方2在20分鐘吸光度僅有60分鐘的60%, 30分鐘時溶出度為85%。根據(jù)中國藥典在30分鐘時溶出度達到80%，它們都符合藥典要求。由此可見，處方3中低取代羥丙基纖維素（L-HPC）的用量僅為2%，溶出速率明顯快于處方1、處方2,可見本方3中加入L-HPC 之后，有助于膠囊的崩解而加快了主藥克拉霉素溶出。、休止角試驗:按處方1、2、3制成顆粒，經(jīng)口徑7cm的長頸漏斗流下，并呈圓錐形狀，測其休止角，結果見表1-2表1-2序號處方1處方2處方3休止角33.930.530.3可見處方2、3的休止角小于處方1,

10、說明處方2、3的流動性好于處方1。結論：微粉硅膠能顯著改善顆粒的流動性能。綜上所述，處方3的溶出度、流動性好于處方1、2,所以選定處方3。8.3生產工藝8.3.1制備方法制法：稱取處方量的克拉霉素、淀粉、和 L-HPC混合，過60目的篩三次，混合均勻；加入10%的淀粉漿適量制軟材，用16目制粒，60°C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻,用0號膠囊制成1000粒。8.3.2工藝條件的篩選按處方進行試制1000粒樣品。1、堆密度試驗（每2-1將試制的顆粒裝入100ml量筒中，以一定的高度落下兩次,次保持條件一致，松緊適宜，稱其重量計算其堆密度，結果見表表2-1堆密度試

11、驗數(shù)據(jù)（n=3）顆粒重g體積ml堆密度g/ml146.11000.461245.61000.456345.91000.459平均值45.81000.459因此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知，顆粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒裝量要求為0.3g，所以選擇0號膠囊2、吸濕性試驗考察環(huán)境濕度對膠囊填充過程中影響程度， 為此測定了顆粒的吸濕性。稱取顆粒12份，每份約2g，精密稱定,將其置于不同相對濕度環(huán)境下放置7天，測其重量變化，結果見表2-2及吸濕曲線表2-3表2-2吸濕性測定數(shù)據(jù)表(n=2)H2SO4：H2O(V:V)59.2:10049.1:10038.9:10028.7:10018.5:1008.4:

12、100編號rh40%50%60%70%80%90%顆粒重2.05982.09122.07832.05732.03942.0164水份重0.029870.03450.04190.05340.05850.0744吸水率1.451.652.012.592.873.69顆粒重2.07892.09542.10232.05332.04672.0649水份重0.02740.03290.03990.04950.06110.0787吸水率1.321.571.902.412.993.81平均吸水率（%)1.391.611.962.502.933.75表2-3克拉霉素吸濕性曲線» 吸濕曲線相對濕度（%可見

13、，相對濕度在40-90%條件下顆粒重量基本沒有變化，吸濕性沒有明顯增加。因此,可確定該品種的相對濕度要求不嚴格，在一般的生產環(huán)境下可以生產。不會因為水分對藥物性質及穩(wěn)定性造成影響。8. 3. 3放大中試試驗處方：克拉霉素2500g淀粉320 gl_-HPC60 g微粉硅膠45 g硬脂酸鎂15 g淀粉漿（10%）話量制成10000粒制備方法:、前處理稱取處方量的經(jīng)檢驗合格的克拉霉素2500g、淀粉 320g、L-HPC60g、微粉硅膠45g、硬脂肪酸鎂15g分別過篩80目備用。粘合劑的制備：將60g淀粉緩緩加入60g純化水中，邊加邊攪拌，使分散均勻,在攪拌下沖入480g沸騰的純化水，攪拌至半透明

14、糊狀，配成10%的淀粉漿，作為粘合劑，備用。 混合將中的克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，過60目三次，加入混合機中混合 10分鐘。 、制粒將中的 10%的淀粉漿適量加入 3中，混合機中混大約 20分鐘，手捏成團，輕壓即散即可，加入搖擺式顆粒機中，用 1 6目不銹鋼制粒。 、干燥、整粒將上面所制的濕顆粒，沸騰制粒機烘干，烘干溫度控制在600C左右，水份控制小于 3%，用 1 6目不銹鋼整粒。 、總混將處方量的的微粉硅膠45 g、硬脂肪酸鎂15 g混合均勻，加入5中，在混合機中混合 10分鐘，裝桶、稱量，備用。 、裝膠囊將經(jīng)總混的顆粒，填充于0#空心膠囊中，每粒填充0.3g，拋光, 備用。 、包裝將膠囊制成 6 粒/板的鋁塑板，用鋁塑復合膜封裝，裝紙盒， 1 板按照上述制備方法，進行中試試驗，試制三批，批號分別為：*、*、*，按本品質量標準檢驗均符合規(guī)定。8. 4工藝流程圖外包裝材料外包裝入庫8. 5所用設備中試試驗中所用的設備見表2-3表 2-3設備名稱規(guī)格型號生產廠家漩渦振動篩SXZ515成都永康制藥化工機械廠多向運動混合機H