腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞_修正版

1、修正版腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞研究進(jìn)展免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是腫瘤惡化的標(biāo)志之一， 在所有免疫細(xì)胞中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)和腫瘤的相互作用過程中最關(guān)鍵的調(diào)控中心。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是 實(shí)體腫瘤中大量存在的一種白細(xì)胞1，在大多數(shù)人類腫瘤中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 的浸潤(rùn)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的上調(diào)表達(dá)嚴(yán)重影響腫瘤的預(yù)后和治療效 果2,3。本文將對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控以及針對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療進(jìn)展加以綜述。1.1.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過免疫和非 免疫過程促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，它們可以大量分泌促血管新生因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子 VEGFVE

2、GF，后者促進(jìn)腫瘤的血管生成4和血源性細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程5。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)達(dá)到促腫瘤的效果。如腫瘤相關(guān)巨噬 細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制因子 IL-10IL-10、TGFbTGFb、PGE2PGE2 等，其中 IL-10IL-10 通過抑制化療引起的抗腫瘤免疫，顯著抑制了該抗腫瘤治療的效果6。2.2.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控：大多數(shù)情況下，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞主要 來自于血液中的單核細(xì)胞，通過 CCL2CCL2 趨化因子被招募到腫瘤部位7。最近的報(bào) 道證明，腫瘤巨噬細(xì)胞的主要來源是 CCR2+CCR2+單核細(xì)胞，后者占據(jù)了腫瘤內(nèi) 40%40% 的 CD45CD45+ +細(xì)胞8。在

3、到達(dá)腫瘤病灶的過程中，單核細(xì)胞發(fā)生一系列變化，而到 達(dá)不同組織的腫瘤后，形成的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞類群在表型和功能上也各不相同9，調(diào)控這一過程的信號(hào)主要來自于腫瘤和組織兩部分。其中，組織中免疫系統(tǒng)來源的促炎因子至關(guān)重要，后者可以通過馴化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能,NOS2NOS2 和 IDOIDO 的表達(dá)，達(dá)到免疫抑制的效果，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生10,11。此外,調(diào)控腫瘤的發(fā)展。例如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IFNrIFNr 可以上調(diào)免疫抑制酶修正版腎細(xì)胞癌病人體內(nèi)的促炎因子 IL-1bIL-1b 也能賦予單核細(xì)胞促腫瘤的功能，達(dá)到促腫 瘤的效果12。最后，腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的信號(hào)也能直接調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬

4、細(xì)胞的 功能，腫瘤微環(huán)境中存在大量乳酸，這些乳酸誘上調(diào)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞細(xì)胞中 促腫瘤基因 VegfVegf 和 Arg1Arg1 的表達(dá)13。3.3.針對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療：大量證據(jù)表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì) 胞的數(shù)量和功能直接影響抗腫瘤的治療效果14。近年來，臨床和基礎(chǔ)研究一直致力于通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的功能， 達(dá)到抗腫瘤的目的。例如，腫瘤相關(guān)巨 噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中 IL-10IL-10 的主要來源，在小鼠乳腺癌模型中抑制 IL-10IL-10 信號(hào) 通路，可以顯著提高化療的療效，這些 IL-10IL-10 通過阻斷抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生 IL-12IL-12 的能力，進(jìn)而抑制了隨后的

5、抗腫瘤 CD8+CD8+ T T 細(xì)胞反應(yīng)6。此外，通過基因改造的造血干細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中促炎因子IFNaIFNa 的表達(dá)，最終抑制了小 鼠乳腺癌的生長(zhǎng)15由此可見，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能是大多數(shù)實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，因此，如何通過抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能, 幫助抗腫瘤將是未來腫瘤免疫治療策略的重點(diǎn)。參考文獻(xiàn)18-25.使之從促腫瘤變?yōu)?. Kovaleva OV, Samoilova DV,Shitova MS, GratchevA. TumorAssociatedMacro phages in Kid ney Cancer. 2016;2016 :930754

6、9.2. Lewis CE, Harney AS, PollardJW. The MultifacetedRole ofPerivascularMacrophages in Tumors. Analyticalcellular pathology(Amsterdam)2016; 30(1):修正版a Mouse Model of Breast Cancer.Cancer Research 2006;66 (23): 11238-46.5. DeNardo DG, Barreto JB, Andreu P et al. CD4+ TCells Regulate PulmonaryMetastas

7、is of MammaryCarcino masby EnhancingP rotumorProp ertiesofMacrophages.Cancer Cell 2009; 16 (2): 91-102.6. Ruffell B, Cha ng-Strachan D, Cha n V, et al. Macro phage IL-10 Blocks CD8+ TCell-Dependent Responses to Chemotherapyby Suppressing IL-12 ExpressioninIn tratumoral Den dritic Cells.Cancer Cell 2

8、014; 26 (5): 623-37.7. Cortez-Retamozo V, Etzrodt M, Newt onA, et al.Origi ns of tumor-associatedmacr op hages and n eutr op hils.Proceedi ngs of the Nati onal Academy of Scie nces2012; 109 (7): 2491-6.8. Wu Q, Wang R, Yang Q, et al. Chemoresistanee to gemcitabinein hepatomacells in duces ep ithelia

9、l-mese nchymal tran siti on and in volves activati on of PDGF-Dpathway. On cotarget 2013; 4(11): 1999-2009.9. Movahedi K, Laoui D, Gysema ns C, et al. Different Tumor Microe nvironmentsCon tai nFunction allyDisti netSubsets of Macro phagesDerived from Ly6C(high)Monocytes.Cancer Research 2010; 70 (14

10、): 5728-39.10. Pallotta MT, Orabo na C, Vol pi C, et al. In doleami ne2,3-dioxyge nase is asig nali ngp rote inin Ion g-term tolera nee by den driticcells. Nature Immuno logy3. HambardzumyanD, Gutmann DH, Kettenmann H. The role of microglia and macr op hages in glioma maintenance andp rogressi on.19

11、(1): 20-7.4. Lin EY, Li JF, Gn atovskiy L, et al. Macro phages Regulate the An gioge nic Switch inNature n euroscie nee2016;修正版修正版2011; 12 (9): 870-8.11. Gabrilovich DI, Ostrand-RosenbergS, Bronte V. CoordinatedregulationNature Reviews Immu no logy2012; 12 (4): 253-68.12. Chittezhath M, Dhillon Manp

12、rit K, Lim Jyue Y, et al. Molecular Profiling Reveals a Tumor-Pro mot ing Phenotype of Monocytes and Macro phages in Huma n CancerProgression.Immunity 2014; 41 (5): 815-29.513 (7519): 559-63.growth and in hibits apop tosis by in creas ing cycli n D1 and Mcl-1 exp ressi on via the activatio n of the MEK/ERK1/2and P I3K/Akt sig nali ng pathways.42 (3): 1113-9.ofmyeloid cells by tumours.13. Colegio OR,Chu N-Q,Szabo AL, et al. Functionalpo larizati onoftumour-associatedmacr op hagesby tumour-derived lacticacid. Nature 2014;14. De Palma M,Lewis Cl