談肝細胞生長因子與肝損傷關(guān)系研究進展

1、談肝細胞生長因子與肝損傷關(guān)系研究進展         摘要： 肝臟有再生能力，在肝損傷尤其是肝部分切除后剩余肝組織細胞代償性增生過程中，肝細胞增殖刺激因子、增殖抑制因子及各種輔助因子對肝細胞的再生起重要調(diào)節(jié)作用，其中肝細胞生長因子（HGF）備受關(guān)注.HGF最初從重型肝炎患者血清中分離提純，在體外具有促進原代肝細胞DNA合成的作用1，以后亦從大鼠血清、血小板及部分肝切除患者血清中檢出.HGF不僅具有促進肝細胞再生的作用，且與實驗性肝損傷關(guān)系密切，本文就HGF與肝損傷關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述. 

2、60; 1  HGF在肝損傷中的意義   肝細胞受損時HGF的合成與分泌增強，血液中的HGF值升高，可將HGF作為肝損傷指標之一2.肝病患者血清中HGF值較正常人高，其值與凝血酶原活動度、白蛋白及膽堿脂酶值呈負相關(guān)，而與血清膽紅素含量呈正相關(guān)1.張遷等3用ELISA法觀察了19例慢性重型肝炎患者血清中HGF值的動態(tài)變化情況，并比較了生存患者和死亡患者HGF值的變化，結(jié)果表明慢性重型肝炎患者血清中HGF值的變化與血清總膽紅素（TBIL）含量變化呈正相關(guān)，生存患者血清中HGF值在達到一個峰值后隨血清TBIL值的降低而降低，而死亡患者血清中HGF值則進行性升高，在死亡前

3、達到最高值，HGF值自始至終均明顯高于生存患者.提示HGF值的變化不僅與血清TBIL值呈正相關(guān)，而且亦可作為判斷病情及估計預(yù)后的參考指標，即肝細胞損傷越重其血清HGF值越高，預(yù)后越差.曾用組織細胞培養(yǎng)技術(shù)及同位素標記法檢測了71例各型肝炎患者血清中HGF的含量，結(jié)果見重型肝炎組患者血清HGF值最高，慢性遷延型肝炎組最低，并發(fā)現(xiàn)重型肝炎恢復期患者血清HGF值明顯低于急性期4.因此，血清HGF含量的檢測可能對慢性肝功能衰竭與急性、亞急性重型肝炎的鑒別有意義.Kaiob等5用ELISA法測定了148例肝細胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清中HGF的含量，并觀察了血清HGF值與ALT、AST、白蛋白、TB

4、IL、凝血時間、腫瘤大小及病理分級的相關(guān)性，結(jié)果表明肝細胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清HGF值均明顯高于正常對照組，且HGF值的變化僅與凝血時間有相關(guān)性，而與腫瘤大小及病理分級等則無關(guān).HGF前身為單鏈HGF原，肝損傷時HGF原被絲氨酸蛋白酶激活產(chǎn)生HGF，在重型肝炎肝細胞廣泛壞死時這一轉(zhuǎn)換作用增強.實驗動物的枯否氏細胞、Ito細胞及肝竇內(nèi)皮細胞等均可產(chǎn)生HGF，多種組織細胞因子、生長因子及霍亂毒素等可作用于相應(yīng)細胞產(chǎn)生HGF.   2  HGF對實驗性肝損傷的保護作用   動物實驗結(jié)果表明，HGF不僅可促進肝細胞DNA合成及肝細胞增殖，還可提

5、高肝細胞抗肝毒劑損傷能力，對肝細胞的損傷具有保護作用5.近年來研究結(jié)果表明，HGF具有抗肝細胞凋亡及抗肝纖維化的效應(yīng)6.動物實驗性肝損傷模型常用四氯化碳來制作，即四氯化碳通過肝細胞線粒體或微粒體P450酶系統(tǒng)，經(jīng)代謝產(chǎn)生自由基Cl和Cl2.賈俊清等7觀察了不同劑量的HGF對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的影響，結(jié)果表明不同劑量的HGF對小鼠急性肝損傷具有明顯的保護作用，并呈明顯的量效關(guān)系.何勇等8在離體細胞水平上觀察了HGF對四氯化碳染毒肝細胞的保護作用，結(jié)果表明HGF不僅可提高染毒細胞的存活率，還可降低受損細胞ALT活性，減少鉀離子漏出.HGF基因可在肝細胞中表達并具有促細胞分裂活性，且轉(zhuǎn)染HG

6、F后的肝細胞可通過抗脂質(zhì)氧化提高肝細胞膜的完整性，對抗四氯化碳的溶膜作用.有學者對SD大鼠行外源性肝部分切除術(shù)制作肝損傷模型，術(shù)后10d經(jīng)腹腔注射HGF，觀察不同劑量HGF對肝細胞再生、肝功能及肝儲備能力的影響，結(jié)果表明HGF可明顯改善肝功能和肝儲備能力，促進肝細胞再生9.動物實驗結(jié)果表明，HGF可明顯改善肝纖維化模型大鼠肝功能，降低細胞外基質(zhì)水平和肝纖維化程度，而抗肝纖維化作用可能是通過抑制星狀細胞的活化而實現(xiàn)的10.部分肝切除或急性肝損傷后體內(nèi)HGF水平均顯著升高，此過程與外源性HGF對肝細胞的保護作用是否具有同樣作用機制，有待于進一步探討.   3  HGF

7、與cmet受體   HGF受體于1991年被識別，是cmet原癌基因編碼產(chǎn)物，即HGF受體是原癌基因cmet11.cmet受體由2個以二硫鍵相連的亞單位和1個激酶區(qū)組成，鏈位于細胞外，分子質(zhì)量為50ku，鏈是1個跨膜的亞單位，分為細胞外區(qū)跨膜區(qū)和細胞內(nèi)部分，分子質(zhì)量為145ku.HGF與受體結(jié)合后與胞內(nèi)多種含SH2結(jié)構(gòu)的傳導物發(fā)生反應(yīng)，傳導物包括PI3K，PLCr，SHC，GRB2Sos復合物等.這些中間底物被激活后可極大地擴大HGF的生物學活性，如促進細胞增殖、細胞運動及表型變化等.cmet胞漿內(nèi)含有多功能酪氨酸磷酸化位點（Tyr1349，Tyr1356，Tyr1234，

8、Tyr1235)，它們正向調(diào)節(jié)受體的激酶活性，是HGF受體激酶活性的關(guān)鍵部位，對信號傳導起著重要的作用，而Ser985則負向調(diào)節(jié)受體的激酶活性11.HGF信號的傳導作用可促進細胞分裂及分化，提高細胞分離作用，并通過降低連接部位的交流和粘合性來增加能動性.GRB2Sos復合物可與Tyr1356位點結(jié)合，促進細胞生長，PI3K，PLCr等可與Tyr1349和Tyr1356位點結(jié)合，促進細胞運動.cmet受體中Ser985是PLCr磷酸化的主要部位，可抑制細胞對HGF的應(yīng)答.肝素和細胞外基質(zhì)成分可調(diào)節(jié)HGF與其受體的結(jié)合，增強HGF對肝細胞的促有絲分裂活性，進而促進肝細胞增殖12. 

9、60; 4  HGF對肝功能的影響   據(jù)報道，HGF對肝部分切除或肝損傷性疾病患者的肝功能具有明顯的改善作用.朱洪等13發(fā)現(xiàn)大劑量HGF可明顯降低患者血清ALT，AST值，且與對照組相比HGF組患者血清總蛋白和白蛋白含量恢復較快，提示HGF可促進肝臟的蛋白質(zhì)合成及肝細胞再生.宮德正等14觀察了重組人肝細胞生長因子（rhHGF）對小鼠實驗性肝損傷的保護作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhHGF可明顯降低四氯化碳致肝損傷小鼠血清ALT，AST值升高的幅度，減輕肝細胞受損程度，促進肝細胞再生.HGF改善肝功能的作用機制主要有如下幾點：1）HGF可促進肝細胞的有絲分裂及增殖，使受損肝組織

10、迅速修復15；2）HGF對肝細胞膜的保護作用，可能是通過抑制TNF的釋放，抗脂質(zhì)過氧化，提高自由基清除能力等一系列過程來穩(wěn)定細胞膜和線粒體膜16；3）HGF通過促進肝細胞DNA的合成，進而促進殘留肝細胞的增殖，其機制可能是該因子與肝細胞表面的cmet受體結(jié)合，將信息傳入細胞內(nèi)，加速肝細胞DNA合成，促進肝細胞再生13.此外，亦有學者提出HGF可改善肝功能與HGF具有調(diào)節(jié)機體免疫功能有關(guān)17. 5  HGF            對肝損傷的治療作用   HGF作為肝細

11、胞促有絲分裂劑，對實驗性急慢性肝損傷具有明顯的預(yù)防和治療作用.賈俊清18采用四氯化碳染毒法制作小鼠急性肝損傷模型，用HGF進行預(yù)防和治療，結(jié)果表明預(yù)防組和治療組小鼠血清ALT，AST值明顯低于對照組，肝細胞變形及壞死等病理變化亦明顯減輕.何勇等19利用脂質(zhì)體介導法在實驗動物內(nèi)轉(zhuǎn)染HGF基因治療急性肝衰竭小鼠，結(jié)果表明轉(zhuǎn)染HGF基因組小鼠的生存率明顯高于對照組，血清ALT，AST值明顯降低，肝組織PCNA指數(shù)明顯升高.臨床上應(yīng)用HGF治療各種肝損傷性疾病已取得了較為滿意的療效20，尤其對重癥肝炎的療效引人注目，如果早期應(yīng)用較大劑量HGF可明顯降低重癥肝炎病死率21.   總之

12、，HGF在各種原因引起的肝損傷過程中，通過多種機制參與肝細胞再生及修復過程，明顯改善肝功能，對實驗性肝損傷具有一定的保護作用.【參考文獻】  1 陳成偉.肝細胞生長因子與重型肝炎J.肝臟，1999，4（4）：230.2 Schirmacher P， Ceerts A， Pietangelo A.Hepatocyte growth factor/hepatopoietin A is expressed in fatstoring cells from rat liver but not myufibroblastlike cells deprived from fatstoring c

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