拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略專家研討會紀要

1、58會議紀要拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略專家研討會紀要竇曉光 張文宏目前我國有近200萬慢性乙型肝炎(以下稱慢乙肝)患者接受抗病毒治療,其中采用拉米夫定抗病毒治療者約占40%1。接受抗病毒治療的患者中因為達到了停藥目標,或者因為治療無效或發(fā)生耐藥等原因而停藥者也日益增多,停藥后復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)后的再治療成為臨床上一個亟待解決的問題。不過在再治療的時機和再治療藥物的選擇等方面,都較初治患者的難度大大增加,且目前尚無統(tǒng)一的專家共識或指南可參考。為此,2010年11月21日由 肝臟 雜志社牽頭在上海召開了 拉米夫定經(jīng)治患者治療策略專家研討會 ,主要針對既往接受過拉米夫定治療后復(fù)發(fā)的慢乙肝患者,就再

2、治療相關(guān)問題進行了充分討論,達成某些共識,形成下列建議供臨床醫(yī)生參考。一、術(shù)語和定義拉米夫定經(jīng)治指曾經(jīng)使用過拉米夫定治療(至少>3個月),目前已停藥的慢乙肝患者,包括治療有效且鞏固治療后停藥復(fù)發(fā)的患者、治療無效或耐藥后停藥復(fù)發(fā)的患者、最初為HBV攜帶者因療效欠佳自行停藥者、以及無效或因耐藥聯(lián)合治療后停藥復(fù)發(fā)者。復(fù)發(fā)指治療有效且給予了足夠鞏固治療期達到停藥標準后停藥的患者,在隨訪中敏感檢測方法提示HBVDNA重新升高或陽轉(zhuǎn),伴有ALT或AST升高(但須排除其他因素引起的ALT或AST升高),或經(jīng)證實肝臟組織學有炎癥者。規(guī)范停藥指HBeAg陽性患者服用拉米夫定達到HBVDNA低于檢測下限、A

3、LT復(fù)常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后,再鞏固至少1年(經(jīng)過至少2次復(fù)查,每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達2年者。二、復(fù)發(fā)原因及預(yù)測因素復(fù)發(fā)原因,包括患者、病毒和藥物等多方面,包括患者依從性、自身HBV特異性免疫功能,以及肝細胞內(nèi)HBV共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)殘留狀況等2 3。復(fù)發(fā)進行預(yù)測因素:1.年齡年齡>40歲的患者較易出現(xiàn)復(fù)發(fā),由于年齡較大的患者可能HBV感染時間相對較長,疾病相對較嚴重,如鞏固治療時間不夠,易在停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)4 5。2.鞏固治療時間取得完全應(yīng)答后鞏固治療時間越長,患者復(fù)發(fā)率越低。鞏固治療時間少于1年,患者的復(fù)發(fā)率可達61.9%,反之鞏固治療時間超過

4、1年者,患者的復(fù)發(fā)率僅為8.7%5。作者單位:110004 沈陽中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科(竇曉光);復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院感染科(張文宏)*續(xù)應(yīng)答率低,其停藥后的復(fù)發(fā)率也相對較高6,除非達到HBsAg清除或血清轉(zhuǎn)換后才考慮停藥。三、拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎再治療策略有非規(guī)范停藥的原因包括依從性的因素,也有不良反應(yīng)、生育需求以及發(fā)生耐藥等因素等,在停藥時可根據(jù)患者停藥時狀況又可分為未出現(xiàn)耐藥和出現(xiàn)耐藥兩類。無論何種原因所致,在停藥后均應(yīng)密切觀察患者,對復(fù)發(fā)患者盡早實施干預(yù)。對于通過拉米夫定治療達到停藥標準而停藥后復(fù)發(fā)的患者,由于對拉米夫定應(yīng)答良好3 4,6,因此首先考慮仍給予拉米夫定再次治療

5、。對于因各種原因(如生育需要)未達到停藥標準而停藥的HBeAg陽性患者,或者未達到病毒學和生化學維持應(yīng)答而停藥的HBeAg陰性患者,如果停藥時未發(fā)生耐藥,且已經(jīng)獲得了病毒學應(yīng)答,則再治療時建議可以再次采取拉米夫定優(yōu)化治療原則重新治療。若是在停藥前療程已經(jīng)超過24周仍未能獲得病毒學應(yīng)答,繼續(xù)單一用藥將來獲得完全應(yīng)答的可能性小,且易發(fā)生耐藥,推薦直接采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的聯(lián)合再治方案。對于證實拉米夫定耐藥的患者,再治療時宜根據(jù)耐藥位點制定聯(lián)合治療方案。拉米夫定經(jīng)治患者再治療策略如圖1。因此,對于停藥后出現(xiàn)HBVDNA陽性且ALT 2 ULN者,應(yīng)再次給予抗病毒治療,即復(fù)發(fā)再治療3 5。但拉米

6、夫定經(jīng)治患者再治療時要充分考慮不同患者的情況,即患者上一次治療停藥時是否達到停藥標準而停藥,若是未達到停藥標準而停藥,則要考慮停藥時是否已經(jīng)發(fā)生拉米夫定耐藥,若是未發(fā)生拉米夫定耐藥,則需要根據(jù)停藥時是否出現(xiàn)病毒學應(yīng)答,而制定個體化的再治療方案,再治療流程可參見圖1。拉米夫定優(yōu)化治療:根據(jù)患者的基線特征(基線血清ALT、HBVDNA水平及HBeAg狀態(tài))和早期(24周時)病毒學應(yīng)答情況,選擇拉米夫定單藥治療或聯(lián)合阿德福韋治療7。肝臟2011年2月第16卷第1期59HBeAg-positivechronichepatitisBpatientswhomaintainedvirologicrespon

7、seforoneyearafterlamivudinediscontinuation.DigDisSci,2009,54:1572 1577.專家成員:(按漢語拼音排序)陳成偉、竇曉光、任紅、王貴強、王宇明、翁心華、謝青、張文宏、張欣欣、莊輝參 考 文 獻防治指南.中華傳染病雜志,2005;23:421 431.3 ShinJW,ParkNH,ParkJH,etal.Efficacyoflamivudinere-treatmentforrelapsedpatientsafteraninitiallamivudinetherapyinHBeAg-positivechronichepatitisB

8、.JViralHepatitis,2005,12:393 397.yearafterHBeAgseroconversionisamajorfactorforsustainedvirologicresponseinHBeAg-positivechronichepatitisB.Hepatology,2010,51:415 421.6 LokASF,McMahonBJ.ChronichepatitisB:update2009.Hepatology,2009,50:1 36.7 拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會議紀要.中華傳染病雜志,2009,27:255 257.(收稿日期:2011 01 10

9、)(本文編輯:錢燕)病例報道慢性乙型肝炎合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥1例邵鳴 肖玉珍:內(nèi)膽汁淤積癥?；颊咦≡?1d,予保肝、退黃等對癥支持治療。出院后足月順產(chǎn)一男嬰,分娩后皮膚瘙癢逐漸消失。分娩后1個月復(fù)查TBil15.8 mol/L,Dbil5.9 mol/L,IBil9.9 mol/L,ALT67.0U/L,AST60.0U/L,ALP73.0U/L,GGT35.4U/L,CHE6839U/L,TP64.0g/L,Alb38.5g/L,GLO25.5g/L,A/G1.5,總膽汁酸9 mol/L。嬰兒狀況良好。討論 此患者為慢性乙型肝炎合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥,臨床上較少見。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種與妊娠有關(guān)的疾病,多發(fā)生于妊娠中、晚期,以皮膚瘙癢和黃疸為特征,故曾有妊娠瘙癢癥和妊娠特發(fā)性黃疸之稱。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因尚不清楚,多數(shù)學者認為可能與妊娠后體內(nèi)雌激素代謝失調(diào)有關(guān)。妊娠后,孕婦體內(nèi)雌激素水平升高,造成某些孕婦肝細胞內(nèi)酶異常,導(dǎo)致膽鹽代謝能力改變,造成肝內(nèi)膽汁淤積。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對孕婦無明顯危害,也不會遺留慢性肝臟病損,瘙癢和黃疸通常于產(chǎn)后12周可自行消退。本病的主要危害在于對圍產(chǎn)兒的不良影響。膽酸可刺激子宮及蛻膜釋放前列腺素,過早激發(fā)子宮收縮,引起早產(chǎn)。由于膽酸的影響還可引起胎盤絨毛間隙體積減少、滋養(yǎng)細胞水腫等病理改