第十八章抗心律失常藥

1、第十八章抗心律失常藥第十八章抗心律失常藥心律失常是心動規(guī)律和頻率的異常， 此時心房心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙，是嚴重的心臟疾病。它有緩慢型和快速型之分，前者常用異丙腎上腺素或阿托品治療。本章討論的是治療快速型心律失常的藥物。第一節(jié) 心律失常的電生理學基礎 一、正常心肌電生理 （一） 心肌細胞膜電位 心肌細胞的靜息膜電位， 膜內(nèi)負于膜外約-90mV, 處于極化狀態(tài)。心肌細胞興奮時， 發(fā)生除極和復極， 形成動作電位。它分為5個時相，0相為除極，是Na2相平臺期， 緩慢復 極，由Ca相為快速復極末期，由K時間（APD 。4 相為靜息期，非自律細胞中膜電位維持在靜息水平， 在自律 細胞則為自發(fā)性舒

2、張期除極， 是特殊Na開始開放，它除極達到閾 電位就重新激發(fā)動作電位。+快速內(nèi)流所致。1 相為快速復極初期，由K2+及少量Na+外流所致。0 相至3相的時程合稱為動作電位+短暫外流所致。+外流所致。3+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+內(nèi)流所致，其通道在50mV（二）快反應 和慢反應電活動 心工作肌和傳導系統(tǒng)細胞的膜電位大（負值較大）， 除極速率快， 傳導速度也快， 呈快反應電活動， 其除極由Na細 胞膜電位?。ㄘ撝递^小），除極慢，傳導也慢，呈慢反應電活動， 除極由Ca細胞也表現(xiàn)出慢反應電活動。+內(nèi)流所促成； 竇房結(jié)和房室結(jié)2+內(nèi)流促成。心肌病變時， 由于缺氧缺血使膜電位減小， 快反應（三） 膜 反應性和傳導

3、速度 膜反應性是指膜電位水平與其所激發(fā)的 0相上 升最大速率之間的關系。般膜電位大，0相上升快，振幅大，傳導速度就快；反之， 則傳導減慢?？梢娔し磻允菦Q定傳導速度的重要因素，其典型曲線呈S狀，受簡單介紹多種因素（包括藥物）影響。（四） 有效不應期 復極過程中膜電位恢復到-60 50mV時， 細胞才對刺激發(fā)生可擴布的動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期（ERP ,它 反映快鈉通道恢復有效開放所需的最短時間。其時間長短一般與APD的長短變化相應， 但程度可有不同。一個APD中，ERP數(shù)值大， 就意味著心肌不起反應的時間延 長，不易發(fā)生快速型心律失常。圖19-1浦肯野纖維的快反應與

4、慢反應電活動A 快反應B慢反應二、心律失常發(fā)生的電生理學機制心律失常可由沖動 形成障礙和沖動傳導障礙或二者兼有所引起（一）沖 動 形 成 障 礙1. 自律性增高 自律細胞4相自發(fā)除極速率加快或最大舒張電位減 小都會使沖動形成增多，引起快速型心律失常。此外，自律和非自律細胞膜電位減小到-60mV或更小時，就引 起4相自發(fā)除極而發(fā)放沖動，即異常自律性。圖19-2不應期與動作電位時間 局部去極化（局部性興奮）全面去極化（擴布性興奮）2 .后除極與觸發(fā)活動 后除極是在一個動作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快， 振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定， 容易引起異常沖動發(fā)放， 這稱為觸發(fā)活動（t

5、riggered activity ）。后除極分早后除極與遲后除極兩種。前者發(fā)生在完全復極之前的2或3相中，主要由Ca胞內(nèi)Ca2+ 內(nèi)流增多所引起； 后者發(fā)生在完全復極之后的4相中，是細2+過 多誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流所引起。圖19-3 A早后除 極與觸發(fā)活動B遲后除極與觸發(fā)活動 （二）沖動傳導障礙1 .單 純性傳導障礙 包括傳導減慢， 傳導阻滯，單向傳導阻滯等。后者的發(fā)生可能與鄰近細胞不應期長短不一或病變引起的傳導 遞減有關。II常沖動傳導單向阻滯和折返 圖19 -4 浦肯野纖維末梢正常沖動傳導，單向阻滯和折返2 .折返激動 指沖動經(jīng)傳導通路折回原處而反復運行的現(xiàn)象（reentry ）如圖所示，

6、正常時浦肯野纖維AB與AC兩支同時傳導沖動到達 心室肌BC,激發(fā)除極與收縮， 而后沖動在BC段內(nèi)各自消失在對方 的不應期中。在病變條件下，如AC支發(fā)生單向傳導阻滯， 沖動不能下傳， 只能沿AB支經(jīng)BC段而逆行至AC支，在此得以逆行通過單向阻 滯 區(qū) 而 折 回 至AB 支，然后沖動繼續(xù)沿上述通路運行，形成折返。這樣，一個沖動就會反復多次激活心肌，引起快速型心律失常。鄰近細胞ERP長短不一也會引起折返。如圖所示，設AC支ERP延長，沖動到達落在ERP中而消失， 但可經(jīng)鄰近的AB支下傳而后逆行的沖動可因 AC支的ERP已過而 折回至AB處繼續(xù)運行， 形成折返 第二節(jié) 抗心律失常的基本電生 理作用及

7、藥物分類一、抗心律失常的基本電生理作用（一）降低 自律性 藥物抑制快反應細胞4相Na低自律性。藥物促進K也將降低自律性。+內(nèi)流或抑制慢反應細胞4相Ca+外流而增大最大舒張電位， 使其較遠離閾電位，2+內(nèi)流就能降（二） 減少后除極與觸發(fā)活動 早 后除極的發(fā)生與Ca極所致的觸發(fā)活動與細胞內(nèi)Ca和鈉通道阻滯藥 對之有效。2+內(nèi)流增多有關， 因此鈣拮抗藥對之有效。遲后除2+過多和短暫Na+內(nèi)流有關， 因此鈣拮抗藥（三） 改變膜反應性而改變傳導性增強膜反應性改善傳導或減弱膜反應性而 減慢傳導都能取消折返激動，前者因改善傳導而取消單向阻滯，因此停止折返激動，某些促K大最大舒張電位的藥如苯妥英鈉有此作 用；

8、后者因減慢傳導而使單向傳導阻滯發(fā)展成雙向阻滯，從而停止折返激動， 某些抑制Na尼丁有此作用。+ 外流加+內(nèi)流的藥如奎（四）改變ERP及APD而減少折返1. 延長APD ERP但延長ERP更為顯著， 奎尼丁類藥物能抑制 Na+ 通道，使其恢復重新開放的時間延長，即延長ERP,這稱絕對延長ERP一般認為ERP對APD的比值（ERP/APD 在抗心律失常作用中 有一定意義，比值較正常為大，即說明在一個APD中ERP占時增多，沖動將有更多機會落 入ERP中，折返易被取消。2. 縮短APD ERP但縮短APD更較顯著，利多卡因類藥物 有此作用。因縮短APD更明顯，所以ERP/APD比值仍較正常為大， 這

9、稱 相對延長ERP,同樣能取消折返。3. 促使鄰近細胞ERP的不均一（長短不一） 趨向均一 也可 防止折返的發(fā)生。一般延長ERP的藥物，使ERP較長的細胞延長較少，ERP較 短者延長較多， 從而使長短不一的ERP較為接近。反之亦然，縮短ERP的藥物，使ERP短者，縮短少些；ERP 長者，縮短多些。所以在不同條件下，這些藥物都能發(fā)揮促使 ERP均一的效應。二、抗心律失常藥物的分類 根據(jù)浦肯野纖維離體實驗所得的藥物電生理效應及作用機制， 可將抗心律失常藥分為四類， 其中I 類藥又分為A、B、C三個亞類。I A類適度阻滯鈉通道，屬 屬此類的有利多卡因、苯妥 屬此類的有氟卡尼、普羅帕（一） I類鈉通道

10、阻滯藥1. 此類的有奎尼丁、 普魯卡因胺等。2. I B類 輕度阻滯鈉通道, 英鈉、美西律等藥。3. I C類 明顯阻滯鈉通道, 酮等藥。（二）II類腎上腺素受體阻斷藥代表性藥物為普萘洛爾、 美托洛爾等。（三）皿類選擇地延長復極過程的藥延長APD及ERP,屬此類的有胺碘酮、索他洛爾（四）W類鈣拮抗藥 阻滯鈣通道而抑制Ca拉帕米、 地爾 硫。2+ 內(nèi)流， 代表性藥有維第三節(jié) 常用抗心律失常藥 一、I類藥鈉通道阻滯藥 （一）I A類藥物 奎尼丁（quinidine ） 茜草科植物金雞鈉（Cinchona ledgeriana ）樹皮所含的一種生物堿， 是奎寧的右旋體，它對心臟的作用比奎寧強510倍

11、。金雞鈉制劑用于治瘧，歷史已久，1918年又發(fā)現(xiàn)一瘧疾患者兼患的心房顫動也被治愈。以后的研究證明金雞鈉生物堿確有抗心律失常的作用，其中以奎尼丁為最強?！舅幚碜饔谩?適度抑制Na+內(nèi)流，還通過植物神經(jīng)而發(fā)揮間 接作用。1. 降低自律性 治療濃度奎尼丁能降低浦肯野纖維的自律性，對正常竇房結(jié)則影響微弱。對病竇綜合征者則明顯降其自律性。在植物神經(jīng)完整無損的條件下，通過間接作用可使竇率增加。2. 減慢傳導速度奎尼丁能降低心房、心室、浦肯野纖維等的0相上升最大速率和膜反應性，因而減慢傳導速度。這種作用可使病理情況下的單向傳導阻滯變?yōu)殡p向阻滯，從而取消折返。3. 延長不應期奎尼丁延長心房、心室、浦肯野纖維的

12、ERP 和 APD （圖 19-5）。延長APD是其減慢減少K期延長；ERP的延長更為明顯， 因 而可以取消折返。此外，在心臟局部病變時， 常因某些浦肯野纖維末梢部位 ERP 縮短，造成鄰近細胞復極不均一而形成折返，此時奎尼丁使這些末梢部位ERP延長而趨向均一化，從而減少折返的形成。4.對植物神經(jīng)的影響 動物實驗見奎尼丁有明顯的抗膽堿作 用，阻抑迷走神經(jīng)的效應。同時，奎尼丁還有阻斷腎上腺素 受體的作用使血管舒張，血壓下降而反射性興奮交感神經(jīng)。這兩種作用相合， 乃使竇性頻率增加。+ 外流所致， 在心電圖上表現(xiàn)為Q-T間【臨床應用】 奎尼丁 是廣譜抗心律失常藥，適用于治療房性、室性及房室結(jié)性心律失

13、常。對心房纖顫及心房撲動， 目前雖多米用電轉(zhuǎn)律術(shù)， 轉(zhuǎn) 律前合用強心甙和奎尼丁可以減慢心室頻率，轉(zhuǎn)律后用奎尼丁維持竇性節(jié)律。預激綜合征時， 用奎尼丁可以中止室性心動過速或用以抑制反 復發(fā)作的室性心動過速?！静涣挤磻?久用后，有耳鳴失聽等金雞納反應及藥熱、血小板減少等過敏反應。奎尼丁暈厥或猝死是偶見而嚴重的毒性反應。也有治療量對個別敏感者及過長 Q-T綜合征者所引起的尖端扭 轉(zhuǎn)型心律失常(室顫前室性心動過速 torsades de poi ntes )。發(fā)作時宜立即進行人工呼吸，胸外心臟擠壓，電除顫等搶救措施。藥物搶救可用異丙腎上腺素及乳酸鈉。普魯卡因胺(proca in amide )【藥理

14、作用】 對心肌的直接作用與奎尼丁相似而較弱，能降低浦肯野纖維自律性， 減慢傳導速度，延長 APD ERP。它僅有微弱的抗擔堿作用，不阻斷受體。【臨床應用】 與奎尼丁相同，常用于室性早搏、 陣發(fā)性室性心動過速。靜注可搶救危急病例?！静涣挤磻?長期應用可出現(xiàn)胃腸道反應，皮疹、藥熱、粒細胞減少等。用藥數(shù)月或一年，有10%20%患者出現(xiàn)紅斑性狼瘡樣綜合征,其發(fā)生與肝中乙?；磻目炻嘘P，慢者容易發(fā)生。長期口服不良反應多，現(xiàn)已少用。( 二)I B類藥物 利多卡因(lidocaine )【藥理作用】對心臟的直接作用是抑制 Na-浦系統(tǒng)有影響,對其他心組織及植物神經(jīng)無作用。+ 內(nèi)流，促進K+外流，但僅對

15、希1.降低自律性治療濃度(25 g /ml )能降低浦肯野纖維的自律性,對竇房結(jié)沒有影響，僅在其功能失常時才有抑制作用。由于4相除極速率下降而提高閾電位,又能減少復極的不均一2.性，故能提高致顫閾。傳導速度 治療濃度對希-浦系統(tǒng)的傳導速度無影響，但 在細胞外K濃度較高時則能減慢傳導。血液趨于酸性時將增強其減慢傳導的作用。心肌缺血部位細胞外K明顯的減慢傳導作用，這可能是其防止急性心梗后心室纖顫的原因之一。對血K而加速傳導速度。大量高濃度（10 g /ml）時則明顯抑制0相上升速率而減慢傳 導。+ 濃度升高而血液偏于酸性，所以利多卡因?qū)χ?降低或部 分（牽張） 除極者，則因促K+外流使浦肯野纖維

16、超極化3.縮短 不應期 利多卡因縮短浦肯野纖維及心室肌的 APD、ERP,且縮短 APD更為顯著， 故為相對延長ERP（圖19-6）。這些作用是阻止2相小量Na+內(nèi)流的結(jié)果?！九R床應用】 是一窄譜抗心律失常藥，現(xiàn)廣用于靜脈藥治療危及生命的室性心律失常。特別適用于治療急性心肌梗塞及強心甙所致的室性早搏，室性心 動過速及心室纖顫有效。也可用于心肌梗塞急性期以防止心室纖顫的發(fā)生?！静涣挤磻?較少也較輕微。主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶見竇性過緩、房室阻滯等心臟毒 性。苯妥英鈉（phenytoin sodium）50年代初發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用，1958年以其治療耐奎尼丁的室性心動過速獲得成功。1.【藥

17、理作用】 與利多卡因相似， 也僅作用于希-浦系統(tǒng)。降低自律性2. 傳導速度 作用也較復雜， 隨用藥劑量、 細胞外K血K+等因素而異。正常+時，小量苯妥英鈉對傳導速度無明顯影響，大劑量則減慢之；低血K機械損傷之心肌），加快傳導更為明顯。3. 縮短不應期+時小量苯妥英鈉能加快傳導速度，當靜息膜電位較小時（強心甙中毒、【臨床應用】 用于治療室性心律失常， 對強心甙中毒者更為有效，其特點是改善被強心甙所抑制的房室傳導。對心肌梗塞、 心臟手術(shù)、 麻醉、電轉(zhuǎn)律術(shù)、心導管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常也有效。（三）I C類藥物 普羅帕酮（propafenone ） 普羅帕酮也 主要作用于希-浦系統(tǒng)，降低自律性，

18、減慢傳導速度， 延長APD ERP且減慢傳導的程度超過延長 ERP的程度，故易引起折返而有 致心律失常的作用。也宜限用于危及生命的心律失常。不良反應有胃腸道癥狀，偶見粒細胞缺乏， 紅斑性狼瘡樣綜合征。心電圖QRS波加寬超過20%以上或Q-T間期明顯延長者宜減 量或停藥，否則可致心律失常。二、II類藥腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾【藥理作用】1. 降低自律性 對竇房結(jié)、 心房傳導纖維及浦肯野纖維都能降低自律 性。在運動及情緒激動時作用明顯。也能降低兒茶酚胺所致的遲后除極幅度而防止觸發(fā)活動。2. 傳導速度阻斷受體的濃度并不影響傳導速度。超過此濃度使血藥濃度達100ng/mg以上，則有膜穩(wěn)定作用， 能明

19、顯減慢房室結(jié)及浦肯野纖維的傳導速度，對某些必須應用大量才能見效的病例， 這種膜穩(wěn)定作用是參與治療的。3. 不應期治療濃度縮短浦肯野纖維APD和ERP,高濃度 則延長之。對房室結(jié)ERP有明顯的延長作用，這和減慢傳導作用一起，是 普萘洛爾抗室上性心律失常的作用基礎?！九R床應用】 這類藥物適于治療與交感神經(jīng)興奮有關的各種心 律失常。1. 室上性心律失常包括心房顫動、撲動及陣發(fā)性室上性心 動過速，此時常與強心甙合用以控制心室頻率， 二者對房室結(jié)傳導 有協(xié)同作用。也用于治療由焦慮或甲亢等引發(fā)的竇性心動過速。2. 室性心律失常對室性早搏有效，能改善癥狀。對由運動或情緒變動所引發(fā)的室性心律失常效果良好。較大

20、劑量(0. 51. 0g/ 日)對缺血性心臟病患者的室性心律 失常也有效。三、皿類藥延長APD的藥物 胺碘酮(amiodarone)【藥理作用】 胺碘酮較明顯地抑制復極過程，即延長APD和ERP。它能阻滯鈉、 鈣及鉀通道， 還有一定的 和 受體阻斷作用。1. 自律性 主要降低竇房結(jié)和浦肯野纖維的自律性，可能與其阻滯鈉和鈣通道及拮抗 受體的作用有關。2. 傳導速度減慢浦肯野纖維和房室結(jié)的傳導速度，也與阻 滯鈉、鈣通道有關。臨床還見其略能減慢心室內(nèi)傳導。對心房肌的傳導速度少有影響。3. 不應期 長期口服數(shù)周后， 心房肌、心室肌和浦肯野纖 維的APD ERP都顯著延長，這一作用比其他類抗心律失常藥為

21、強， 與阻滯鉀通道及失活態(tài)鈉通道有關?！九R床應用】 是廣譜抗心律失常藥， 可用于各種室上性和室 性心律失常，如用于心房顫動可恢復及維持竇性節(jié)律，治療陣發(fā)性室上性心動過速也有效。對危及生命的室性心動過速及心室顫動可靜脈給藥，約對40%患者有效。長期口服能防止室性心動過速和心室顫動的復發(fā)。對伴有器質(zhì)性心臟病者，還能降低猝死率?！静涣挤磻?引起甲亢或甲減， 發(fā)生率9%,影響肝功 能，引起肝炎；因少量自淚腺排出，故在角膜可有黃色微型沉著， 一般不影響視力， 停藥后可恢復；另有震顫及皮膚對光敏感， 局 部呈灰藍色； 最為嚴重的是引起肺纖維化。靜脈注射可致心律失?；蚣又匦墓δ懿蝗?。與I 、n、W類抗心律失常藥合用可能互相增強作用，引 起竇性心動過緩， 甚至停博。四、W類藥鈣拮抗藥 維拉帕米 【抗心律失常作用】1. 自律性 離體實驗中， 維拉帕米能降低竇房結(jié)起搏細胞的自律性。人體竇性頻率減慢約10%15%對因病變而膜電位減為-60-40mV的心房肌、心室肌及浦肯野 纖維的異常自律性也能降低。也能減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動。2. 傳導速度減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導速度。在竇房結(jié)中對主導起搏細胞的作用強于對潛在起搏細胞。在房室結(jié)中對上部、 中部的作用強于對下部。3. 不應期延長慢反應動作電位的ERP,因維拉帕米阻滯鈣 通道而延長其恢復開放所需