他克莫司血藥濃度與臨床療效及不良反應(yīng)關(guān)系的研究

1、他克莫司血藥濃度與臨床療效及不良反應(yīng)關(guān)系的研究【摘要】 目的 探討腎移植患者他克莫司（FK506）血藥濃度與效應(yīng)關(guān)系。方法 采用微粒子酶免疫法測(cè)定56例腎移植術(shù)后患者口服FK506后12 h的全血藥濃度,對(duì)患者隨訪(fǎng),觀察排斥反應(yīng)的發(fā)生及藥物的腎毒性,并進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 腎移植術(shù)后FK506的適宜治療濃度范圍01個(gè)月為914 ng/ml,23個(gè)月為812 ng/ml,46個(gè)月為610 ng/ml,>7個(gè)月為46 ng/ml。術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)3例,藥物肝毒性2例,血糖升高10例。經(jīng)減藥治療后仍有4例需要胰島素控制血糖。術(shù)后發(fā)生感染5例。結(jié)論 FK506具有良好的免疫抑制效果,其在

2、上述治療窗范圍內(nèi),既能達(dá)到滿(mǎn)意的免疫抑制效果,又能減少排斥反應(yīng)和腎毒性反應(yīng)的發(fā)生。 【關(guān)鍵詞】 腎移植 他克莫司 血藥濃度 不良反應(yīng) 他克莫司（普樂(lè)可復(fù)，tacrolimus FK506）是由日本學(xué)者于1985年從筑波山放線(xiàn)菌sterptomyces tsukubaensis中提取的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,可與淋巴細(xì)胞內(nèi)FK506結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合形成FKBP復(fù)合物,從而抑制抗宿主反應(yīng)和遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng),肝臟毒性小,臨床上廣泛應(yīng)用于器官移植的抗排斥反應(yīng),尤其是肝腎移植。 由于該藥具有腎毒性及神經(jīng)毒性不良反應(yīng),且和用藥劑量呈相關(guān)性,臨床上通過(guò)降低劑量改善癥狀。由于用藥劑量較小,有效血藥濃度范圍窄,

3、血藥濃度稍高,易出現(xiàn)毒副作用,稍低則出現(xiàn)排斥反應(yīng)。此外影響細(xì)胞色素P450中介的藥物相互作用以及患者個(gè)體藥動(dòng)學(xué)的差異1,2,都決定了對(duì)FK506穩(wěn)定谷濃度進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)是十分必要的。 臨床上聯(lián)合使用多種免疫移植藥,例如FK506+MMF（霉酚酸酯）+Pred（潑尼松）三聯(lián)免疫抑制治療方案,且經(jīng)常合并使用抗高血壓藥和利尿劑,因此需要確定其他藥物對(duì)于FK506藥物代謝及療效的影響,從而實(shí)施個(gè)體化給藥。 1 資料與方法 1.1 病例資料 患者腎移植后使用FK506+Pred+MMF（驍悉）三聯(lián)療法,空腹服用?；颊哔Y料見(jiàn)表1。表1 腎移植術(shù)后服用FK506的患者資料 1.2 測(cè)定方法 所有采集標(biāo)本均

4、在24 h內(nèi)用微粒子免疫分析儀（MEIA;Abbott aboratories,diagnostics Division,USA）及進(jìn)口FK506單克隆抗體試劑盒（批號(hào)：1255M100）進(jìn)行FK506全血濃度測(cè)定。采血時(shí)間均為早上800服藥前30 min,抽靜脈血2 ml,置于抗凝管中,于940開(kāi)始測(cè)定。同時(shí)患者的血、尿常規(guī)及肝、腎功能亦需測(cè)定。 1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料為計(jì)量資料,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,均數(shù)之間相互比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2 結(jié)果 2.1 他克莫司血藥濃度影響因素 將56例患者按照性別、年齡、體

5、重、身高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）是否正常分組,計(jì)算相應(yīng)組別的他克莫司平均劑量及血藥濃度,結(jié)果見(jiàn)表2。表2 不同因素對(duì)他克莫司劑量及血藥濃度的影響 注：同一因素組間比較，*P0.05 由表2可見(jiàn),男性與女性用藥劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，女性他克莫司劑量大于男性的劑量；不同年齡組他克莫司劑量有顯著性差異,> 55歲組劑量較低；體重、身高對(duì)他克莫司劑量亦有顯著性影響；各組他克莫司血藥濃度無(wú)顯著性差異。 2.2 他克莫司治療濃度的確定與不良反應(yīng)的相關(guān)性 回顧性分析患者腎移植后各個(gè)時(shí)期的血藥濃度和生化指標(biāo),將患者術(shù)后各個(gè)時(shí)段分為三組,即腎中毒組排斥反應(yīng)組和正常組。腎中毒與排斥反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)

6、如下：（1）急性排斥反應(yīng):尿量驟減、發(fā)熱、移植區(qū)腫脹、壓痛,24 h內(nèi)血清肌酐升高,肌酐清除率（Ccr）小于（41.8±23.3）ml/（min·70 kg）,無(wú)尿路梗阻及脫水等其他原因。（2）腎中毒:血肌酐下降停滯或緩慢升高,但尿量無(wú)明顯減少,排除血管栓塞尿路梗阻和急性排斥反應(yīng)等其他原因。FK506減量后血肌酐很快下降。各組FK506全血濃度比較見(jiàn)表3。FK506全血濃度與腎中毒的關(guān)系見(jiàn)表4。FK506全血濃度與排斥反應(yīng)的關(guān)系見(jiàn)表5。表3 各組FK506全血濃度比較表4 FK506全血濃度與腎中毒的關(guān)系監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,腎移植術(shù)后患者服用FK506全血濃度適宜范圍術(shù)后1個(gè)月內(nèi)

7、為914 ng/ml（中毒率1.27%,排斥率0）,23個(gè)月內(nèi)為812 ng/ml（中毒率1.23%,排斥率0）,46個(gè)月內(nèi)為610 ng/ml（中毒率0,排斥率0）,712個(gè)月內(nèi)為46 ng/ml（中毒率0,排斥率0）。 臨床上FK506的常見(jiàn)不良反應(yīng)有脫發(fā)、震顫、高脂血癥、高血壓（可為原發(fā)性的）、高鉀血癥及血糖升高3,4。腎移植術(shù)后早期大劑量激素沖擊治療,使糖代謝異常發(fā)生率非常高,超過(guò)60%,但隨著免疫抑制藥物用量的減少,多數(shù)患者會(huì)逐漸恢復(fù)。表5 FK506全血濃度與排斥反應(yīng)的關(guān)系經(jīng)隨訪(fǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn),術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)3例,藥物肝毒性2例,血糖升高10例。經(jīng)減藥治療后仍有4例需用胰島素控制血糖。

8、術(shù)后發(fā)生感染5例。 3 討論 由于FK506的免疫抑制效果良好,且肝毒性較小,許多移植中心將其作為肝移植后首選的免疫抑制藥物。但是他克莫司的毒性與血藥濃度密切相關(guān)5。其有效劑量和中毒劑量之間的安全范圍較窄,因此探討FK506使用劑量與其血中濃度的關(guān)系可以幫助更合理、更安全地使用FK506,以減少不良反應(yīng)及濃度的測(cè)定次數(shù),降低費(fèi)用。 性別、年齡、體重、身高對(duì)他克莫司劑量有影響,在臨床給藥時(shí)應(yīng)考慮上述因素,調(diào)整給藥劑量。ALT對(duì)他克莫司劑量及血藥濃度影響不大,因此不能通過(guò)ALT判斷肝臟對(duì)他克莫司代謝能力強(qiáng)弱。 由表1可知,腎移植術(shù)患者Ccr為（41.8±23.3）ml/（min·

9、;70 kg）,低于正常人的100120ml/（min·70 kg）,說(shuō)明其腎功能未恢復(fù)到正常人水平,不適宜采用正常人參考值作為療效指標(biāo)。筆者采用患者平均Ccr作為療效指標(biāo),大于平均值即為有效,參照中點(diǎn)效應(yīng)分析法計(jì)算效應(yīng)比。將效應(yīng)比與平均Ccr相結(jié)合,分析他克莫司治療濃度,結(jié)果令人滿(mǎn)意。【參考文獻(xiàn)】 1 Zheng H,Zeevi A,Schuetz E,et al.Tacrolimus dosing in adult lung transplant patients is related to cytochrome P4503A5 gene polymorphism.J Clin

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