丙氨酰谷氨酰胺專項點評

1、丙氨酰谷氨酰胺專項點評前言谷氨酰胺是人體內(nèi)含量非常豐富的一種氨基酸，參與體內(nèi)多種組織代謝，缺乏時會引起多種疾病。體內(nèi)大多數(shù)組織均能合成谷氨酰胺，但在各種創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，機體對L-谷氨酰胺的需求量大大增加，超過了機體的合成能力，因此，L-谷氨酰胺就成為一種條件必須氨基酸，需要人為補充，以滿足機體需要，從而有效預(yù)防臨床并發(fā)癥。谷氨酰胺對機體的作用包括：為機體提供必需的氮源，促使肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成；通過細(xì)胞增容作用，促進(jìn)肌細(xì)胞的生長和分化；刺激生長激素、胰島素和睪酮的分泌，使機體處于合成狀態(tài)，增長肌肉。有強力作用，可增加力量，提高耐力。作為免疫系統(tǒng)的重要燃料，可增強免疫系統(tǒng)的功能。谷氨酰胺具

2、有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，它是淋巴細(xì)胞分泌、增殖及其功能維持所必需的。參與合成谷胱甘肽。進(jìn)而提高機體抗氧化能力，穩(wěn)定細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，保護(hù)肝、肺、腸道等重要器官及免疫細(xì)胞的功能，維持腎臟、胰腺、膽囊和肝臟的正常功能。作為胃腸道管腔細(xì)胞的基本能量來源。維持腸道屏障的結(jié)構(gòu)及功能：谷氨酰胺是腸道粘膜細(xì)胞代謝必需的營養(yǎng)物質(zhì)，對維持腸道粘膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性起著十分重要的作用。尤其是在外傷、感染、疲勞等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，腸道粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺很快耗竭。當(dāng)腸道缺乏食物、消化液等刺激或缺乏谷氨酰胺時，腸道粘膜萎縮、絨毛變稀、變短甚至脫落，隱窩變淺，腸粘膜通透性增加，腸道免疫功能受損?？删S持重癥胰腺炎病人的腸道

3、通透性，降低腸道細(xì)菌易位的發(fā)生，抑制炎性介質(zhì)釋放，減輕機體應(yīng)激反應(yīng)程度。作為大腦的一種能量來源，具有保護(hù)大腦的功能，可以改善腦機能，改善心情，增強智力，并有益于長期和短期記憶。谷氨酰胺在應(yīng)激狀態(tài)時利用明顯增加，體內(nèi)消耗加快，而其缺乏將導(dǎo)致持續(xù)分解代謝狀態(tài)、腸道毒素和細(xì)菌移位、免疫功能受損等嚴(yán)重后果。因此，丙氨酰谷氨酰胺在臨床提高免疫、腸道營養(yǎng)、腫瘤治療等方面應(yīng)用廣泛，但目前國內(nèi)外對丙氨酰谷氨酰胺的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)沒有明確的規(guī)定，缺乏統(tǒng)一的臨床應(yīng)用指南，目前可供參考的主要是藥品說明書及文獻(xiàn)，為促進(jìn)該藥臨床合理使用，2015年，特對我院丙氨酰谷氨酰胺臨床應(yīng)用進(jìn)行專項點評。 一、資料與方法通過合理用藥軟件系

4、統(tǒng)隨機抽取2015年四個季度各30份使用過丙氨酰谷氨酰胺的病例，再利用Excel表填寫記錄病歷號、年齡、性別、臨床科室、給藥途徑、日劑量、療程、溶媒及聯(lián)合用藥等情況，并對上述各指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析。二、標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床診療指南.腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分冊（2008版）1、丙氨酰谷氨酰胺注射液說明書及文獻(xiàn)2-5，制定該藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，詳見表1，評價其臨床應(yīng)用的合理性。表1：丙氨酰谷氨酰胺注射液臨床應(yīng)用合理性評價標(biāo)準(zhǔn)評價內(nèi)容合理不合理適應(yīng)證主要用于燒傷、創(chuàng)傷、大手術(shù)后需補充谷氨酰胺的患者，以及處于分解代謝和高代謝狀態(tài)的患者用于嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<25mL·min-1）；嚴(yán)重肝功能不全

5、者；孕婦、哺乳期婦女及兒童；其他不符合說明書規(guī)定的適應(yīng)證或無循證學(xué)依據(jù)用藥療程連續(xù)使用不超過21 d 超過21 d用法用量靜脈滴注，每日劑量：1.52.0mL·kg-1不符合說明書規(guī)定的用法用量配制濃度混合液中本品的最大濃度不應(yīng)超過3.5%超過3.5%溶媒與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體溶液一起輸注；不符合說明書規(guī)定的溶媒配伍情況無有三、結(jié)果1、一般情況共有120例病例納入調(diào)查，其中男性74例，女性46例。年齡18歲87歲，平均年齡59.2，55歲以上人群75人，占62.5%。2、科室分布共有120例病例納入調(diào)查，其中包括消化內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、腫瘤科等，詳見表2

6、。表2：120例應(yīng)用丙氨酰谷氨酰胺注射液科室分布統(tǒng)計科室病例數(shù)消化內(nèi)科21呼吸內(nèi)科20腫瘤科14急診科12普外科12胸外科12神經(jīng)外科11神經(jīng)內(nèi)科5頭頸乳腺外科5ICU4感染性疾病科2干部科2內(nèi)分泌科1心血管一1燒傷科1總計123（包括轉(zhuǎn)科）3、不合理用藥情況3.1 適應(yīng)癥及療程抽查120份病例來自呼吸內(nèi)科、消化內(nèi)科、腫瘤科等15個科室，多數(shù)為腫瘤手術(shù)或非手術(shù)患者及重癥感染疾病患者，手術(shù)患者應(yīng)術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)，腫瘤患者因消耗增加，感染患者為增強免疫功能等原因，給予腸外營養(yǎng)丙氨酰谷氨酰胺，選藥基本合理。但其中有9份病歷無適應(yīng)癥使用丙氨酰谷氨酰胺，分別為神經(jīng)外科3份，消化科5份，胸外科1份。1.病歷號

7、0043178，男，41歲，診斷腦震蕩、全身多處軟組織挫傷、鼻骨骨折可疑，住院4天（2.18-2.22）。入院后完善肝腎功能未示異常，入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250mlqd 靜脈滴注（2.19-2.22）。（神經(jīng)外科 龔紹慧）2. 病歷號0044698，女，43歲，診斷腦震蕩、頭皮血腫、全身多處軟組織挫傷，住院9天（3.5-3.14）。入院后完善肝腎功能未示異常，入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 靜脈滴注（3.8-3.14）。（神經(jīng)外科 龔紹慧）3.病歷號0055251，

8、女，80歲，診斷1.胃食管反流2.便秘，住院12天（6.6-6.18）。入院后完善肝腎功能未示異常，入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+5%葡萄糖注射液250mlqd 靜脈滴注（6.6-6.18）。（消化內(nèi)科 練火軍）4. 病歷號0054112，女，60歲，診斷1.糜爛性胃炎2.神經(jīng)官能癥，住院9天（6.2-6.11）。入院后完善肝腎功能未示異常，入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml+胰島素注射液4U qd靜脈滴注（6.2-6.11）。（消化科 李冬芳）5.病歷號0058957，男，18歲，診斷1.皮膚裂傷2.全身多處軟組織挫傷，住院1

9、2天（7.18-7.30）。入院后給予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+5%葡萄糖注射液250mlqd 靜脈滴注（7.18-7.25）。（胸外科 章彥）6.病歷號0057402，女，64歲，診斷結(jié)腸息肉，住院4天（7.4-7.8）。入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+5%葡萄糖注射液250mlqd 靜脈滴注（7.4-7.8）。（消化科 練火軍）7.病歷號0060563，女，51歲，診斷胃息肉，住院4天（8.3-8.7）。入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+5%葡萄糖注射液250mlqd 靜脈滴注（8.3-8.7）。（消化科 練火軍）8.病歷號0069270，女，62歲，診斷1.腦震蕩2.頭皮血腫

10、并挫裂傷3.高血壓期，住院5天（10.26-10.31）。入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 靜脈滴注（10.29-10.31）。（神經(jīng)外科 虞露立）9.病歷號0069260，男，67歲，診斷1.胃潰瘍伴出血2.膽汁反流，住院14天（10.26-11.9）。入院后給予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 靜脈滴注（10.26-11.8）。（消化科 張翼）3.2 用藥療程丙氨酰谷氨酰胺的使用療程連續(xù)使用不超過21d，120例病例中，使用丙氨酰谷氨酰胺的療程為：1天-22天，平均用藥

11、天數(shù)為：6.37天，有1例超過最大療程，余未超過最大療程。1.病歷號0042755，女，59歲，診斷1.腸梗阻，住院22天（4.30-5.22）。入院后給予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 靜脈滴注（4.30-5.22）。（普外科 陳勁強）3.3 用法用量120例病例患者體重在35kg-80kg之間，丙氨酰谷氨酰胺均給予靜脈滴注，劑量為10g/d的有69例，占57.5%，15g/d的有1例，占0.8%，20g/d的有54例，占45%，40g/d的有2例，占1.6%，詳見表3。表3 120例應(yīng)用丙氨酰谷氨酰胺注射液的劑量統(tǒng)計科室例數(shù)丙氨酰谷

12、氨酰胺劑量10g15g20g40g消化內(nèi)科2121呼吸內(nèi)科20120腫瘤科1414急診科12751普外科12210胸外科1212神經(jīng)外科111011神經(jīng)內(nèi)科55頭頸乳腺外科55ICU44感染性疾病科211干部科22內(nèi)分泌科11心血管一11燒傷科11總計123691542劑量為40g/d的病例2份，分別為胸外科及神經(jīng)外科，胸外科患者為臥床，未測得體重?zé)o法判斷其合理性。神經(jīng)外科患者體重為50kg，根據(jù)其說明書要求每日劑量：0.3-0.4g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg體重（例如：70kg體重病人每日需20-28g本品）。每日最大劑量：0.4g/kg，即28g丙氨酰谷氨酰胺。其余按患者體

13、重計算，均未超出標(biāo)準(zhǔn)，用量選擇合理。1. 病歷號0051132，男，78歲，診斷1.急性呼吸衰竭2.胸腔積液3.腦梗塞后遺癥4.不完全性腸梗阻5.高血壓，住院10天（5.5-5.15,5.10頭頸乳腺外科轉(zhuǎn)急診科）。入院后完善肝腎功能未示明顯異常，入急診科后長期醫(yī)囑給予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）28.5g:250ml qd靜脈滴注（5.11-5.14），臨時醫(yī)囑給予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA）12.5g:250ml st靜脈滴注（5.11-5.14），5.11-5.14每日使用丙氨酰谷氨酰胺劑量為40g，劑量過大。（急診科 王軍）1.

14、病歷號0066595，女，58歲，診斷1.蛛網(wǎng)膜下腔出血2.高血壓期 極高危組，住院12天（10.1-10.13）。入院后給予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+復(fù)方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml+氯化鉀注射液0.7g q12h靜脈滴注（10.3-10.13），每日使用丙氨酰谷氨酰胺劑量為40g，劑量過大。（神經(jīng)外科 虞露立）3.3 濃度本品是一種高濃度的溶液，不可直接輸注。當(dāng)輸注前，必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體溶液一起輸注。1體積的本品應(yīng)與至少5體積的載體溶液混合（例如：100ml本品應(yīng)加入至少500ml載體溶液），混合液中本品的最大濃度不應(yīng)超過3

15、.5。120例病例中119例選擇250ml溶媒，6例選擇500ml溶媒，2例選擇1440ml溶媒（脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液1440ml），其中包括在使用過程中更改溶媒的病例，丙氨酰谷氨酰胺藥物濃度均3.5，符合說明書要求。具體見表4。表4 120例應(yīng)用丙氨酰谷氨酰胺注射液的溶媒選擇統(tǒng)計科室例數(shù)溶媒氨基酸250ml氨基酸500ml5%GS250mlNS250ml10%GS500mlGNS500ml轉(zhuǎn)化糖250ml脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液1440ml消化內(nèi)科2111731呼吸內(nèi)科2020腫瘤科14662急診科1212普外科1264111胸外科1259神經(jīng)外科11

16、11神經(jīng)內(nèi)科55頭頸乳腺外科55ICU431感染性疾病科22干部科22內(nèi)分泌科11心血管一11燒傷科11總計12491422511123.4 溶媒不合理 本品是一種高濃度的溶液，不可直接輸注。當(dāng)輸注前，必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體溶液一起輸注。120例病例溶媒選擇見表4，從上表可見，120份病例中，選擇氨基酸溶液為溶媒的病例有95份，占總病例的79.2%，其余選用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液等。3.5 配伍不合理120份病例中配伍用藥的共20例，占16.7%，其中19例配伍用藥中加入了氯化鉀注射液，4例配伍用藥中加入了維生素，2例配伍用藥

17、中加入了胰島素，另外2例配伍加入了超過5種藥物。表5 丙氨酰谷氨酰胺注射液中配伍用藥統(tǒng)計科室例數(shù)合并用藥ICU150%葡萄糖注射液120ml，核黃素磷酸鈉50mg，脂溶性維生素16.5g，門冬氨酸鉀鎂4g，胰島素注射液12U，維生素C2g，氯化鉀注射液3g，濃氯化鈉6g急診科2氯化鉀注射液0.7g普外科2氯化鉀注射液1g1氯化鉀注射液0.5150%葡萄糖注射液100ml，維生素K130mg，維生素C2g，氯化鉀注射液3g，濃氯化鈉4g1氯化鉀注射液1.5g，維生素C2g1氯化鉀注射液1.5g，維生素C3g神經(jīng)外科4氯化鉀注射液0.7g1氯化鉀注射液0.5g消化科4氯化鉀注射液0.5g1胰島素注

18、射液3U胸外科1氯化鉀0.5g，胰島素注射液3U總計20三、討論1、丙胺酰-谷氨酰胺溶媒問題丙氨酰-谷氨酰胺說明書中明確注明“本品是一種高濃度溶液，不可直接輸注。在輸注前，必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體溶液一起輸注。1體積的本品至少與5體積的載體溶液混合，混合液中本品的最大濃度不應(yīng)超過3.5%?！蓖瑫r還注明“通過本品供給的氨基酸量不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20%?！标惏钽y等5為了評價丙胺酰-谷氨酰胺注射液與葡萄糖或氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性，將丙胺酰-谷氨酰胺注射液分別加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，室溫下24h取樣檢查性狀、PH值、滲透壓、丙胺酰-谷

19、氨酰胺標(biāo)示含量、有關(guān)物質(zhì)以及5-羥甲基糠醛等指標(biāo)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙胺酰-谷氨酰胺注射液與5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液配伍后，24h內(nèi)上訴指標(biāo)均未見明顯變化。諸敏等6也研究了丙氨酰-谷氨酰胺注射液與載體輸液的配伍穩(wěn)定性，將丙胺酰-谷氨酰胺注射液分別加入不同的載體輸液，室溫下6 小時內(nèi)檢查性狀以及丙氨酰-谷氨酰胺含量的變化。結(jié)果表明丙氨酰-谷氨酰胺注射液與5%葡萄糖注射液、果糖注射液和復(fù)方氨基酸注射液配伍后，6小時內(nèi)各項指標(biāo)未見明顯變化；與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、林格氏液、以及含多種微量元素的復(fù)方氨基酸注射液配伍后，6 小時內(nèi)各項指標(biāo)穩(wěn)定性較差。陳璿瑛等4表明，谷氨酰

20、胺與所有的氨基酸一樣，可以在相關(guān)脫氫酶或轉(zhuǎn)氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)物質(zhì)而失去期望的營養(yǎng)價值，人體內(nèi)有豐富的氨基轉(zhuǎn)移酶如AST、ALT、MAO等，以及多種脫氫酶、谷氨酸脫氫酶等。谷氨酰胺可以脫氨生成谷氨酸，再脫氨生成-酮酸，可以用于合成非必須氨基酸，或轉(zhuǎn)變?yōu)樘羌爸惢蛑苯臃纸庋趸δ?，谷氨酰胺作為非必需氨基酸，可以由機體視情況需要合成、貯存、釋放。當(dāng)機體處于疾病或應(yīng)激狀態(tài)時，其合成速率低于釋放、消耗速率，谷氨酰胺處于耗竭狀態(tài)，此時的谷氨酰胺變成了條件氨基酸。故需補充谷氨酰胺的患者多處于分解代謝狀態(tài)，對能量及某些氨基酸有較大需求，補充谷氨酰胺的目的是能改善機體代謝狀態(tài)，提高免疫力，預(yù)防臨床并發(fā)癥。這

21、也是說明書提示將其與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，并按1：5的比例配伍的目的所在，可以利用配伍的氨基酸改善氨基酸代謝，促進(jìn)氮正平衡，補充的谷氨酰胺則沿著期望的代謝途徑發(fā)揮營養(yǎng)作用。如與5%葡萄糖注射液配伍，葡萄糖僅能滿足患者機體對能量的需求，并不能滿足機體對其他氨基酸的需求，也許比與0.9%氯化鈉注射液配伍稍微合理，但是仍會造成相當(dāng)比例的補充的谷氨酰胺的非預(yù)期代謝而損失。另外，陳璿瑛等還提示，與之配伍的氨基酸應(yīng)根據(jù)患者病情調(diào)整，如腎功能不全時應(yīng)與9AA配伍，肝性腦病時應(yīng)與17AA-H配伍，肝功能不全時應(yīng)與15AA配伍應(yīng)用等。而另有藥師7反映將20g丙氨酰谷氨酰胺粉針劑用它自帶的注

22、射用水溶解后加到250ml果糖溶液里后放置約3個小時，顏色變紅的現(xiàn)象，究其原因可能是丙氨酰谷氨酰胺與還原糖發(fā)生美拉德反應(yīng)（非酶反應(yīng))。產(chǎn)生還原酮、糠醛（HMF）和不飽和羰基化合物等，最終生成棕色甚至是黑色的大分子物質(zhì)類黑精或稱擬黑素。而還原糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖等。 綜上所述，臨床藥師建議丙氨酰-谷氨酰胺注射液應(yīng)與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合使用，可以更好地保護(hù)谷氨酰胺，減少其轉(zhuǎn)化為其他氨基酸形式，從而發(fā)揮其應(yīng)有的作用，如增強免疫力、參與合成谷胱甘肽、提高機體抗氧化能力、維持腸道屏障的結(jié)構(gòu)及功能等。另外，有2例糖尿病患者因選擇含有葡萄糖的溶媒而需要在混合液中加用

23、胰島素，未能找到這方面的文獻(xiàn)支持，故如選擇氨基酸為溶媒可避免加胰島素的問題。2、丙胺酰-谷氨酰胺用法用量問題谷氨酰胺被認(rèn)為是一種條件必需氨基酸，機體在分解代謝應(yīng)激條件下內(nèi)源性谷氨酰胺不能滿足機體增長的需要，故丙氨酰谷氨酰胺適用于處于分解代謝和高代謝狀況。其劑量根據(jù)分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。胃腸外營養(yǎng)每天供給氨基酸的最大劑量2g/kg體重，通過本品供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應(yīng)計算在內(nèi)。通過本品供給的氨基酸量不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20。每日劑量：1.52.0ml/kg體重，相當(dāng)于0.30.4g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg體重（例如：70kg體重病人每日需本品100140m

24、l）。靜脈滴注，每日劑量：1.5 2.0mL·kg-1。另外，本品是一種高濃度溶液，不可直接輸注。在輸注前，必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體溶液一起輸注。我院患者應(yīng)用丙胺酰-谷氨酰胺均選擇溶媒配伍后輸注，用法上無誤，劑量有2例超出給藥劑量范圍，溶媒選擇上未選擇氨基酸溶液為溶媒的病例有32份，占總病例的25%，分別為選用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液等，為非氨基酸溶液?？梢?，相當(dāng)一部分谷氨酰胺可能將被代謝為其他氨基酸而失去其發(fā)揮谷氨酰胺應(yīng)有的作用，故用量上不算嚴(yán)格意義上的合理，而同時合并應(yīng)用氨基酸的病例稍顯合理，但仍建議按說明書提示用藥。