FDA 口服制劑的生物利用度和生物等效性研究一般性考慮

1、FDA口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮FDA口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮介紹審評四部審評七室 陳俊春 審校I. 前言本指導(dǎo)原則的目的是向計(jì)劃在研究性新藥申請（IND）、新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）及其補(bǔ)充申請中包括口服制劑的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究內(nèi)容的申辦者和/或申請者提供建議。本指導(dǎo)原則包含的建議是關(guān)于在申請口服制劑時(shí)如何滿足第320部分（21 CFR 320）所規(guī)定的對BA和BE的要求。該指導(dǎo)原則也適合于可用全身暴露測量指標(biāo)來確證BA和BE的非口服給藥制劑（如：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和某些直腸給藥或鼻腔給藥的制劑）。我們相信本指

2、導(dǎo)原則將有助于申請者合理規(guī)劃為申報(bào)NDA而在IND期間進(jìn)行的BA和BE研究，以及為申報(bào)ANDA而進(jìn)行的BE研究和為在NDA和ANDA批準(zhǔn)后的某些變更而進(jìn)行BE研究。本指導(dǎo)原則對2000年10月份的指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂。我們在下述幾個(gè)方面做了修訂：(1) 研究設(shè)計(jì)和溶出方法的進(jìn)展；(2) BA測量指標(biāo)的比較；(3) 有比例關(guān)系的定義；(4) 免做生物等效性研究的條件。本指導(dǎo)原則還有一些修改是為了澄清一些問題。我們相信這些修訂給進(jìn)行口服制劑BA和BE研究的申辦者提供了明確的指導(dǎo)意見。 FDA的指導(dǎo)原則文件，包括本指導(dǎo)原則，都不是法律的強(qiáng)制要求。相反，這些指導(dǎo)原則代表了管理當(dāng)局對某個(gè)問題當(dāng)前的想法，應(yīng)

3、當(dāng)看作只是建議，除非引用了具體的法規(guī)要求。FDA指導(dǎo)原則中所用的單詞“應(yīng)該”的意思是提議或建議，而不是必須要求。II. 背景A. 總論測定一個(gè)產(chǎn)品的BA和/或確定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其補(bǔ)充申請的重要內(nèi)容。作為口服制劑IND和NDA的一部分，BA研究的重點(diǎn)是測定一種藥物從口服制劑中釋放并進(jìn)入作用部位的過程。BA數(shù)據(jù)是對藥物吸收比例以及其隨后分布和消除情況的估計(jì)。BA一般可以通過測定一定時(shí)間內(nèi)藥物和/或其代謝產(chǎn)物在血液循環(huán)中的濃度，得到其全身暴露情況，由此確證BA。IND期間在臨床試驗(yàn)過程中測定的藥物全身暴露情況可以作為隨后BE研究的基準(zhǔn)。確定兩種產(chǎn)品之間BE的研究對于ND

4、A和ANDA申報(bào)中新產(chǎn)品批準(zhǔn)前發(fā)生某些變更，以及對NDA和ANDA批準(zhǔn)后的某些變更非常重要。BE研究中，申請者對一種受試制劑和一種參比制劑（RLD）的全身暴露情況進(jìn)行比較。如果兩種口服制劑生物等效，那么受試制劑中的藥物活性成分的吸收速度和程度必須與參比制劑相同(參見21 CFR 320.1(e)和320.23(b)。BA和BE研究都是法規(guī)要求的，具體取決于藥物申請的類型。根據(jù) 314.94條，要求提供BE信息以保證藥學(xué)等效的受試制劑和參比制劑在治療方面等效。關(guān)于BA和BE的法規(guī)要求在第320部分，該部分包括兩個(gè)部分，A部分是總論，B部分有18節(jié)，包括了以下BA/BE的一般性要求： 提交BA和B

5、E數(shù)據(jù)的要求( 320.21) 免做體內(nèi)BA或BE研究的標(biāo)準(zhǔn)( 320.22) 確證體內(nèi)BA或BE的依據(jù) ( 320.23) 確定BA或BE的證據(jù)的類型 ( 320.24) 進(jìn)行體內(nèi)BA研究的指導(dǎo)原則( 320.25) 單劑量給藥BA研究設(shè)計(jì)的指導(dǎo)原則( 320.26) 多劑量給藥體內(nèi)BA研究設(shè)計(jì)的指導(dǎo)原則( 320.27) BA與一種急性藥理學(xué)作用或臨床證據(jù)之間的相關(guān)性( 320.28) 用于體內(nèi)BA研究的分析方法 ( 320.29) BA和BE要求及FDA對方案審查方面的有關(guān)問題 ( 320.30) 有關(guān)IND申請的規(guī)定的適用性 ( 320.31) 確定和修訂一個(gè)BE要求的程序( 320.

6、32) 評價(jià)實(shí)際或潛在BE問題的標(biāo)準(zhǔn)和證據(jù) ( 320.33) 分批試驗(yàn)和FDA認(rèn)證的規(guī)定( 320.34) 每批體外分批試驗(yàn)的規(guī)定( 320.35) BE試驗(yàn)記錄保存的規(guī)定( 320.36) BA樣本的保留( 320.38) BE樣本的保留 ( 320.63)B. 生物利用度在 320.1中生物利用度的定義是：一種藥物的活性成分從制劑中被吸收并到達(dá)作用部位的速度和程度。對于不被吸收進(jìn)入血液的藥物，生物利用度可以通過能夠反映其活性成分到達(dá)作用部位的速度和程度的測量指標(biāo)來進(jìn)行評價(jià)。 這個(gè)定義的重點(diǎn)是活性成分從一種口服制劑中釋放并到達(dá)作用部位的過程。從藥代動力學(xué)的角度看，當(dāng)把某個(gè)制劑的BA數(shù)據(jù)與另

7、一種溶液、混懸液或靜脈制劑的BA數(shù)據(jù)相比，可估計(jì)該制劑吸收進(jìn)入體循環(huán)部分占口服給藥劑量的相對比例 (21 CFR 320.25(d)(2)和(3)。另外，BA研究還可以提供其他有用的藥代動力學(xué)信息，包括分布、消除、營養(yǎng)成分對藥物吸收的影響、劑量比例關(guān)系、活性成分（也可以是無活性成分）藥代動力學(xué)的線性。BA數(shù)據(jù)可間接提供一種藥物進(jìn)入體循環(huán)之前的特性信息，例如滲透性、進(jìn)入體循環(huán)之前的酶和/或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如：p-糖蛋白）的影響?？诜苿┑腂A可以通過藥物的全身暴露情況來評價(jià)。從體循環(huán)中采樣，測定特定時(shí)間內(nèi)這些樣本中活性成分濃度，必要時(shí)測定其活性代謝產(chǎn)物的濃度，可以得到其全身暴露情況。全身暴露模式反映了

8、藥物從制劑中釋放的情況，以及藥物釋放后在進(jìn)入體循環(huán)之前/進(jìn)入體循環(huán)之后對藥物可能發(fā)生的一系列作用。我們建議進(jìn)行另外的比較研究，來了解這些過程對全身暴露模式的相對作用。監(jiān)管的目的之一是通過設(shè)計(jì)合理的BA研究來評價(jià)臨床試驗(yàn)中所用的制劑的特性，并為安全性和有效性提供證據(jù) (21 CFR 320.25(d)(1)。在藥物上市之前，臨床試驗(yàn)所用的制劑的特性可以在確證安全性和有效性的前提下進(jìn)行優(yōu)化。臨床試驗(yàn)中藥物全身暴露情況可用作隨后制劑變更的基準(zhǔn)，并有助于作為將來BE研究的參照。雖然BA研究除了上述制劑特性外，還有很多藥代動力學(xué)目的，但我們要說明，本指導(dǎo)原則后面部分的重點(diǎn)是關(guān)于利用相對BA (被稱為產(chǎn)品

9、質(zhì)量BA)，特別是將BE研究作為確證產(chǎn)品質(zhì)量的一種手段。就BA/BE而言，藥物的體內(nèi)特性可被看作產(chǎn)品質(zhì)量的一個(gè)方面，可以將臨床試驗(yàn)中所用藥物的特性與包含安全性和有效性證據(jù)的數(shù)據(jù)庫聯(lián)系起來。C. 生物等效性在 320.1中生物等效性的定義是指：在一個(gè)設(shè)計(jì)合理的研究中，藥學(xué)等效的制劑或其他可替換藥物在相似條件下服用相同劑量，其活性成分到達(dá)作用部位的速度和程度無明顯差異。 按法規(guī)定義所述，BE和產(chǎn)品質(zhì)量BA研究的重點(diǎn)都是藥物從制劑中釋放以及隨后被吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程。因此，我們建議在NDA中測定BA的方法一般要與NDA或ANDA中確證BE所用的方法相似。確定產(chǎn)品質(zhì)量BA通過與一種口服溶液、口服混懸液

10、或靜脈制劑進(jìn)行比較而進(jìn)行基準(zhǔn)比較。而確證BE通常是比較正式的比較試驗(yàn)，采用特定的比較標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)先確定的BE界限。 1. IND/NDA受試制劑可能因?yàn)槠湮账俣群统潭扰c參比制劑相比過高或過低，或者因?yàn)槭茉囍苿┗騾⒈戎苿┑淖儺愋源螅环螧E界限的規(guī)定。有些情況下，由于受試者的個(gè)體內(nèi)差異大而相對受試者數(shù)量不足，而不能確證BE，并不是因?yàn)槭茉囍苿┑南鄬A過高或過低。BE研究的合理設(shè)計(jì)和實(shí)施將有助于了解不能確證BE的原因。受試制劑的血藥濃度大大高于參比制劑的情況下，監(jiān)管部門的擔(dān)心不是治療失敗，而是受試制劑的安全性。受試制劑的血藥濃度大大低于參比制劑的情況下，監(jiān)管部門的擔(dān)心的是有效性。受試制劑變異增

11、加時(shí)，監(jiān)管部門的擔(dān)心是安全性和有效性兩個(gè)方面，因?yàn)檫@可能說明受試制劑不如參比制劑，受試制劑的變異可能太大，不適合臨床應(yīng)用。正確繪制個(gè)體的量效曲線或濃度效應(yīng)曲線在受試制劑的血藥濃度高于或低于參比制劑并且超出常規(guī)BE界限的情況下很有用。沒有個(gè)體的數(shù)據(jù)時(shí)，在一定劑量范圍內(nèi)（包括超過推薦治療劑量的劑量）所獲得的群體量效或濃度效應(yīng)數(shù)據(jù)，可足以確證血藥濃度的升高不會伴有額外的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，在較低的劑量范圍內(nèi)（包括低于推薦治療劑量的劑量）所觀察到的群體量效或濃度效應(yīng)關(guān)系，可說明受試制劑的濃度雖然低于參比制劑，仍有足夠的療效。任何一種情況下，都由申辦者負(fù)責(zé)確證臨床試驗(yàn)的劑量效應(yīng)或濃度效應(yīng)數(shù)據(jù)是否足以提供治療等效

12、的證據(jù)。沒有這種證據(jù)時(shí)，未能確證BE可能提示該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)改變配方、改變受試制劑的生產(chǎn)方法和/或應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行BE研究。2. ANDA BE研究是申報(bào)ANDA至關(guān)重要的組成部分。這些研究的目的是確證藥學(xué)等效的非專利藥與相應(yīng)的列表參比制劑之間的BE(21 CFR 314.94 (a)(7)。除了測定藥學(xué)等效性，確證BE后可以讓主管部門得出治療等效的結(jié)論。3. 批準(zhǔn)后變更 在發(fā)生一些特定的批準(zhǔn)后變更時(shí)，對于按NDA或ANDA獲得批準(zhǔn)的速釋制劑和釋放特性改進(jìn)的制劑，我們建議開展體外溶出研究和體內(nèi)BE研究；相關(guān)信息參見下列FDA行業(yè)指導(dǎo)原則，標(biāo)題為SUPAC-IR: 速釋的固體口服制劑：擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更

13、：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性確證；以及標(biāo)題為SUPAC-MR:釋放特性改進(jìn)的固體口服制劑：擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性確證。批準(zhǔn)后在成分、構(gòu)成和/或生產(chǎn)方法方面有重大變更的時(shí)候，我們建議重新確證體內(nèi)BE。對于已批準(zhǔn)的NDA，我們也建議變更后的制劑應(yīng)當(dāng)與變更前的制劑進(jìn)行比較。對于已批準(zhǔn)的ANDA，我們也建議變更后的制劑應(yīng)當(dāng)與列表參比制劑進(jìn)行比較。在聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案的506A356a(c)(2)(B)，在變更的制劑進(jìn)行銷售以前，必須按第320部分規(guī)定完成相應(yīng)研究，以補(bǔ)充申請的方式遞交FDA并獲批準(zhǔn)。III. 確證BA和BE的方法

14、如 320.24中所述，多種體內(nèi)和體外方法可用于測定產(chǎn)品質(zhì)量BA以及確證BE。按照優(yōu)先順序由高到低排列，這些方法包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、臨床和體外研究。本指導(dǎo)原則的下列部分將對這些一般方法進(jìn)行討論。產(chǎn)品質(zhì)量BA和BE研究常有賴于藥代動力學(xué)測量指標(biāo)，如反映全身暴露情況的AUC和Cmax。A. 藥代動力學(xué)研究1. 一般考慮BA和BE的法規(guī)定義是用活性成分到達(dá)作用部位的吸收速度和程度來表示，這強(qiáng)調(diào)在可以獲得的生物基質(zhì)如血液、血漿和/或血清中，使用藥代動力學(xué)測量指標(biāo)來表示藥物從制劑中釋放進(jìn)入體循環(huán)的情況。這種方法的前提是，認(rèn)識到一般不可能在作用部位測定藥物的活性成分，并且藥物的療效/安全性和體循環(huán)中藥

15、物活性成分和/或其重要代謝產(chǎn)物或多種代謝產(chǎn)物的濃度存在某種關(guān)系。為了測定BA和確定BE，藥代動力學(xué)測量指標(biāo)可以被看作一種生物測量，用于評價(jià)藥物從制劑中釋放進(jìn)入體循環(huán)的情況。典型的研究方法是進(jìn)行交叉研究。這種類型的研究中，生理學(xué)變量（如：胃排空、胃動力、pH）影響藥物清除率、分布容積和吸收情況，假定這些變量的變異與制劑的變異相比，相對影響較小。因此，可以測定兩種產(chǎn)品之間因?yàn)橹苿┮蛩厮斐傻牟町悺?. 預(yù)試驗(yàn)如果申辦者選擇進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，可在進(jìn)行正式的BE研究之前在少數(shù)受試者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。預(yù)試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評估變異，優(yōu)化采樣時(shí)間，以及提供其他信息。例如：對于傳統(tǒng)的速釋制劑，認(rèn)真確定首次采樣的時(shí)

16、間可避免隨后的正式試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)首次采樣時(shí)間在血藥峰濃度之后的情況。對于釋放特性改進(jìn)的產(chǎn)品，預(yù)試驗(yàn)有助于確定采樣時(shí)間安排，以評估拖后時(shí)間和劑量傾釋。如果設(shè)計(jì)和實(shí)施合理，有足夠的受試者完成了試驗(yàn)，那么這個(gè)確證BE的預(yù)試驗(yàn)就是恰當(dāng)?shù)摹?. 關(guān)鍵的生物等效性研究附件A中給出了根據(jù)藥代動力學(xué)測量指標(biāo)進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)BE研究的一般性建議。4. 研究設(shè)計(jì) 對于速釋制劑和釋放特性改進(jìn)制劑的BE研究，建議進(jìn)行不重復(fù)的交叉設(shè)計(jì)。但是，申辦者和/或申請者可以選擇用重復(fù)設(shè)計(jì)對這些制劑進(jìn)行BE研究。重復(fù)的研究設(shè)計(jì)與不重復(fù)的設(shè)計(jì)相比，在科學(xué)意義上有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。重復(fù)研究設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)可能有：(1) 對受試制劑和參比制劑的受試者個(gè)體內(nèi)差異

17、可以進(jìn)行比較；(2) 可以提供更多關(guān)于制劑特性的內(nèi)在信息；(3) 減少參加BE研究的受試者數(shù)量。用于確定BE的不重復(fù)研究和重復(fù)研究中，所推薦的分析方法是平均生物等效，見第IV部分的討論。不重復(fù)研究設(shè)計(jì)的一般建議見附件A。重復(fù)研究設(shè)計(jì)的建議見行業(yè)指導(dǎo)原則：確定生物等效性的統(tǒng)計(jì)方法。5. 研究人群 我們建議，除非另有指導(dǎo)原則有針對性的說明，否則體內(nèi)BE研究中入選的受試者應(yīng)當(dāng)大于18歲，能夠表達(dá)知情同意。本指導(dǎo)原則建議，體內(nèi)BE研究應(yīng)當(dāng)在能代表普通人群的個(gè)體中進(jìn)行，要考慮年齡、性別和種族。我們建議，如果藥物是要用于男性和女性，那么申辦者要盡量在研究中包括類似的男女比例。如果藥物是主要用于老年人，我們

18、也建議申辦者想辦法選擇盡可能多的大于60歲的受試者。我們建議，研究中的受試者總數(shù)應(yīng)當(dāng)有足夠的把握來確證BE，但不一定要有足夠的把握來得出每個(gè)亞組的結(jié)論。不建議對亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。我們建議，入選研究的限制條件一般只基于安全性考慮。某些情況下，讓某種藥物目標(biāo)人群中的患者參加BE研究可能很有用。這種情況下，我們建議，申辦者和/或申請者要想辦法讓BE期間病情穩(wěn)定的患者入選研究。按照 320.31的規(guī)定，對于某些申報(bào)ANDA的產(chǎn)品，其IND可能要求進(jìn)行BE研究，以確?；颊甙踩?。6. 單劑量研究/多劑量研究 多劑量研究有用的情況在 320.27(a)(3)中做了規(guī)定。但是，本指導(dǎo)原則一般建議速釋制劑和釋放

19、特性改進(jìn)的制劑都采用單劑量藥代動力學(xué)研究來確證BE，因?yàn)檫@類研究在評價(jià)藥物從制劑中釋放進(jìn)入體循環(huán)的過程通常更靈敏(參見V部分)。我們建議，如果多劑量研究設(shè)計(jì)很重要，需要合理的給藥劑量和采樣安排來確證藥物濃度達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。7. 生物分析方法學(xué)我們建議，申辦者要保證BA和BE研究所用的分析方法要準(zhǔn)確、精密、有選擇性、靈敏、可以重復(fù)。另外有單獨(dú)的FDA指導(dǎo)原則，題目是生物分析方法驗(yàn)證，有助于申辦者對所用的生物分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。8. 全身暴露的藥代動力學(xué)指標(biāo) 直接的藥代動力學(xué)指標(biāo)（如：速率常數(shù)、速度）和間接的藥代動力學(xué)指標(biāo)（如：Cmax、Tmax、平均吸收時(shí)間、平均駐留時(shí)間、按AUC標(biāo)化的Cmax）在評

20、估吸收速度方面的能力都有限。因此，本指導(dǎo)原則建議，重點(diǎn)從這些直接或間接的吸收速度指標(biāo)轉(zhuǎn)向全身暴露的指標(biāo)。Cmax和AUC可以繼續(xù)用作產(chǎn)品質(zhì)量BA和BE的指標(biāo)，但更多的是根據(jù)其評價(jià)藥物暴露的能力，而不是其反映吸收速度和程度的能力。我們建議，要依據(jù)全身暴露指標(biāo)，以反映可比的吸收速度和程度，這樣可以達(dá)到法規(guī)要求保證治療作用可比的目的。藥物暴露的指標(biāo)按照血漿、血清或血藥濃度時(shí)間過程的早期、峰值和總體部分規(guī)定如下：a.早期暴露 對于口服的速釋藥物，一般可以通過測量暴露峰值和總暴露量來確證BE。根據(jù)合適的臨床療效/安全性試驗(yàn)和/或藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究得到的早期暴露測量指標(biāo)可能提供有用的信息，這些研究和試

21、驗(yàn)要求對藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)有較好的控制（如：保證止痛效果快速起效、或者避免抗高血壓藥物的過度降壓作用）。這種情況下，指導(dǎo)原則建議用部分AUC作為早期暴露測量指標(biāo)。我們建議，在參比制劑Tmax數(shù)值的群體中位數(shù)的位置截取部分面積。我們還建議，在預(yù)計(jì)的達(dá)峰時(shí)間之前至少采集兩個(gè)可定量的樣本，以便對部分曲線下面積做出正確的估計(jì)。 b.暴露峰值我們建議，通過測量藥物峰濃度（Cmax）來評價(jià)暴露峰值，其數(shù)值直接取自原始數(shù)據(jù)而不作推算。c.總暴露量對于單劑量給藥研究，我們建議對總暴露量評價(jià)的指標(biāo)有： 血漿/血清/血藥濃度時(shí)間曲線從時(shí)間0到t 的曲線下面積(AUC0-t)，這里t是指單個(gè)制劑可以測量出濃度的最后

22、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 血漿/血清/血藥濃度時(shí)間曲線從時(shí)間0到無窮遠(yuǎn)的曲線下面積(AUC0-)，其中AUC0- = AUC0-t + Ct/z，Ct 是最后1次可測量到的藥物濃度，z是按相應(yīng)方法計(jì)算的終末或消除速率常數(shù)。我們建議，藥物的終末半衰期(t1/2) 也要報(bào)告。對于穩(wěn)態(tài)研究，我們建議，總暴露量的測量值是血漿、血清或血藥濃度時(shí)間曲線在穩(wěn)態(tài)時(shí)從時(shí)間0到時(shí)間的曲線下面積(AUC0-tau)，其中是給藥間隔時(shí)間。B.藥效學(xué)研究對于口服藥物，在藥物經(jīng)吸收進(jìn)入體循環(huán)，可以用藥代動力學(xué)方法對全身暴露量進(jìn)行評價(jià)并確定BE的情況下，不推薦進(jìn)行藥效學(xué)研究。但是，在不能進(jìn)行藥代動力學(xué)方法研究的情況下，經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的藥

23、效學(xué)方法可以用于確證BE。C.臨床比較研究沒有其他方法的情況下，良好對照的臨床試驗(yàn)也可用于提供BA或BE的支持證據(jù)。但是，我們建議，用比較性的臨床試驗(yàn)作為確證BE的方法一般認(rèn)為是不靈敏的，要盡量避免采用(21 CFR 320.24)。在無法檢測所獲得的生物樣本中的活性成分（藥代動力學(xué)方法）或者藥效學(xué)方法不可行時(shí)，可以用帶有臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的BE研究來確證口服藥的BE。D.體外研究 某些情況下，可以用體外方法來確證產(chǎn)品質(zhì)量BA和BE (21 CFR 320.24(b)(5)和21 CFR 320.22(d)(3)。對于高溶解度、高滲透性、快速溶出的口服藥，可以根據(jù)生物藥劑分類系統(tǒng)用體外方法（溶出研究

24、）來確證BE。這種方法某些情況下可能也適合于NDA和ANDA申報(bào)中IND期間的BE評價(jià)，以及已獲批準(zhǔn)的NDA和ANDA有某些批準(zhǔn)后變更時(shí)的BE評價(jià)。另外，體外確證BE的方法對1962年以前批準(zhǔn)的無生物學(xué)問題藥物(21 CFR 320.33)仍然適用。溶出試驗(yàn)也用于評價(jià)各批的質(zhì)量，所用的溶出試驗(yàn)要有規(guī)定的操作程序和合格標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可用于產(chǎn)品批的出廠檢驗(yàn)。我們建議，溶出試驗(yàn)也用于(1)提供過程控制和質(zhì)量保證，(2) 在溶出可以作為生物等效信號的情況下，評價(jià)對于比較小的批準(zhǔn)后變更是否需要進(jìn)一步的BE研究。研究的所有制劑（包括原始制劑）都鼓勵(lì)進(jìn)行體外溶出特征的鑒定，特別是要確定不同產(chǎn)品制劑的體內(nèi)吸收特征的情

25、況時(shí)。這種工作有助于建立體外體內(nèi)的相關(guān)關(guān)系。當(dāng)存在體外體內(nèi)相關(guān)關(guān)系或關(guān)聯(lián)時(shí)(21 CFR 320.24(b)(1)(ii)，體外試驗(yàn)不僅可以作為生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的指標(biāo)，而且可以作為產(chǎn)品在體內(nèi)表現(xiàn)情況的指標(biāo)。下列指導(dǎo)原則提供了溶出試驗(yàn)方法、設(shè)定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和溶出試驗(yàn)在法規(guī)中的應(yīng)用有關(guān)建議：(1) 速釋固體口服劑型的溶出試驗(yàn)；和(2) 緩釋口服劑型：體外/體內(nèi)相關(guān)關(guān)系的建立、評價(jià)和應(yīng)用。我們建議，下列信息一般要包括在固體口服劑型溶出方法報(bào)告中：對于NDA： 藥物pH溶解度情況 不同攪拌速度下的溶出情況(如：美國藥典儀器I（籃法）每分鐘100-150轉(zhuǎn)(rpm)，或者USP儀器II（漿法）50-100

26、rpm)建議申辦者選擇合適的攪拌速度和介質(zhì)，以便得到充分的鑒別能力，要考慮所有可用的體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)。對于ANDAs： 對于速釋劑型的制劑，我們建議要遞交相應(yīng)的USP方法。如果沒有USP方法，我們建議采用參比制劑的FDA方法。如果沒有USP和/或FDA方法，我們建議遞交上述的溶出方法進(jìn)展報(bào)告。本指導(dǎo)原則建議，NDA和ANDA都要用3個(gè)批次的溶出數(shù)據(jù)來確定釋放特性改進(jìn)的制劑（包括緩釋制劑）的溶出規(guī)范。IV. BE研究中BA測量指標(biāo)的比較等效方法一直是，現(xiàn)在仍然是推薦用于BE的比較。所推薦的方法有賴于：(1) 可以進(jìn)行比較的標(biāo)準(zhǔn)；(2) 這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的可信區(qū)間；(3) BE的界限。建議在統(tǒng)計(jì)分析之前對暴

27、露測量指標(biāo)進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。BE研究可以按單劑量、交叉研究進(jìn)行。為了比較這些研究中的測量指標(biāo)，一直采用平均的BE指標(biāo)對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本指導(dǎo)原則建議繼續(xù)使用平均的BE指標(biāo)對重復(fù)和不重復(fù)的BE研究的BA測量指標(biāo)進(jìn)行比較，包括速釋制劑和釋放特性改進(jìn)的制劑。V. BA和BE的確證一般建議1962年后批準(zhǔn)的所有固體口服制劑和和1962年前批準(zhǔn)的有生物問題藥物進(jìn)行體內(nèi)研究。一種藥物的不同規(guī)格根據(jù) 320.22(d)(2)在下列情況下可以免做體內(nèi)研究：(1) 藥物是同樣的劑型，但規(guī)格不同；(2) 該不同規(guī)格的產(chǎn)品其活性成分和無活性成分的比例與同一個(gè)廠商已經(jīng)進(jìn)行過的相應(yīng)體內(nèi)研究所用的產(chǎn)品規(guī)格中的活性成分和無活性成

28、分的比例相似；(3) 新的規(guī)格符合相應(yīng)體外溶出試驗(yàn)的要求。本指導(dǎo)原則對比例相似的定義包括下列幾種情況： 不同規(guī)格之間活性和無活性成分的比例完全相同（如：50mg規(guī)格的片劑含有的所有無活性成分都正好是100mg規(guī)格的片劑的一半，正好是25mg規(guī)格的片劑中的2倍）。 不同規(guī)格之間活性成分和無活性成分不是像上述的那樣比例完全相同，但是無活性成分占該制劑總重的比值在SUPAC-IR和SUPAC-MR指導(dǎo)原則規(guī)定的范圍內(nèi)，最高達(dá)到并包括第II級。 對于高效價(jià)的藥物，該制劑中活性藥物的量相對較少，各個(gè)規(guī)格制劑的總重幾乎相同（在進(jìn)行過生物研究的一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品總重的+ 10 %范圍內(nèi)），所有規(guī)格的產(chǎn)品都采用同樣

29、的活性成分，規(guī)格的變更要改變活性成分以及一種或多種無活性成分的量。無活性成分的改變在SUPAC-IR和SUPAC-MR指導(dǎo)原則規(guī)定的范圍內(nèi)，最高達(dá)到并包括第II級。如果提供了充分的依據(jù)，可以有上述定義的例外情況。A. 溶液對于口服液、酏劑、糖漿、酊劑或其他溶解劑型，可以免做體內(nèi)BA和/或BE (21 CFR 320.22(b)(3)(i)。一般情況下，溶液類免做體內(nèi)BE研究的前提條件是，假定藥物從制劑中的釋放是顯而易見的，溶液中不含任何明顯影響藥物吸收的輔料(21 CFR 320.22(b)(3)(iii)。但是，某些輔料，如山梨醇或甘露醇，在口服制劑中使用可降低藥物滲透性而減少生物利用度。B

30、. 混懸液我們建議，對于速釋的固體口服劑型，一般要確定混懸液的BA和BE，建議進(jìn)行體內(nèi)和體外兩方面都要研究。C. 速釋制劑：膠囊和片劑1. 一般建議對于產(chǎn)品質(zhì)量BA和BE研究，我們建議，重點(diǎn)是藥物從制劑中釋放進(jìn)入體循環(huán)的情況，可進(jìn)行單劑空腹研究。我們還建議，每種產(chǎn)品的所有規(guī)格的體內(nèi)BE研究都要附有體外溶出數(shù)據(jù)。對于ANDA，我們還建議，BE研究要在受試制劑和列表的參比制劑之間進(jìn)行，并采用已批準(zhǔn)的用于治療等效性評價(jià)的藥物 (橙皮書)中指定的規(guī)格。 2. 免做體內(nèi)BE研究的情況(生物豁免)a. IND、NDA和ANDA：批準(zhǔn)前 藥物的劑型相同，但規(guī)格不同，其活性成分和無活性成分比例與已經(jīng)進(jìn)行過BA

31、或BE試驗(yàn)的規(guī)格相似的情況下，根據(jù)溶出試驗(yàn)和最大規(guī)格的體內(nèi)研究，可以免做一個(gè)或多個(gè)較小規(guī)格的體內(nèi)BE研究。對于NDA，根據(jù)下列情況可以判斷是否可以免做較高規(guī)格的體內(nèi)研究：(1) 臨床安全性和/或療效研究，包括該劑量資料和該較高規(guī)格的好處；(2) 治療劑量范圍內(nèi)為線形消除動力學(xué)；(3) 較高規(guī)格和較低規(guī)格在比例上相似；(4) 兩個(gè)規(guī)格用相同的溶出方法，其溶出試驗(yàn)的結(jié)果相似。我們建議，要有全部規(guī)格的溶出情況。對于一個(gè)ANDA，由于安全性原因?qū)σ粋€(gè)不是最高的規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)研究可能是妥當(dāng)?shù)?，具體取決于非專利藥辦公室生物等效性部門的認(rèn)可，還要滿足下列條件： 在治療劑量范圍內(nèi)顯示有線性消除動力學(xué)。 受試制劑

32、和參比制劑的較大規(guī)格與其相應(yīng)的較小規(guī)格在比例上相似。已遞交受試制劑和參比制劑較大規(guī)格的對比溶出試驗(yàn)資料，并且這些試驗(yàn)是恰當(dāng)?shù)摹. NDA和ANDA：批準(zhǔn)后在特定的批準(zhǔn)后變更情況下，作為NDA或ANDA獲得批準(zhǔn)的速釋劑型藥物，有關(guān)其體外溶出和體內(nèi)BE研究類型的信息參見FDA的下列行業(yè)指導(dǎo)原則：標(biāo)題為SUPAC-IR:速釋的固體口服劑型：擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性確證。對于批準(zhǔn)后變更，我們建議在變更前的產(chǎn)品和變更后的產(chǎn)品之間進(jìn)行體外比較。在需要對溶出情況進(jìn)行比較的情況下，我們還建議采用f2試驗(yàn)。f2的值 50，說明溶出情況非常相似，不需要進(jìn)行進(jìn)一步的體外

33、研究。需要進(jìn)行體內(nèi)BE研究的情況下，我們建議NDA要在變更前的產(chǎn)品和變更后的產(chǎn)品之間進(jìn)行比較，對于ANDA要在變更后的產(chǎn)品和列表的參比制劑之間進(jìn)行比較。D. 釋放特性改進(jìn)的制劑釋放特性改進(jìn)的制劑包括延遲釋放制劑和緩釋（控釋）制劑。按USP中的定義，延遲釋放制劑是指給藥后藥物不是后馬上釋放的劑型（即，這些藥物在定量的血藥濃度曲線上看有時(shí)間滯后性）。典型的情況下，包衣制劑（如：腸衣片）可延遲藥物釋放，直到該制劑通過胃中的酸性環(huán)境后才釋放。延遲釋放制劑其體內(nèi)試驗(yàn)與緩釋制劑的體內(nèi)試驗(yàn)相似。我們建議，這些產(chǎn)品的體外溶出試驗(yàn)要確證它們在酸性條件下保持穩(wěn)定，并且它們只在中性的介質(zhì)（如：pH 6.8）中才釋放

34、藥物。緩釋制劑是指與速釋制劑相比，可以減少給藥次數(shù)的劑型，開發(fā)這些制劑的目的是減少血藥濃度的波動。緩釋的產(chǎn)品可以是膠囊、片劑、顆粒劑、丸劑和混懸液。如果制劑的任何部分包括緩釋成分，則適用下列建議：1. NDA：BA和BE研究以前未經(jīng)批準(zhǔn)的新分子實(shí)體、新的鹽、新的酯化物、前體藥物或以前批準(zhǔn)的新分子實(shí)體的其他非共價(jià)結(jié)合衍生物做成釋放特性改進(jìn)的制劑，可以申報(bào)NDA。我們建議，由以前批準(zhǔn)的速釋制劑做成的第一個(gè)釋放特性改進(jìn)的制劑，要按NDA申報(bào)。我們還建議，隨后再有的釋放特性改進(jìn)的制劑，如果與列表的制劑藥學(xué)等效和生物等效，則應(yīng)當(dāng)按ANDA申報(bào)。緩釋制劑申報(bào)NDA有關(guān)BA方面的規(guī)定見 320.25(f)。

35、對于控釋制劑進(jìn)行體內(nèi)BA研究的目的是確定是否下列所有條件是否得到滿足： 該制劑符合控釋制劑的特點(diǎn)。 該制劑的BA資料可排除任何劑量傾釋情況發(fā)生。 該制劑的穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)應(yīng)與目前市場上含有相同活性藥物成分或治療成分的非控釋制劑或控釋制劑相同（如已有NDA批準(zhǔn)）。 該制劑的每個(gè)劑量單位之間有一致性的藥代動力學(xué)表現(xiàn)。如 320.25(f)(2)所述，“用于這種生物利用度研究的參比制劑應(yīng)可對控釋制劑的申請進(jìn)行合理科學(xué)的評價(jià)，”例如： 含活性藥物成分或治療成分的溶液或混懸液。 目前已經(jīng)上市的含有相同活性藥物成分或治療成分、按照說明書中的劑量建議用藥的非控釋制劑。 目前已經(jīng)上市的含有相同活性藥物成分或治療成分、

36、按說明書中的劑量建議用藥的控釋制劑（如已有NDA批準(zhǔn)）。本指導(dǎo)原則建議，按NDA申報(bào)的緩釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行下列BA研究： 片劑、膠囊劑各個(gè)規(guī)格以及顆粒膠囊的最大規(guī)格要做單劑、空腹研究 最大規(guī)格要做單劑、食物效應(yīng)研究 最大規(guī)格要做穩(wěn)態(tài)研究對于緩釋制劑，其將要上市的NDA制劑和臨床試驗(yàn)用藥之間的藥物的成分或構(gòu)成和/或生產(chǎn)方法有了重大變更，則建議進(jìn)行BE研究。2. ANDA：BE研究按ANDA申報(bào)的釋放特性改進(jìn)的產(chǎn)品，建議進(jìn)行下列研究：(1) 單劑、不重復(fù)的空腹研究，對受試制劑和列表的參比制劑的最大規(guī)格進(jìn)行比較；(2) 不重復(fù)的食物效應(yīng)研究，對受試制劑和參比制劑的最大規(guī)格進(jìn)行比較(參見VI.A部分)。因

37、為單劑研究被認(rèn)為在闡明BE的主要問題（即，藥物從制劑中釋放進(jìn)入體循環(huán)）方面更靈敏，所以一般不建議進(jìn)行多劑研究，即使在存在非線性動力學(xué)的情況下也是如此。3. 免做體內(nèi)BE研究（生物豁免）： NDA和ANDAa. 顆粒膠囊低規(guī)格我們建議，對于只是含有活性成分的顆粒數(shù)不同的釋放特性改進(jìn)的顆粒膠囊，可以只對最大規(guī)格進(jìn)行一個(gè)單劑的空腹BE研究；根據(jù)溶出情況，較低規(guī)格可以免做體內(nèi)研究。用推薦的溶出方法可以測出每個(gè)規(guī)格的溶出情況。f2試驗(yàn)可用于比較產(chǎn)品不同規(guī)格的溶出情況，f2值 50，則確證不需要進(jìn)行進(jìn)一步的體內(nèi)研究。b. 片劑低規(guī)格4. 批準(zhǔn)后變更作為NDA或ANDA獲得批準(zhǔn)后變更的緩釋劑型藥物，具體有關(guān)

38、其體外溶出和體內(nèi)BE研究類型的信息參見FDA的下列行業(yè)指導(dǎo)原則：標(biāo)題為SUPAC-MR:釋放特性改進(jìn)的固體口服劑型：擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性確證。對于批準(zhǔn)后變更，我們建議在變更前的產(chǎn)品和變更后的產(chǎn)品之間進(jìn)行體外比較。在需要對溶出情況進(jìn)行比較的情況下，可采用f2試驗(yàn)。f2的值 50，說明溶出情況相似。如果不能確證溶出情況相似，則需要進(jìn)行體內(nèi)BE研究。進(jìn)行體內(nèi)BE研究時(shí)，我們建議NDA要在變更前的產(chǎn)品和變更后的產(chǎn)品之間進(jìn)行比較，對于ANDA要在變更后的產(chǎn)品和列表的參比制劑之間進(jìn)行比較。E. 其他劑型我們建議快速溶出的藥物，如口腔或舌下含服制劑（咀嚼片），

39、要進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)以及體內(nèi)BA和/或BE研究。我們建議，咀嚼片（完整的片劑）要做體外溶出試驗(yàn)，因?yàn)檫@些片劑可能被患者吞服，而沒有充分咀嚼。總體上，我們建議咀嚼片的體外溶出試驗(yàn)條件要與含有相同活性成分的非咀嚼片的溶出試驗(yàn)條件相同。少數(shù)情況下，咀嚼片和非咀嚼片可以用不同的試驗(yàn)條件或判斷標(biāo)準(zhǔn)，但是我們建議，如果有這些差異，那么應(yīng)當(dāng)與相應(yīng)的審評部門溝通。VI. 特殊問題A. 食物效應(yīng)研究食物與口服藥合用可能會影響藥物的BA和/或BE，食物效應(yīng)的BA研究其重點(diǎn)是食物對藥物從制劑中釋放以及對藥物吸收的影響。食物影響的BE研究其重點(diǎn)是要比較受試制劑與參比制劑在進(jìn)餐時(shí)用藥的BA。通常情況下，對于食物效應(yīng)的BA

40、和BE研究，建議進(jìn)行單劑、兩周期、雙處理、兩序列的交叉研究。B. 要測量的成分1. 原型藥物還是代謝產(chǎn)物 BA和BE研究中所收集的生物樣本中要測定的成分可以是服用制劑中的活性藥物成分（原型藥物），根據(jù)情況也可以是其活性代謝產(chǎn)物(21 CFR 320.24(b)(1)(i)。本指導(dǎo)原則建議采用下列方法進(jìn)行BA和BE研究。對于BA研究(見II.B部分)，我們建議，在確定生物樣本中待測成分時(shí)，要考慮濃度和活性兩個(gè)方面。濃度是指一定體積中可獲得的生物樣本如血液或血漿中原型藥物或一種或多種代謝產(chǎn)物的相對量?；钚允侵干飿颖局械脑退幬锘蚱浯x產(chǎn)物對藥物臨床安全性和/或療效的相對貢獻(xiàn)大小。對于BA研究，我

41、們還建議，如果分析方法允許，則應(yīng)對原型藥物及其主要活性代謝產(chǎn)物都進(jìn)行測定。對于BE研究，一般建議只測量從該制劑中釋放的原型藥物，而不測量代謝產(chǎn)物。這一建議的依據(jù)是原型藥物的濃度時(shí)間曲線對制劑表現(xiàn)的變化比代謝產(chǎn)物更加敏感，代謝產(chǎn)物更多地是反映了代謝產(chǎn)物的形成、分布和消除。下列情況屬于例外。 原型藥物濃度太低，不能在足夠長的時(shí)間內(nèi)對血液、血漿或血清中的原型藥物進(jìn)行可靠測定時(shí)，最好是測定代謝產(chǎn)物。我們建議，從這些研究中得到的代謝產(chǎn)物的數(shù)據(jù)，要采用可信區(qū)間的方法來確證BE。如果臨床上對原型藥物的療效或安全性有擔(dān)心，我們還建議，申辦者和/或申請者與相應(yīng)的審評部門聯(lián)系，明確是否要對原型藥物進(jìn)行測定和統(tǒng)計(jì)學(xué)

42、分析。 代謝產(chǎn)物可能在腸壁或經(jīng)進(jìn)入體循環(huán)之前的其他代謝形成。如果代謝產(chǎn)物對安全性和/或療效有一定的貢獻(xiàn)，我們建議代謝產(chǎn)物和原型藥物都要測定。如果代謝產(chǎn)物的相對活性低，對安全性和/或療效沒有什么意義，那么不一定需要測定代謝產(chǎn)物。我們建議，這些BE研究中測定的原型藥物要用可信區(qū)間的方法進(jìn)行分析。代謝產(chǎn)物的數(shù)據(jù)可用于為證明治療結(jié)果相當(dāng)提供支持證據(jù)。2. 對映體還是消旋體 對于BA研究，測定單個(gè)對映體可能很重要。對于BE研究，本指導(dǎo)原則建議用非手性檢測方法對消旋體進(jìn)行測定。只有在符合下列所有條件的情況下，才建議在BE研究中對每個(gè)對映體進(jìn)行測定：(1) 對映體表現(xiàn)出不同的藥效學(xué)特征；(2) 對映體表現(xiàn)出

43、不同的藥代動力學(xué)特征；(3) 主要安全性和療效活性存在于含量少的對映體上；(4) 對映體中至少有1個(gè)存在非線性吸收(表現(xiàn)為對映體濃度比隨著藥物輸入速度的改變而變化)。這些情況下，我們建議在BE研究中分別測定單個(gè)對映體。3. 活性成分是復(fù)合物的藥物某些制劑可能含有混合的藥物成分(即，其活性成分是多種合成和/或自然來源成分的混合物)。這些藥物合劑的部分或全部組成成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或生物活性不能測定。我們不鼓勵(lì)，也不希望在藥代動力學(xué)研究中對所有活性的或潛在有活性的成分進(jìn)行定量來確證BA和BE。相反，我們建議，BA和BE研究應(yīng)當(dāng)基于吸收速度和程度的少數(shù)幾個(gè)指標(biāo)。雖然要根據(jù)具體情況來決定，但指標(biāo)選擇的標(biāo)

44、準(zhǔn)包括制劑中的活性成分的含量，活性成分的血漿或血液濃度，以及復(fù)合物中活性成分與其他成分相對的生物活性。在無法用藥代動力學(xué)方法評價(jià)一種制劑中的藥物吸收速度和程度的情況下，最好用體外方法。如果無法用定量藥代動力學(xué)研究或體外研究，可以用藥效學(xué)方法或臨床方法。C.長半衰期的藥物在涉及長半衰期口服藥的BA研究或藥效學(xué)研究中，其半衰期特征要求在比較長的時(shí)間內(nèi)采集血樣。對于一個(gè)長半衰期口服藥的BE，可以進(jìn)行不重復(fù)的、單劑、交叉研究，但要有足夠長的洗脫期。如果交叉研究有困難，那么可以用平行設(shè)計(jì)的BE研究。無論是交叉研究還是平行研究，我們建議，采樣時(shí)間要足夠長，以確保藥物完全經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)(約2-3天)以及吸收。Cmax和合理截取的AUC可分別用于描述藥物暴露的峰值和總量。對于個(gè)體內(nèi)分布和清除率變異小的藥物，截取72小時(shí)的AUC(AUC0-72 hr)可用于替代AUC0-t或AUC0-。對于個(gè)體內(nèi)分布和清除率變異大的藥物，AUC截取一定要慎重。這種情況下，我們建議申辦者和/或申請者向相應(yīng)的審評工作人員咨詢。D.第一點(diǎn)Cmax根據(jù)血液和/或血漿測定結(jié)果進(jìn)行的BE研究中，濃度時(shí)間曲線上的第一點(diǎn)有時(shí)候就是最高點(diǎn)，因?yàn)樵缙诓蓸拥拇螖?shù)不夠多，這到底是不是真正的Cmax值得懷疑。認(rèn)真進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)可以避免這個(gè)問題。在給藥后5到15分鐘之間采集一個(gè)樣本，然后在給藥后的1個(gè)小時(shí)內(nèi)