濕熱滅菌工藝的驗證指南

1、濕熱滅菌工藝的驗證指南有關(guān)濕熱滅菌協(xié)會標準 編制背景“欣弗”和“齊二藥”的啟示 國家審評中心的相關(guān)規(guī)定 GMP的改版國際國內(nèi)的發(fā)展趨勢起草單位編制協(xié)會的參考依據(jù)歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理法規(guī)第四卷 歐盟有關(guān)人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品 GMP 指南 (2008年 3月以及:附錄 1 無菌藥品的生產(chǎn)附錄 20 質(zhì)量風(fēng)險管理FDA 的 CGMP (2004年 9月Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes, Frederick J. Carleton & James P. Agalloco1998ISO 11134 Sterilization of health ca

2、re products-Requirements for validation and routine control-Industrial moist heatsterilizationISO 17665 Sterilization of health care products-Moist heat ISO 13408.1Aseptic processing of health care products Part 1 : General requirementsISO 11138 Sterilization of health care products-Biological indic

3、ators其他相關(guān)標準指南的結(jié)構(gòu)范圍目的定義產(chǎn)品與設(shè)備滅菌工藝的開發(fā)和驗證 附錄指南的內(nèi)容常用的蒸汽滅菌器及滅菌程序FDA 與歐盟、 ISO 在濕熱滅菌器驗證方面的內(nèi)容 EN285EN554CGMP 、 ISO 以及相關(guān)標準DQ 、 IQ 、 OQ 、 PQ關(guān)于濕熱滅菌選擇決策樹歐盟PDA指南的內(nèi)容關(guān)于濕熱滅菌工藝驗證以及方法學(xué)的研究各國 CGMP 以及藥典ISO 11134; ISO17665PDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development Qualification and Ong

4、oing ControlFDA 滅菌工藝檢查指南過度殺滅法和生物負載法(殘存概率法定義D 值測試方法與評價濕熱滅菌工藝驗證的內(nèi)容DQ 、 IQ 、 OQ 、 PQ相關(guān)測試文件及培訓(xùn)等質(zhì)量風(fēng)險管理目的濕熱滅菌驗證的目的,就是通過一系列驗證試驗提供足夠 的數(shù)據(jù)和文件依據(jù),從而找到最有效最合理的滅菌參數(shù), 并把已經(jīng)驗證過的飽和蒸汽滅菌設(shè)備和滅菌工藝參數(shù)應(yīng)用 到藥品生產(chǎn)的除菌過程中去,以證明用于藥品生產(chǎn)過程中 的每一臺飽和蒸汽滅菌設(shè)備都能起到滅菌的效果,并且對 不同滅菌物品的滅菌過程和滅菌效果具有可靠性和重現(xiàn) 性,即驗證結(jié)果必須證明生產(chǎn)中所采用的滅菌過程對經(jīng)過 滅菌的物品能夠保證殘存微生物污染的概率或

5、可能性低于 百萬分之一。目的滅菌效果是通過飽和蒸汽、空氣 -蒸汽混合物或過熱水 等滅菌介質(zhì)所含的熱量與滅菌物品的熱傳遞和產(chǎn)生冷 凝水的水合作用來實現(xiàn)的。冷凝水是在蒸汽回到它的 能量較低的液態(tài)時形成的。這種相變需要蒸汽潛熱向 周圍環(huán)境的轉(zhuǎn)化,這樣就加熱了滅菌器和滅菌物品。 選擇一種適合的蒸汽滅菌方式,能在滿足產(chǎn)品本身性 能的情況下取得滿意的滅菌效果,但是任何一種滅菌 方法,都必須在實際應(yīng)用前予以驗證。定義濕熱滅菌周期的設(shè)計和開發(fā)與蒸汽滅菌器的性能以及 被滅菌產(chǎn)品的適用性有關(guān)。空氣-蒸汽混合氣體(air-steam mixture預(yù)真空過程過熱水過程無菌保證水平(Sterility Assuran

6、ce Level, SALD VALUED 值在基礎(chǔ)溫度下減少一個 Log 菌數(shù)所需的時間。就是在一定溫度下,將 微生物殺滅 90%(即下降一個對數(shù)單位所需的時間。 D VALUED 值微生物名稱 溫度 介質(zhì) D 值(分 嗜熱芽胞桿菌 1055%葡萄糖 87.8 嗜熱芽胞桿菌 1105%葡萄糖 32.0 嗜熱芽胞桿菌 1155%葡萄糖 11.7 嗜熱芽胞桿菌 1215%葡萄糖 2.4 嗜熱芽胞桿菌 1215%葡萄糖乳酸液 2.1 嗜熱芽胞桿菌 121注射用水 3.0 嗜熱芽胞桿菌 1055%葡萄糖 1.3 嗜熱芽胞桿菌 105注射用水 13.7 嗜熱芽胞桿菌 115注射用水 2.1Z VALU

7、EZ 值Z值是指使某一種微生物的D值下降一個對數(shù)單位時,滅菌溫 度應(yīng)升高的度數(shù) 。Z值對于比較不同滅菌過程溫度的標準滅菌時間F 0 值計算是必須的 Z VALUEZ 值嗜熱芽胞桿菌在不同溶液中的 Z 值 溶液 Z 值( 5%葡萄糖水溶液 10.3 注射用水 8.4 5%葡萄糖乳酸液 11.3 PH =7磷酸鹽緩沖液 7.6 平均 9.4F 值F 值可用于衡量滅菌的有效性。 F(T,z是采用一定的 Z 值計算得到的一個容器或一個產(chǎn)品在 T 度下的等效滅 菌時間。可根據(jù)挑戰(zhàn)的微生物數(shù)、微生物懸浮液的類 型、 D 值和 F 一起,來評估滅菌程序殺滅微生物的有效 性。當(dāng) Z 取 10,溫度為 121.

8、1時,滅菌過程的殺滅 力(process lethality則為 Fo 。采用以下公式,或許 多公開的參考文獻中可方便地計算出滅菌的殺滅力。LETHALITY (F 0 值 溫度對 F值的影響For each minute at:每一分鐘在 111.1 o C 115.0 o C 118.0 o C 119.0 o C 120.0 o C 121.1 o C 122.0 o C 131.1 o C equivalent F*:相應(yīng)的 F0:o C 0.25 在 121.1 o C0.50.630.7611.2610*注:滅菌溫度為 121.1 o C , Z =10定義初始菌(bioburde

9、n 生物指示劑(biological indicator 化學(xué)指示劑無菌滅菌工藝驗證過程產(chǎn)品與設(shè)備產(chǎn)品以及包裝的蒸汽滅菌適用性 滅菌選擇決策樹產(chǎn)品的包裝適用性蒸汽滅菌器的安裝、驗證和維護 對蒸汽或過熱水等滅菌介質(zhì)的建議 用于驗證的測試儀器關(guān)于蒸汽滅菌器的標準HIM 1020EN 285EN 554ISO 11134(GB 18278 ISO 17665其他 PDA 或 ISPE 指南濕熱滅菌器驗證的國際標準濕熱滅菌的國際標準一般比較詳盡和具備可操作性, 并且也代表了目前最先進的安裝、運行、性能確認理 念。它們將滅菌過程的驗證和常規(guī)控制的有關(guān)內(nèi)容作 了更詳細、更明確的規(guī)定,包括滅菌設(shè)備的確認、安

10、 裝檢查、包裝適用性、裝載試驗、空氣過濾器的檢查、 蒸汽的質(zhì)量及管理、真空檢查和再驗證周期等等內(nèi)容。蒸汽滅菌器的DQDQ在選用蒸汽滅菌器時,首先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝來考 慮蒸汽滅菌器的選型,主要是裝量的大小、滅菌溫 度與時間的可控制性、滅菌程序的可選擇性、滅菌 時腔室內(nèi)溫度的一致性、升溫與降溫速率的穩(wěn)定性、 控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等。蒸汽滅菌器的IQ/OQ/PQ 對蒸汽滅菌設(shè)備的各項控制內(nèi)容詳細定義:排水報警;空氣去除;自動控制器;生物指示劑設(shè)備腔室的深度、寬度和高度;滅菌周期的設(shè)計、極限挑戰(zhàn)周期的確認;蒸汽供應(yīng)管路的檢查;門的壓力試驗;等效滅菌時間、最小滅菌時間以及雙倍最小滅菌時間; 失效的風(fēng)險

11、以及管理;參考測點的位置;壓力試驗(真空度、泄漏率;安裝偏差以及處理;蒸汽滅菌器的 IQ/OQ/PQ設(shè)備本身有足夠的產(chǎn)熱能力(容量,以便有利于滅 菌周期的設(shè)計和極限挑戰(zhàn)周期的確認;有利于研究等 效滅菌時間、最小滅菌時間以及雙倍最小滅菌時間。 例如:對蒸汽供應(yīng)管路有相應(yīng)的規(guī)定,并制訂行之有 效的檢查指南;對門的壓力試驗有相應(yīng)的規(guī)定,并制 訂行之有效的檢查指南;各類報警失效的風(fēng)險分析以 及管理;參考測點位置的確認;壓力試驗(真空度、 泄漏率;安裝偏差以及處理等等。選擇空氣過濾器也必須考慮它的過濾效率,一般應(yīng)不 小于 99.5%(0.3m 。蒸汽滅菌器的IQ/OQ/PQ如果選擇預(yù)真空或脈動真空滅菌器

12、,則應(yīng)確認真空度的范 圍和控制指標。對蒸汽滅菌器的溫度顯示也有詳細的規(guī)定,例如:溫度顯 示可以是數(shù)字的或其他類似物,范圍在 50150K ,精度不 小于 1%;溫度若數(shù)字顯示,則不能小于 0.1K ;溫度測量點 的響應(yīng)時間不大于 5s ;滅菌時間顯示的精度應(yīng)在2.5%(5分鐘以下 和 1%(5分鐘以上含 5分鐘等。對于一個完整的滅菌器使用的溫度探頭,除了溫度探頭外 還有一個不能忽視的地方是它的導(dǎo)線部分,導(dǎo)線外面的硅 膠管是抗高溫,壓力和濕度的。當(dāng)導(dǎo)線的軟管部分對于高 溫,壓力,水蒸氣的抗性不好的時候,水蒸氣就會進入軟 管內(nèi)部,對里邊的導(dǎo)線的電阻產(chǎn)生影響從而產(chǎn)生較大的漂 移,而導(dǎo)致測量誤差超過我

13、們規(guī)定的標準。滅菌介質(zhì)和其他輔助設(shè)施對蒸汽質(zhì)量的測試項目:過熱值 (Superheat;蒸汽干燥值(Dryness value;不冷凝氣體(non-condensable gases;清潔蒸汽測試(化學(xué)項目,含藥典注射用水項下的絕大部分 內(nèi)容SVMS -Steam Quality Test Apparatus Kit用于驗證的測試儀器具備進行熱均勻性試驗的驗證裝置并符合規(guī)定要求:測量儀 器的精度大于被測滅菌設(shè)備的允差范圍(一般小于 0.5滅菌工藝的開發(fā)及驗證兩種滅菌方法過度殺滅法殘存概率法用于注射劑生產(chǎn)的輔助物料的滅菌工藝 用于注射劑的滅菌工藝滅菌工藝驗證的方法滅菌驗證形成的相關(guān)文件細菌的耐熱

14、性濕熱滅菌耐熱性強的孢子主要有二個屬:梭菌屬 Clostridium ,它一般是嚴格的厭氧菌 (anaerobe;芽 孢桿菌屬 Bacillus 是需氧菌 (aerobe,它可能是兼性厭 氧菌。最常用的菌是 Bacillus subtilis,枯草芽孢桿菌; Geobacillus stearothermophilus 嗜熱脂肪芽孢桿菌, Bacillus coagulans(ATCC51232凝結(jié)芽孢桿菌, Clostridium sporogenes梭狀芽孢桿菌,和 Clostridium thermosaccharolyticum 糖梭菌。過度殺滅法工業(yè)上蒸汽滅菌工藝的開發(fā),滅菌周期的設(shè)

15、定 和應(yīng)用,一般使用過度殺滅法(the overkill method 。使用過度殺滅法的目標是確保達到 一定程度的無菌保證,而不管裝載物的實際負 載生物的數(shù)量多少和耐熱性如何。SAL (無菌保證水平過度殺滅法F 0=D 121(LogN 0-Log NF =12分鐘 很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物擁有超過 0.5分鐘的 D121值。過 度殺滅法假設(shè)的微生物負載數(shù)量和抵抗力都要高于實際。大 多數(shù)微生物的耐熱性都要比這低,因此能夠提供很高程度的 無菌保證。即便采用濕熱滅菌工藝為過度殺滅法(the overkill method,仍然需要對被滅菌產(chǎn)品的初始菌進行周 期監(jiān)測,并最好定期采用生物指示劑測試。

16、國際法規(guī)和標準簡述WHO GMP 20065.1 Whenever possible, products should preferably be terminallysterilized by heat in their finalcontainer. Where it is not possible , a decision should be taken to use an alternative method of terminalsterilization following filtration and/or aseptic processing.5.2 Sterilization

17、 can be achieved by the use of moist or dryheat, .Where possible & practicable, heat sterilization is the method of choice. 5.1 可能條件下,采用最終容器中 進行熱力滅菌的方法是無菌藥品首 選的滅菌法。如 無法在最終容器 中采用熱力方法滅菌時,則應(yīng)在無 菌操作和 /或除菌過濾后采用其他 可選用的最終滅菌方法。5.2 可使用濕熱、干熱滅菌 。 只要條件允許,就應(yīng)選用熱力滅菌 法。WHO Sterilization by moist heat6.4 Sterilizatio

18、n by moist heat is suitable only for water-wettablematerials andaqueous formulations. . The temperature recorder should normally be independent of the controller, and there should be anindependent temperature indicator, the reading from which should be routinely checked against the chart recorder du

19、ring the sterilization period. For sterilizers fitted with a drain at the bottom of the chamber, it may also be necessary to record the temperature at this position throughout the sterilization period. There should be regular leak tests on the chamber when a vacuum phase is part of the cycle. 6.4 濕熱

20、滅菌法 僅適用于水浸潤性材料或水 溶液。 程序控制系統(tǒng)應(yīng)獨立于溫度記錄儀 表,并配置獨立的溫度顯示器。滅菌過程中, 溫度顯示器的讀數(shù)應(yīng)與滅菌曲線記錄對照。 腔室底部裝有排水口的滅菌柜,有必要測定并 記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌 程序中含抽真空,則應(yīng)定期對腔室進行檢漏試 驗。WHO Sterilization by moist heat6.5 The items to be sterilized, other than products in sealed containers, should be wrapped in a material that allows the remo

21、val of air and the penetration of steam but preventsrecontamination after sterilization. All parts of the load should be in contact with water or saturated steam at the required temperature for the required time. 6.5 如被滅菌品不是最終滅菌產(chǎn) 品,則應(yīng)使用合適的材料將其適當(dāng) 包扎,所用材料及包扎方式應(yīng)利于 排除空氣,有利于蒸汽穿透并能防 止滅菌后的二次污染。在規(guī)定的滅 菌溫度和滅菌

22、時間內(nèi),所有被滅菌 品應(yīng)與水或飽和蒸汽相接觸 .蒸汽的潛熱為 540卡 /克,有空氣 處滅菌效果差,脈動真空水噴淋 等就是要解決潛熱問題WHO Sterilization by dry heat 6.7 Sterilization by dry heat may besuitable for non-aqueous liquids or dry powder products. The process include air circulation within the chamber and the maintenance of a positive pressure to prevent

23、the entry of non-sterile air. If air is supplied, it should be passed through a microorganism retaining filter . Where sterilization by dry heat is also intended to remove pyrogens, challenge tests using endotoxinswill be required as part of the validation. 6.7 干熱滅菌適用于非水性液體或 干粉狀產(chǎn)品。滅菌過程中腔室內(nèi)的 空氣需循環(huán)并保持

24、正壓,以阻止非 無菌空氣的進入;干熱滅菌如有送 風(fēng),則空氣應(yīng)通過除菌過濾器 (HEPA 過濾。當(dāng)干熱滅菌用于 去除熱原時,驗證應(yīng)包括內(nèi)毒素挑 戰(zhàn)試驗歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定 原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險,無菌藥品 的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于 生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì) 量保證極為重要,無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精 心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產(chǎn)品的無菌或 其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作 或成品檢驗。歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)一般可分為 4個級別:高風(fēng)險操作區(qū),如:灌裝區(qū),放置膠塞桶、敞口安

25、瓿瓶、敞口 西林瓶的區(qū)域及無菌裝配 /連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺 /罩來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送 風(fēng),風(fēng)速為 0.36-0.54m/s(指導(dǎo)值。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀 態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用單向流或較低的風(fēng)速。指無菌配制和灌裝 A 級區(qū)所處的背景區(qū)域。指生產(chǎn)無菌產(chǎn)品過程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定最終滅菌產(chǎn)品28.原料和大多數(shù)產(chǎn)品的準備 /配制至少應(yīng)在 D 級區(qū)進行,以降低粒子 和微生物污染的風(fēng)險,并與過濾及滅菌操作的要求相適應(yīng)。微生物污 染風(fēng)險比較高時,如容易長菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長時間方可滅 菌的

26、產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進行配制操作的產(chǎn)品,配制必須 在 C 級環(huán)境中進行。29.最終滅菌產(chǎn)品的灌裝應(yīng)至少在 C 級區(qū)進行。30.當(dāng)環(huán)境對產(chǎn)品污染的風(fēng)險比較大時,例如灌裝速度慢或容器是廣 口瓶、或是須暴露數(shù)秒鐘后方可壓塞的產(chǎn)品,必須在 C 級區(qū)內(nèi)局部 A 級條件下灌封。軟膏、霜劑、懸濁液以及乳劑一般應(yīng)在 C 級區(qū)配制和 灌封,然后作最終滅菌。歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定80.應(yīng)監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品的微生物污染水平并確立控制標準,此標準 與所采用滅菌方法的效果相關(guān)。必要時,還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩？赡芮闆r 下,應(yīng)在緊挨灌裝點的位置,用除菌過濾器將所有藥液,尤其是大 容量注射劑進行除菌過濾。81.無菌操

27、作所需的物料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)滅菌, 并通過與墻密封的雙扉滅菌柜進入無菌操作區(qū),或以其它方式進入 無菌操作區(qū),但不得引入污染。非燃性氣體應(yīng)通過除菌過濾器進入 潔凈區(qū)。82.任何新的工藝都須驗證其有效性。應(yīng)根據(jù)工藝及設(shè)備的實際運 行情況,定期進行再驗證,確認已驗證的狀態(tài),或在工藝及設(shè)備有 重要變更后,進行再驗證。歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定滅菌83.所有的滅菌工藝都應(yīng)驗證。應(yīng)特別注意那些在現(xiàn)行的歐洲 藥典中沒有收載的滅菌方法或者被滅菌產(chǎn)品不是一種簡單的水 溶液或油溶液時所采用滅菌方法?？赡軛l件下,應(yīng)盡量采用熱 力滅菌法。任何情況下,所采用的滅菌工藝必須同時獲得注冊 和安監(jiān)這個部

28、門的認可。84.任何滅菌工藝在投入使用前,都必須通過物理檢測手段和 必要時的生物指示劑試驗,來驗證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效 果,即每種被滅菌品的所有部位都達到了設(shè)定的滅菌要求。應(yīng) 對工藝的有效性定期進行再驗證(一年至少一次。設(shè)備有重 要變更后,應(yīng)進行再驗證。應(yīng)保存再驗證的結(jié)果和記錄。 85.所有的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處理,以獲得良好的滅 菌效果,滅菌程序的設(shè)計應(yīng)確保滅菌完全。歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定滅菌86.應(yīng)通過驗證確立所有滅菌程序的裝載方式。87.應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補充手段。應(yīng)按供貨商的 要求保存和使用生物指示劑,并通過陽性對照試驗來確認其質(zhì) 量。使用生物指示劑時,

29、應(yīng)采取嚴格措施,防止由其所致的微生物 污染。88.應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品的方法。每一車 (盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽,清晰地注明品名、 批號并標明是否已經(jīng)滅菌。必要時,可用濕熱滅菌指示帶來指 示一批(或一個亞批是否已滅過菌,但事實上,滅菌指示帶 并不能確保該批的無菌特性。89.每一個滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批 產(chǎn)品放行與否的一個依據(jù)。歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定熱力滅菌90.每次熱力滅菌均應(yīng)用適當(dāng)大小的記錄紙記錄滅菌過程的 時間 /溫度曲線。也可用具有適當(dāng)精確度和準確度的其他設(shè)備 記錄。應(yīng)通過驗證確定監(jiān)控和 /或記錄滅菌溫度探頭的位置。 可能條件下

30、,在驗證過程中,應(yīng)在同一部位安放另一支獨立的 測溫探頭作對照。91.可使用化學(xué)或生物指示劑,但它們不得替代物理測試。 92. 應(yīng)留有足夠時間保證所有被滅菌品都達到設(shè)定的滅菌溫度 后,才開始計算滅菌時間。每種裝載方式所需升溫時間均須測 定。93. 在滅菌高溫階段后,應(yīng)有措施防止冷卻過程中已滅菌品遭 受污染。任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用液體或氣體都應(yīng)當(dāng)是滅過 菌的,除非能證明任何滲漏的容器不可能被批準投放市場。歐盟 CGMP 中對蒸汽滅菌的規(guī)定濕熱滅菌94. 濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度和壓力。程序控制 儀表通常應(yīng)獨立于監(jiān)控及記錄儀表。如采用自控和監(jiān)測系統(tǒng),該 系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗證,以確保符合關(guān)鍵工

31、藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄 系統(tǒng)本身以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障,操作人員應(yīng)監(jiān)控這類 故障的發(fā)生。應(yīng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記 錄獲得的圖譜對照。對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言,可能 需要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌程序中 包括抽真空操作,則應(yīng)經(jīng)常對腔室作檢漏試驗。95. 被滅菌品如果不是密封容器中的產(chǎn)品,則應(yīng)用合適的材料將 其適當(dāng)包扎,所用材料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透 并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi),被滅菌物品所 有部位均應(yīng)與滅菌劑充分接觸。96. 應(yīng)注意,滅菌用蒸汽應(yīng)達到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標準。蒸汽中含添加 劑的量不應(yīng)給產(chǎn)品或設(shè)備造成污染。

32、歐盟滅菌選擇決策樹歐洲藥典(2006年版 決策樹IQ/OQ/PQ必須包含:殺死率研究(Lethality 包含最小裝載、飽和裝載和大致裝載三種; 極限最低溫度與最大值相差不大于 3K ;等效滅菌時間的偏差不大于 15s (對最大的滅菌設(shè)備不大于 30s ; 對于參考測點,在前 60s 內(nèi)溫度最大偏差不大于 5K ,在保溫段溫度最大偏 差不大于 2K (對于不同的裝載稍微有點細小變化;空氣過濾器的流速應(yīng)不大于 0.13Kpa/min;空氣移除速度的檢查;生物指示劑的分層布置(建議滅菌物品的厚度不大于 30mm ;若必需,則需測物品的微生物負載;要做包裝適應(yīng)性研究;以最小值為控制溫度;驗證應(yīng)分為試

33、運行(OQ 和性能確認(PQ ,而 PQ 應(yīng)包含物 理性能和微生物殺滅試驗;OQ 包含以上第 3條的全部內(nèi)容外,還應(yīng)有驗證計劃(操作指令、 備品和維修資料檢查核實、測試規(guī)程、每種裝載的試驗計劃、測試 設(shè)備的校準規(guī)程和自動控制系統(tǒng)的性能確認;OQ 還包含:蒸汽、水的質(zhì)量控制、測量設(shè)備必須包含 12個以上的溫 度傳感器,并應(yīng)進行至少 3次的重復(fù)試驗;真空度試驗;PQ 應(yīng)包含極限裝載試驗、空氣探測器的檢查及報警、報警及處理、 再確認程序等;熱穿透試驗的詳細記錄以及培訓(xùn)記錄總體評價并指導(dǎo)最佳滅菌效果的裝載量。驗證研究的目的是為了論證滅菌程序的效用。在一定的周期 之后,必須進行再驗證。裝載產(chǎn)品的情況,生物指示劑以及 溫度探頭的位置應(yīng)該被記錄在驗證記錄中。根據(jù)驗證中的裝 載形式,用來指導(dǎo)并應(yīng)該記錄后續(xù)生產(chǎn)的所有批次的裝載情 況。在蒸汽滅菌程序中,從滅菌腔體內(nèi)去除空氣是一個重要的環(huán) 節(jié)。因為空氣隔熱的特性,使得能量不容易傳遞,所以其得 到的熱致死率比純蒸汽要小。同時必須注意到,微生物的熱 抵抗能力隨著不同的被滅菌的物質(zhì)不同而不同。由于這個原 因,在滅菌驗證中,必須仔細考慮包裹生物指示劑的材料的 特性和類型,以保證其具有代表性。應(yīng)該評估滅菌器或滅菌車(運用于在線滅菌內(nèi)熱量 難以達到的潛在點。例如,在管道內(nèi)安裝過濾器會導(dǎo) 致壓差的出現(xiàn),這會顯著的導(dǎo)致在下游形成溫度降。 我們推薦在過濾器