睡眠呼吸暫停與高血壓并非「孿生兄弟」

1、睡眠呼吸暫停與高血壓并非孿生兄弟睡眠呼吸暫停和高血壓之間的密切關(guān)系已為現(xiàn)代絕大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)可和接受，來(lái)自西班牙的呼吸科醫(yī)生 Torres，就這一問(wèn)題結(jié)合最新研究結(jié)果進(jìn)行了綜述，文章發(fā)表在最近一期的 Chest 雜志上。睡眠呼吸暫停與高血壓相關(guān)：因與果睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea，OSA）是一種常見(jiàn)的疾病，由于睡眠時(shí)上呼吸道塌陷，使患者出現(xiàn)一過(guò)性的窒息。這些因素導(dǎo)致患者睡眠時(shí)出現(xiàn)間歇性低氧、大腦頻繁覺(jué)醒、睡眠紊亂，進(jìn)而產(chǎn)生白天嗜睡和生活質(zhì)量下降。這些因素還會(huì)導(dǎo)致重要的代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，出現(xiàn)有害的心血管事件。OSA 在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率逐漸上升，這與肥胖的發(fā)病率平行

2、。據(jù)報(bào)道，在 30 - 70 歲的中年人中，男女性 OSA 的發(fā)病率分別為 24 - 26% 和 17 - 28%。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示 OSA 和系統(tǒng)性高血壓之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件。在高血壓患者中 OSA 的發(fā)生率為 30 - 50%。而難治性高血壓患者占 OSA 的 83%。OSA 和高血壓之間的關(guān)系是雙向的。不僅僅是高血壓患者患 OSA 的幾率較高，OSA 患者發(fā)生高血壓的幾率也高。在中度或者重度的 OSA 患者中，高血壓的發(fā)生率分別為 46% 和 53%。實(shí)驗(yàn)研究闡明了高血壓和 OSA 之間的病理生理學(xué)特征。一方面，交感神經(jīng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活，以及氧化應(yīng)激

3、反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞功能的失調(diào)，均提示 OSA 是發(fā)生高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一方面，急劇升高的血壓使上氣道肌肉活動(dòng)出現(xiàn)阻滯。同時(shí)，容量負(fù)荷的加重和睡眠時(shí)膈肌上抬胸腔體積減少，會(huì)使高血壓患者產(chǎn)生咽部水腫，這也許可以解釋高血壓與 OSA 之間的關(guān)聯(lián)。OSA 并發(fā)高血壓 - 風(fēng)險(xiǎn)知多少流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn) OSA 患者中肥胖的發(fā)生率很高。因此，肥胖可能是 OSA 和高血壓之間的連接點(diǎn)。然而，來(lái)自威斯康辛睡眠隊(duì)列研究表明，中至重度的 OSA 是發(fā)生高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一程度的 OSA 患者與正常人群相比，其高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 3.2 倍。這一結(jié)果迫使美國(guó)高血壓指南做出修改，將 OSA 作為繼發(fā)性高血壓的

4、第一原因。與之類似，Marin 等研究了由于睡眠問(wèn)題就診的 1889 名無(wú)高血壓患者，發(fā)現(xiàn)與其他患者相比，未經(jīng)治療的 OSA 會(huì)增加患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)研究則發(fā)現(xiàn)年齡、嗜睡和性別會(huì)影響高血壓與 OSA 之間的關(guān)聯(lián)。Bixler 等在研究了年齡在 20 - 100 歲的 741 名男性和 1000 名女性患者后發(fā)現(xiàn)，高血壓和 OSA 之間的關(guān)聯(lián)隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱。Haas 等研究確認(rèn)了這一結(jié)論，并提出 60 歲是這種變化的拐點(diǎn)。與之相反的是，為期 5 年的睡眠心臟健康研究結(jié)果卻提示，在調(diào)整了體重指數(shù)后，其并沒(méi)有發(fā)現(xiàn) OSA 與高血壓之間的關(guān)聯(lián)，這與威斯康辛研究的結(jié)果不一致。西班牙睡眠和

5、呼吸研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)正壓通氣（Continuouspositiveairwaypressure，CPAP ）并沒(méi)有減少無(wú)睡眠障礙的患者發(fā)生高血壓和心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究均提示我們睡眠問(wèn)題會(huì)影響到高血壓的發(fā)生。最后，Hender 等基于人群的病例對(duì)照研究顯示高血壓和 OSA 的關(guān)聯(lián)在男性患者中要高于女性。維多利亞睡眠隊(duì)列研究，對(duì)年齡在 30 - 70 歲的 1180 名非高血壓患者隨訪了 7.5 年，在調(diào)整了年齡，性別和 BMI 指數(shù)后，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn) OSA 和高血壓之間的關(guān)聯(lián)。鑒于以上的分析，我們的結(jié)論是 OSA 是發(fā)生高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其作用不想最初想象的那么重要。OSA 患者發(fā)生高血壓

6、的生理類型24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（A 24-hour ambulatory blood pressure monitoring，24 - ABPM）顯示，夜間血壓下降小于 10%（非勺型）的患者以及夜間血壓升高的患者，與夜間血壓下降超過(guò) 10% 的患者相比（勺型），具有更嚴(yán)重的器官損害和心血管不良事件后果。最初使用 24-ABPM 的病例對(duì)照研究顯示，OSA 患者與非 OSA 患者相比，出現(xiàn)不良高血壓模型的幾率更高。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在輕至中度的 OSA 患者中，84% 的患者血壓模式為非勺型。Ancoli-Israel 等通過(guò) 140 例高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，OSA 患者與非 OSA 患者相比具有

7、更高的浸漬比（即夜間平均血壓與白天平均血壓的比值）。夜間高血壓，即夜間血壓大于或者等于收縮壓 120 mmHg 以及 / 或舒張壓 70 mmHg，是發(fā)生心血管事件的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。因此，ABPM 發(fā)現(xiàn)夜間血壓升高比起血壓模型的改變更重要。在一項(xiàng) 2877 名患者的研究中，Cuspidi 等發(fā)現(xiàn)夜間血壓非勺型改變與左心室肥厚之間呈正相關(guān)。然而，另一項(xiàng)旨在比較夜間高血壓模型對(duì)患者心臟損害的研究發(fā)現(xiàn)，勺型與非勺型之間沒(méi)有差別。這些研究結(jié)果提示，比起高血壓的節(jié)律改變，出現(xiàn)夜間血壓升高才是導(dǎo)致器官損害的主要因素。目前尚沒(méi)有 OSA 患者發(fā)生夜間高血壓的人群資料。盡管認(rèn)為收縮壓升高會(huì)導(dǎo)致器官損害，然而這種

8、影響的幅度還沒(méi)有被闡釋清楚。另外，在這種情況下，CPAP 對(duì)于夜間血壓上升的保護(hù)作用，應(yīng)該是有益的。OSA 和難治性高血壓難治性高血壓的定義是，在患者改變了生活方式，并使用 3 種以上藥物（包括一種利尿劑）的情況下，仍然很難將血壓降到 140 / 90 mmHg 以下。目前的數(shù)據(jù)顯示在難治性高血壓的患者中，OSA 的發(fā)生率為 71 - 83%。在一項(xiàng)包括 125 名難治性高血壓患者的研究中，Pedrosa 等發(fā)現(xiàn) OSA 是難治性高血壓最常見(jiàn)的伴發(fā)因素（64%）。實(shí)際上，OSA 導(dǎo)致的難治性高血壓比原發(fā)性醛固酮增多所致的比例（5.6%）還要高。Demede 等發(fā)現(xiàn)難治性高血壓患者發(fā)生 OSA

9、的風(fēng)險(xiǎn)是其他高血壓患者的 2.5 倍。難治性高血壓患者體內(nèi)醛固酮水平增高，由此產(chǎn)生的容量負(fù)荷增大以及睡眠時(shí)體液分布的變化，均會(huì)導(dǎo)致咽部水腫并增加上氣道的阻塞，這就是解釋高血壓和發(fā)生 OSA 之間機(jī)制的一種假說(shuō)。OSA 和難治性高血壓之間的這種關(guān)聯(lián)，已經(jīng)體現(xiàn)在 2013 年歐洲高血壓學(xué)會(huì) / 歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）發(fā)布的高血壓指南中，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)高血壓研究項(xiàng)目中的職業(yè)教育委員會(huì)在這一點(diǎn)上也達(dá)成了共識(shí)。治療 OSA 對(duì)高血壓的影響CPAP 治療許多研究著眼于使用 CPAP 治療 OSA 。盡管存在一些研究上的障礙，薈萃分析還是得出了可使患者血壓輕微下降的結(jié)果，大約只有 2 mmHg。這

10、一效果明顯不如大多數(shù)降壓藥物。盡管 CPAP 治療使患者的血壓只有輕微的下降，但這依然重要并且對(duì)患者的心血管有益。另外，同某些降壓藥物的作用一樣，仍舊不能夠排除其具有超出降低血壓之外的器官保護(hù)作用。特定的變量，如患者對(duì) CPAP 的依從性、嗜睡狀態(tài)、基礎(chǔ)血壓等，都會(huì)影響 CPAP 治療對(duì)患者血壓產(chǎn)生的作用。CPAP 治療的降壓效果與其使用時(shí)間明顯相關(guān)，尤其是在患者出現(xiàn)快動(dòng)眼睡眠時(shí)相（REM）時(shí)使用。至于 CPAP 對(duì)于患者癥狀的作用，最近一些薈萃分析認(rèn)為那些沒(méi)有嗜睡癥狀的患者使用 CPAP 不會(huì)降低其血壓。另一個(gè)問(wèn)題是 OSA 嚴(yán)重程度對(duì)于使用 CPAP 治療降壓效果的影響。兩個(gè)薈萃分析都發(fā)現(xiàn)

11、 OSA 的嚴(yán)重程度和 CPAP 治療后血壓下降程度之間有關(guān)聯(lián)。與之相反的是，Montesi 等發(fā)現(xiàn) OSA 嚴(yán)重程度和血壓下降呈獨(dú)立相關(guān)。最近一項(xiàng)薈萃分析使用對(duì)納入實(shí)驗(yàn)的每一個(gè)患者逐一分析的方法，也得出了同樣的結(jié)論。生活方式的改變，包括減肥，也是高血壓患者推薦治療的一部分。Chirinos 等進(jìn)行了一項(xiàng)研究 表明，CAPA 聯(lián)合減肥治療組收縮壓下降（14.1 mmHg）明顯好于單純減肥組（6.8 mmHg）和 CPAP 組（3 mmHg）。對(duì)于難治性高血壓患者，與其他高血壓患者相比較，使用 CPAP 治療血壓下降的效果更明顯。一項(xiàng)最新的薈萃分析表明，對(duì)于難治性高血壓患者，使用 CPAP 治療

12、后連續(xù)監(jiān)測(cè)其血壓變化，發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓分別下降了 7.21 mmHg 和 4.99 mmHg。考慮到這僅僅是 RCT 研究的結(jié)果，調(diào)整后的值分別為 6.74 mmHg 和 5.94 mmHg，整個(gè)結(jié)果對(duì)使用 CPAP 治療有利。在這一研究中，患者 24 小時(shí)平均血壓下降了 4.4 mmHg，并且這一效果在夜間尤其明顯。降壓作用與患者對(duì) CPAP 的忍受和依從性相關(guān)。線性回歸分析顯示 CPAP 治療每多使用 1 小時(shí)，血壓就下降 1.3 mmHg。HIPARCO RCT 研究還發(fā)現(xiàn)使用 CPAP 可以恢復(fù)患者血壓的正常節(jié)律。然而，在不同患者間血壓下降的變化很大，影響 CPAP 治療對(duì)患者血壓產(chǎn)

13、生作用的因素還不清楚。因此，考慮到 CPAP 治療的效費(fèi)比，還需要長(zhǎng)時(shí)間的 RCT 研究來(lái)回答這些疑問(wèn)。圖 1. CPAP 治療對(duì)高血壓的效果口腔矯正器口腔矯正器（Oral orthotics，OA）是輕至中度 OSA 患者的推薦治療方式。在一項(xiàng)包含了 7 個(gè)研究，共計(jì) 399 患者的薈萃分析中，Iftikhar 等發(fā)現(xiàn) OA 對(duì) OSA 患者的治療效果類似于 CPAP。接受 OA 治療后患者收縮壓、舒張壓和總體血壓分別平均下降了 2.7 mmHg。這一薈萃分析的重大局限是其包括的大多數(shù)研究都是觀察性的。因此，作者希望有大樣本的 RCT 研究來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)這些效果。治療高血壓對(duì) OSA 的影響根

14、據(jù)已知的關(guān)于 OSA 和高血壓之間的病理生理學(xué)知識(shí)，能夠調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性和腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物是治療合并有高血壓的 OSA 患者的最好選擇。目前為止，探討抗高血壓藥物對(duì) OSA 嚴(yán)重程度的研究樣本量較少，缺乏對(duì)照，同時(shí)這些研究存在著方法學(xué)上的重大差異。既往有人研究過(guò) - 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）以及安體舒通的作用。ACEI，例如依拉普利和西達(dá)普利， - 受體阻滯劑，例如阿替洛爾，都能夠控制 OSA 患者的夜間血壓。由 Kraiczi 等進(jìn)行的經(jīng)典研究，包括了 5 種最常見(jiàn)的抗高血壓藥物（阿替洛爾、氨氯地平、依

15、拉普利，洛沙坦和安體舒通），探討了這些藥物對(duì) OSA 嚴(yán)重程度的影響（AHI）。研究發(fā)現(xiàn)這些藥物對(duì)于 OSA 嚴(yán)重程度沒(méi)有影響。其他的研究卻得出了相反的結(jié)論。一方面，有一些樣本量有限的單中心研究發(fā)現(xiàn) ACEI（希達(dá)普利）、 - 受體阻滯劑（美托洛爾、奈必洛爾）、ARB（頡沙坦） 等藥物可以短期內(nèi)降低患者 OSA 的嚴(yán)重程度。另一方面，有一些研究卻提出質(zhì)疑，認(rèn)為 ACEI 等抗高血壓藥物的副作用會(huì)引起喉咽部炎癥，加劇上氣道水腫。另外，由于 - 受體阻滯劑會(huì)增加患者體重，對(duì)于其 OSA 嚴(yán)重程度會(huì)帶來(lái)負(fù)面影響。大多數(shù)這些藥物的副作用需要很長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)體現(xiàn)出來(lái)，因此不排除這些藥物會(huì)帶來(lái)減輕 OSA 程

16、度的短期效應(yīng)。對(duì)于 OSA 嚴(yán)重程度和高血壓之間具有明確作用的藥物是利尿劑，尤其是安體舒通。由于減少了咽周部的水腫，進(jìn)而減輕了上氣道阻塞，這些藥物可以改善 OSA 的程度以及明顯的降低血壓?？偨Y(jié)與展望流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn) OSA 和高血壓之間，尤其是與難治性高血壓之間存在關(guān)聯(lián)。盡管如此，OSA 和高血壓之間的病因?qū)W關(guān)聯(lián)并不像最初想象的那么重要。OSA 作為高血壓的誘發(fā)因素與一些特定的人群特征有關(guān)，例如年齡、有嗜睡癥狀的 OSA 以及性別等。OSA 導(dǎo)致患者血壓的生理節(jié)律發(fā)生改變，產(chǎn)生不利的心血管后果。另外，睡眠呼吸暫停對(duì)夜間血壓升高的影響依然有待明確。薈萃分析和 RCT 研究發(fā)現(xiàn)使用 CPAP 治療 OSA 能使患者的血壓下降大約 2 mmHg。對(duì)于難治性高血壓患者，CPAP 治療的效果更為明