顆粒劑制造工藝

1、目 錄第一章 中藥制粒技術(shù)多方位發(fā)展21、濕法制粒技術(shù)22、干法制粒技術(shù)23、快速攪拌制粒技術(shù)24、流化噴霧制粒技術(shù)31）、一步制粒法的優(yōu)點(diǎn)32）、影響制粒的主要因素及控制方法35、噴霧干燥制粒技術(shù)41.作顆粒劑的時候顆粒長不大的問題：52.噴霧制粒過程中塌床：5第二章 中藥顆粒劑的制備方法6一、水溶性顆粒劑的制備方法61、提取方法62、濃縮、干燥技術(shù)73、制粒方法74、濕顆粒的干燥95、整粒106、包裝10二、酒溶性顆粒劑的制備方法101、制備酒溶性顆粒劑的要求102、制法10三、混懸性顆粒劑的制備方法10四、泡騰性顆粒劑的制備方法10五、環(huán)糊精在中藥顆粒劑中的應(yīng)用11第三章 中藥顆粒劑的質(zhì)

2、量要求12一、中藥顆粒劑的質(zhì)量要求12二、影響中藥顆粒劑質(zhì)量的因秦12(一)藥材原料12（二）藥材煎煮次數(shù)與時間12(三)清膏的比重12(四)顆粒的烘干溫度與時間12（五）顆拉的含水量   顆粒的含水量與機(jī)壓時沖劑的成型質(zhì)量及藥品在貯藏期間質(zhì)量變化有密切關(guān)系。含水量過高，生產(chǎn)塊狀沖劑易粘沖，貯存間易變質(zhì)。含水量過少，則不宜成塊。顆粒含水量以控制在35為宜。12(六)顆粒的均勻度12三、例：安神補(bǔ)心顆粒劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究13第四章 益肝明目顆粒劑的制備161、原料藥的提取162、顆粒劑的制備163、討論16第一章 中藥制粒技術(shù)多方位發(fā)展中藥顆粒的制備工藝通則為：選料去雜工業(yè)提取

3、濃縮干燥制粒。為了提高顆粒成品的質(zhì)量，確保臨床使用的療效，藥學(xué)工作者進(jìn)行了廣泛的實(shí)驗(yàn)研究。如在制粒工藝方面，工作人員通過選擇更優(yōu)良的輔料和改進(jìn)工藝條件，來提高顆粒的質(zhì)量，改善其性狀。在輔料上，除了糖粉、糊精、可溶性淀粉外，還選用麥芽糊精、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠、羥丙基淀粉等；在工藝上改變了傳統(tǒng)工藝干燥時間長、藥材中熱不穩(wěn)定成分損失較多之不足，采用動態(tài)提取、真空低溫干燥或瞬間噴霧干燥、干法制粒、高速攪拌制粒等新技術(shù)。實(shí)踐表明，上述制粒技術(shù)的應(yīng)用，大大地提高了中藥顆粒的制備效率和成品質(zhì)量。1、濕法制粒技術(shù)技術(shù)分析：濕法制粒技術(shù)在20世紀(jì)50年代制備中藥片劑、沖劑時應(yīng)用最多。與現(xiàn)在制劑發(fā)展的要求

4、相比，濕法制粒的傳統(tǒng)工藝存在著明顯不足。主要表現(xiàn)為：所用輔料常局限于糖粉、淀粉、糊精等。其中糖粉有明顯的吸濕性；淀粉遇酸、堿，或在潮濕及加熱狀態(tài)下，均會逐漸水解而失去膨脹作用；由于糊精對某些藥物的含量測定有干擾，故有時不宜作填充劑；傳統(tǒng)工藝常以對浸膏比例、浸膏稠度等的經(jīng)驗(yàn)性判斷來確定輔料用量，影響了制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；對吸濕性藥物與輔料，若用濕法制粒技術(shù)制備顆粒，顆粒會被擠壓在一起，出現(xiàn)黏連、條狀軟材、黏網(wǎng)等現(xiàn)象，制得的顆粒過硬而溶解性差，質(zhì)量不穩(wěn)定。技術(shù)發(fā)展：國內(nèi)研究人員采用正交實(shí)驗(yàn)法對降糖沖劑（無糖型顆粒劑）所運(yùn)用的可溶性淀粉作賦形劑、甜蜜素作矯味劑的工藝進(jìn)行了研究。結(jié)果認(rèn)定，以中藥清膏可

5、溶性淀粉甜蜜素為120.025的配比方案為最佳制粒技術(shù)參數(shù)。用單因素和正交實(shí)驗(yàn)篩選生脈飲顆粒的處方工藝，結(jié)果表明，以稀釋劑為乳糖微晶纖維素三硅酸鎂（1253），黏合劑為5的聚維酮（PVP）溶液，攪拌時間為150秒為佳。同時，以吸濕百分率為指標(biāo)，篩選不同的輔料，并進(jìn)一步對其流動性和臨界相對濕度進(jìn)行評價。結(jié)果認(rèn)定：選用微晶纖維素為輔料制成顆粒，不但提高了制劑的穩(wěn)定性和流動性，也提高了該膠囊的溶出速度。研究人員還發(fā)現(xiàn)，將動態(tài)、靜態(tài)干燥相結(jié)合的方法，即二步干燥法運(yùn)用于濕法制粒的干燥工藝中，可使制得的濕顆粒干燥周期縮短，生產(chǎn)效率提高。其做法為：第一步動態(tài)干燥、整粒，用通有熱風(fēng)的沸騰干燥器將濕顆粒流化干燥

6、約20分鐘，整粒；第二步靜態(tài)干燥，將上述顆粒放入熱風(fēng)循環(huán)干燥箱中烘干即可。2、干法制粒技術(shù)技術(shù)特點(diǎn)：干法制粒工藝是近年來出現(xiàn)的新制粒技術(shù)，目前普遍采用輪轉(zhuǎn)式干壓機(jī)或滾筒平壓制粒機(jī)完成。其優(yōu)點(diǎn)是在中藥浸膏粉中添加適量輔料后，可直接制粒，無需濕潤、混合、干燥等過程，工藝簡便，能有效保證中藥質(zhì)量。技術(shù)發(fā)展：近年來，科研人員針對不同制劑成功開發(fā)出預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖、水溶性丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等輔料，且在干浸膏與輔料配比上進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)工作，收效良好。如生產(chǎn)續(xù)春沖劑，首先將浸出液進(jìn)行噴霧干燥，得到干浸膏粉，使用含10低取代羥丙基纖維素（L-HPC）的80乙醇液作為黏合劑，以浸膏粉雙歧糖淀粉為

7、1032的比例置于制粒機(jī)攪拌，即可得到粒度均勻、甜度適宜的顆粒，吸濕量大大降低，解決了干浸膏粉引濕性強(qiáng)、易吸潮之不足，獲得了高濃度、低輔料量、低糖顆粒劑。技術(shù)人員對板藍(lán)根顆粒劑的干壓法制粒工藝中要求的溫度、浸膏粉含水量、加入輔料量等因素運(yùn)用正交實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在對制粒工藝的影響程度上，輔料用量浸膏含水量工藝要求溫度。技術(shù)人員經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定最佳工藝參數(shù)為：加入輔料糊精量為9，浸膏粉含水量為4，工藝要求溫度為20。3、快速攪拌制粒技術(shù)技術(shù)分析：快速攪拌制粒技術(shù)是利用快速攪拌制粒機(jī)完成的制粒技術(shù)。由于該設(shè)備運(yùn)行時槳葉和制粒刀同時旋轉(zhuǎn)，形成三向攪拌并同時切割制粒，故物料混合非常均勻，也不存在結(jié)塊

8、現(xiàn)象；又由于藥料與輔料被共置于制粒機(jī)的密閉容器內(nèi)，混合、制軟材、切割制粒與滾圓一次完成，故制成的顆粒圓整均勻，流動性好，輔料用量少，制粒過程密閉、快速，污染小。技術(shù)發(fā)展：國內(nèi)技術(shù)人員通過光學(xué)顯微以及吸濕率及溶解速率測定實(shí)驗(yàn)來研究搖擺制粒、快速攪拌制粒、擠壓制粒三種制粒工藝制備結(jié)代停沖劑的差異。結(jié)果表明，在顆粒的松密度方面，搖擺制?？焖贁嚢柚屏D壓制粒；在溶解速率方面，擠壓制?？焖贁嚢柚屏u擺制粒；在吸濕率方面，快速攪拌制粒擠壓制粒搖擺制粒。綜合以上各因素可以看出，快速攪拌制粒的顆粒穩(wěn)定性好（吸濕性?。m合該沖劑的制備。研究還表明，在應(yīng)用快速攪拌制粒技術(shù)制備結(jié)代停沖劑的工藝中，可將提取后的中藥

9、制成比重為1.21.4的浸膏，以浸膏糊精淀粉為1.1211的比例，經(jīng)快速攪拌制粒機(jī)攪拌10分鐘而得到合格顆粒。技術(shù)人員還采用均勻設(shè)計和非函數(shù)數(shù)據(jù)處理法，對快速攪拌制粒技術(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，確定了攪拌制粒機(jī)和物料普適性參數(shù)的最佳值。即應(yīng)用KJL50LB高速攪拌制粒機(jī)制中藥抗病毒顆粒，可在中藥提取后制成比重1.191.32的浸膏，以浸膏糊精上批尾料為8000毫升25千克的比例進(jìn)行投藥。這一工藝工期為原工藝（浸膏軟材真空干燥乙醇濕潤制粒）的1/3，并且保證了質(zhì)量。4、流化噴霧制粒技術(shù)技術(shù)特點(diǎn)：流化噴霧制粒又稱沸騰制粒、一步制粒。該技術(shù)為混合、制粒、干燥操作一步完成的新型制粒技術(shù)，可大大減少輔料量，顆粒大小

10、均勻、外形圓整、流動性好、可壓性好，生產(chǎn)效率高，便于自動控制；同時由于制粒過程在密閉的制粒機(jī)內(nèi)完成，生產(chǎn)過程不易被污染，成品質(zhì)量得到更好的保障。目前多用于無糖型、低糖型顆粒劑的制備。技術(shù)發(fā)展：上海中藥二廠采用流化噴霧干燥制粒技術(shù)改進(jìn)銀翹片工藝，不但減少了制粒工序，而且制得的顆粒疏松，呈多孔狀，壓片后硬度高，崩解快，提高了片劑質(zhì)量。技術(shù)人員通過正交試驗(yàn)方法，確立了小柴胡片的制粒最佳工藝條件，即選用蔗糖粉玉米淀粉磷酸氫鈣為1.31.11.4之輔料用量比來制粒，在快速攪拌制粒機(jī)中預(yù)混5分鐘，加一定量的藥物提取浸膏，用一步制粒機(jī)制粒，可得到合格顆粒用于壓片。應(yīng)用FL120型噴霧干燥制粒機(jī)制備低糖型精烏

11、沖劑，可使含糖量降低40，規(guī)格由15克/袋降為10克/袋，且質(zhì)量穩(wěn)定。影響一步制粒的主要因素及控制方法中藥浸膏除含生物堿、甙類、黃酮類、揮發(fā)油類等有效成分外還含有淀粉、糖類、纖維素、粘液質(zhì)、蛋白質(zhì)、葉綠素、樹膠等無效成分。這些物質(zhì)多數(shù)具有一定的粘性，給制粒帶來一定困難。采用普通制粒法制粒 (濕法制粒工藝)存在一定的局限性，而采用一步制粒機(jī)制粒具有明顯的優(yōu)勢。1）、一步制粒法的優(yōu)點(diǎn)1簡化操作.物料的混合、制粒、干燥在一臺機(jī)器內(nèi)完成，簡化了生產(chǎn)工序，減輕勞動強(qiáng)度；一步制粒自動化程度高操作可以按工藝要求設(shè)計的參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)重現(xiàn)性好。2硬件減少。一臺設(shè)備代替了混合機(jī)、制粒機(jī)、干燥機(jī)，減少了占地面積

12、。3提高生產(chǎn)效率?？s短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)量、節(jié)約能源，生產(chǎn)效率較高。4符合GMP要求。從原輔料投料到制成的顆粒出料的整個過程都在密閉狀態(tài)下操作，可以有效地避免細(xì)粉飛揚(yáng)，避免交叉污染 ，保證生產(chǎn)環(huán)境符合GMP要求。5適用范圍更廣。適用于高粘度的浸膏或中藥干膏粉的制粒，可以直接噴入流浸膏，也可以往干膏粉中噴入水性粘合劑，避免使用易燃、易爆的有機(jī)溶媒，從而降低成本；制粒與干燥溫度較低，非常適用于對熱不穩(wěn)定的藥物的生產(chǎn)。6中間產(chǎn)品質(zhì)量提高。制成的顆粒均勻，松實(shí)適宜，粒度大小分布較窄，外形圓整，流動性好，顆粒間色差小，可以制備所要求的顆粒。2）、影響制粒的主要因素及控制方法1藥物細(xì)粉的性質(zhì)。親水性物料可以

13、與粘合劑相互溶合凝集成顆粒，適宜用一步制粒機(jī)制粒；疏水性藥物制粒時，因細(xì)粉之間靠粘合劑粘結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后就以固體架橋的形式成為顆粒，所以疏水性藥物制粒時選用適宜的粘合劑比較重要。疏水性藥物可以選用聚維酮k30的水溶液作粘合劑。無論是親水性還是疏水性藥物、浸膏和輔料，必須達(dá)到80目以上細(xì)度，否則制得的顆粒有色斑、產(chǎn)品中有較大顆粒，致使粒度分布不均勻，進(jìn)而對藥物的溶出度、吸收有影響。通過進(jìn)料前將原輔料在機(jī)外預(yù)混可以改善制粒效果；親水性及疏水性藥物若采用粘性強(qiáng)的粘合劑，制得的顆粒粒度大且硬，使用有機(jī)溶媒配制的粘合劑所制顆粒較松、軟。2制粒機(jī)內(nèi)的物料量。制粒機(jī)內(nèi)物料的多少對流化狀態(tài)有很大的影響。物

14、料較少，進(jìn)入機(jī)內(nèi)的熱空氣從物料間的空隙排出，無法形成流化；雖增加物料，但量仍不足時，物料在機(jī)內(nèi)不能形成有效的環(huán)狀流化。所以流化床內(nèi)應(yīng)有足夠量的物料，才能形成良好的流化狀態(tài)，物料與粘合劑才能充分混合，制得理想的顆粒。物料的多少由物料的堆密度和設(shè)備大小而定。3粘合劑的種類。一步制粒機(jī)可供使用的粘合劑除有不同濃度的淀粉漿、糊精漿、糖漿等 “老三樣”還可以使用各種新型粘合劑如聚維酮 (PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉 (CMCNa)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚乙二醇 (PEG)、阿拉伯膠(Acacia)、明膠 (Gelatin)，或幾種粘合劑的混合液，還可以將適宜

15、濃度的流浸膏作為粘合劑直接噴人 (減少了浸膏的干燥 、粉碎等工藝過程)。另外也可以使用潤濕劑如純化水、不同濃度的乙醇(制粒系統(tǒng)及廠房要有防爆功能)等。可根據(jù)物料不同性質(zhì)如物料自身粘性、所制顆粒的硬度、松緊、藥材細(xì)粉直接入藥量等因素選用不同粘度的粘合劑。還可以在配制粘合劑時加入用量少、可溶解的貴重物料，從而增加這部分物料在顆粒中的均勻度并減少損失。4粘合劑的濃度。當(dāng)使用高濃度粘合劑溶液時，即單位時間內(nèi)噴霧量增多，所制顆粒的脆性降低平均粒徑變大但均一性下降；反之當(dāng)粘合劑濃度較低時，噴霧時間太長，能耗增加，顆粒粒度變小。只有選擇適當(dāng)?shù)恼澈蟿舛龋拍苤频昧６冗m宜、分布均勻的顆粒。不同品種應(yīng)進(jìn)行具體試

16、驗(yàn)。 5粘合劑的噴霧速度。粘合劑的噴霧速度增大，粘合劑溶液尤其是高粘度的粘合劑溶液對物料的潤濕能力和滲透能力增強(qiáng)，顆粒直徑增大，脆性減少，而松密度和流動性幾乎不變；噴霧速度降低，得到相反的結(jié)果。6噴霧空氣的壓力。粘合劑的霧化常采用有氣噴霧，霧化的程度是由噴嘴內(nèi)噴霧空氣量和粘合劑溶液量混合的比例來決定的，增加空氣的比例加大霧化壓力，粘合劑的霧滴變小，制得的顆粒粒度也變小，而脆性增大，松密度和流動性幾乎不變；降低霧化壓力，顆粒粒度增大，但易產(chǎn)生少量大顆粒，需通過整粒解決。 7進(jìn)風(fēng)風(fēng)量大小。進(jìn)風(fēng)風(fēng)量過大，物料粉末被吹起，尤其是物料量較少和較輕的物料，從底部噴入的粘合劑無法與足夠的藥物細(xì)粉接觸，從而延

17、長制粒時間，同時造成底部物料為大顆粒，而被吹起的粉末未制成顆粒的結(jié)果；過大的風(fēng)量，會帶走大量的熱量，使產(chǎn)品溫度降低，也會延長制粒時間，增加顆粒中細(xì)粉比例，并可能帶走部分藥物細(xì)粉，增加高效除塵過濾器的負(fù)擔(dān)；風(fēng)量較小，則物料流化狀態(tài)不好，顆粒粒度不均勻；實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)根據(jù)物料的流化狀態(tài)和物料的溫度來調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)風(fēng)量大小。8進(jìn)風(fēng)溫度。在顆粒形成過程中，提高進(jìn)風(fēng)溫度，使粘合劑溶液蒸發(fā)速度加快，因而使粘合劑對粉末的潤濕能力和滲透能力降低，制成的顆粒直徑小，容易形成脆性顆粒，松密度和流動性減少；如果進(jìn)風(fēng)溫度過高，則粘合劑在霧化時即被干燥，無法浸入物料顆粒內(nèi)部，而不能成粒；在較低的溫度下，粘合劑溶液蒸發(fā)較慢，顆粒

18、的平均直徑增大堆密度也會增加，可以產(chǎn)生較硬顆粒，流動性較好；但當(dāng)溫度過低時溶液的蒸發(fā)速度太慢，物料過濕，藥物細(xì)粉凝集后難于干燥，粉末不能繼續(xù)保持流化，影響制粒的順利進(jìn)行，嚴(yán)重者造成 “塌床”。通常進(jìn)風(fēng)溫度控制在 5570為宜。9干燥時間和溫度。顆粒制成后，停止噴入粘合劑，提高熱空氣的溫度，以加快濕顆粒的干燥速度縮短干燥時間，減少產(chǎn)生細(xì)粉的量提高物料中顆粒的比例。用一步制粒機(jī)制備顆粒，影響制粒效果的因素較多，只有在生產(chǎn)過程中綜合考慮各個方面的因素掌握最佳操作參數(shù)，才能制得較好的、適宜的顆粒。5、噴霧干燥制粒技術(shù)現(xiàn)在，越來越多的藥廠和研究所將噴霧干燥制粒技術(shù)引進(jìn)了自己的生產(chǎn)和研發(fā)之中，制粒的工藝上

19、，比較起原來的稠浸膏制粒，噴霧干燥后在濕法制粒，噴霧干燥粉干法制粒來說，還是比較簡單的，但是這個技術(shù)畢竟在生產(chǎn)、研發(fā)上應(yīng)用的比較晚，很多東西好像還不是很成熟，所以在生產(chǎn)、研發(fā)上出現(xiàn)了很多的問題，也有很多其他的制劑問題也可以用噴霧制粒的技術(shù)來解決的，根據(jù)自己在研發(fā)、生產(chǎn)中的一點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)如下：1.作顆粒劑的時候顆粒長不大的問題：從原料方面來說，可能是浸膏相對密度太小，粘性不足，造成的，從工藝參數(shù)來說，可能是因?yàn)楣に噮?shù)不合理，霧化壓力太大而噴霧壓力太小，進(jìn)風(fēng)量太大而藥液的流量太小，進(jìn)風(fēng)溫度太高而進(jìn)液量太小導(dǎo)致的液滴未噴到物料上即被干燥等。在生產(chǎn)中，一般的浸膏的相對密度控制在1.15-1.2就可以

20、了，要是小設(shè)備的話，浸膏的相對密度還可以稍高些，如果粘性還是不夠的話，可以在浸膏中加入一部分10-20%糊精漿，雖然其粘度并不高，但是用在噴霧制粒中，對增大顆粒的粒徑效果很明顯。在噴霧的時候，開始的一段時間，盡量把進(jìn)風(fēng)開的稍大，讓物料在流化床上充分的沸騰，進(jìn)風(fēng)的溫度不要太高，如果不塌床的話，40度足夠，將霧化的壓力調(diào)的稍微小些，進(jìn)料的速度不要太快，先形成一部分顆粒，穩(wěn)定后就可以提高進(jìn)風(fēng)的溫度，將浸膏的流量加大，將形成的顆粒變大，同時，隨著顆粒的長大，加大進(jìn)風(fēng)量，使制得的顆粒保持一個良好的流化狀態(tài)，直到藥液噴完干燥就可以了。2.噴霧制粒過程中塌床：一般的來說，塌床的主要原因是由于噴霧速度過快，而

21、風(fēng)量較小，或者是霧化壓力過小，噴出的液滴過大，噴到顆粒上后，顆粒來不及干燥造成的；有時也與外界環(huán)境，物料本身易粘結(jié)有關(guān)系，再就是可能進(jìn)風(fēng)的溫度較高，物料在高溫下軟化造成塌床。如果是第一種情況的話，相應(yīng)的提高進(jìn)風(fēng)量、降低噴霧的速度，調(diào)節(jié)霧化壓力在一個合適的大小即可，如果是外界環(huán)境濕度過大（主要是指采風(fēng)處的濕度），只能想辦法調(diào)節(jié)其空氣濕度，最好小于50% ，如果是物料本省易粘結(jié)的，可以考慮在浸膏中加入一定的糊精漿或者是其他的分散劑改善其粘性，如果底料中有糖或者是其他中藥的噴霧粉的，溫度稍高（大概在五六十度上）就容易塌床，解決的辦法一個是將溫度降低，另外一個就是最好不要把中藥的噴霧粉作底料，如果可以

22、的話，最好還是全部的提取液噴霧制粒，而不是一部分噴霧干燥與輔料混合作底料，另一部分再噴霧制粒。第二章 中藥顆粒劑的制備方法 一、水溶性顆粒劑的制備方法1、提取方法因中藥含有效成分的不同及對顆粒劑溶解性的要求不同，應(yīng)采用不同的溶劑和方法進(jìn)行提取。多數(shù)藥物用煎煮法提取，也有用滲漉法、浸漬法及回流法提取。含揮發(fā)油的藥材還可用“雙提法”。1煎煮法。系將藥材加水煎煮取汁的方法。一般操作過程如下：取藥材，適當(dāng)?shù)厍兴榛蚍鬯?，置適宜煎煮容器中，加適量水使浸沒藥材，浸泡適宜時間后，加熱至沸，浸出一定時間，分離煎出液，藥渣依法煎出23次，收集各煎出液，離心分離或沉降濾過后，低溫濃縮至規(guī)定濃度稠膏的比重一

23、般熱測(8090)為1.301.35。為了減少顆粒劑的服用量和引濕性常采用水煮醇沉淀法，即將水煎煮液蒸發(fā)至一定濃度(一般比重為1：1左右)，冷后加入12倍置的乙醇，充分混勻放置過夜，使其沉淀，次日取其上清液(必要時濾過)，沉淀物用少量5060乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，待濃縮至一定濃度時移置放冷處(或加一定量水混勻)靜置一定時間，使沉淀完全，濾過，濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀。煎煮法適用于有效成分能溶于水，且對濕、熱均較穩(wěn)定的藥材。煎煮法為目前顆粒劑生產(chǎn)中最常用方法，除醇溶性藥物外，所有顆粒劑藥物的提取和制稠膏均用此法。2浸漬法。系將藥材用適當(dāng)?shù)娜軇┰诔鼗驕責(zé)釛l件下浸泡，使有效成分浸出

24、的一種方法。其操作方法如下：將藥材粉碎成粗末或切成飲片，置于有蓋容器中，加入規(guī)定量的溶劑后密封，攪拌或振蕩，浸漬35天或規(guī)定時間，使有效成分充分浸出，傾取上清液，濾過，壓榨殘?jiān)?，合并濾液和壓榨液，靜止24小時，濾過即得。浸漬法適宜于帶粘性、無組織結(jié)構(gòu)、新鮮及易于膨脹的藥材的浸取，尤其適用于有效成分遇熱易揮發(fā)或易破壞的藥材。但是具有操作用期長，浸出溶劑用量較大，且往往浸出效率差，不易完全浸出等缺點(diǎn)。3滲漉法。系將經(jīng)過適宜加工后的藥材粉末裝于滲漉器內(nèi)，浸出溶劑從滲漉器上部添加，溶劑滲過藥材層往下流動過程中浸出的方法。其一般操作方法如下：進(jìn)行滲漉前，先將藥材粉末放在有蓋容器內(nèi)，再加入藥材量6070的

25、浸出溶劑均勻潤濕后，密閉，放置15分鐘至數(shù)小時，使藥材充分膨脹以免在滲漉筒內(nèi)膨脹。取適量脫脂棉，用浸出液濕潤后，輕輕墊鋪在滲漉筒的底部，然后將已潤濕膨脹的藥粉分次裝入滲漉筒中，每次投入后均勻壓平。松緊程度根據(jù)藥材及浸出溶劑而定。裝完后用濾紙或紗布將上面覆蓋，并加一些玻璃珠或石塊之類的重物，以防加溶劑時藥粉浮起；操作時先打開滲漉筒浸出液出口之活塞，從上部緩緩加入溶劑至高出藥粉數(shù)厘米，加蓋放置浸漬2448小時，使溶劑充分滲透擴(kuò)散。滲漉時，溶劑滲入藥材的細(xì)胞中溶解大量的可溶性物質(zhì)之后，濃度增高，比重增大而向下移動，上層的浸出溶劑或較稀浸出溶煤置換其位置，造成良好的細(xì)胞壁內(nèi)外濃度差。滲漉法浸出效果及提

26、取程度均優(yōu)于浸漬法。滲漉法對藥材粒度及工藝條件的要求較高，一般滲漉液流出速度以1kg藥材計算，慢速浸出以13ml/min為宜；快速浸出以35ml/min為宜。滲漉過程中，隨時補(bǔ)充溶劑，使藥材中有效成分充分浸出。浸出溶劑的用量一般為1：48(藥材粉末：浸出溶劑)。4其它 (1)動態(tài)溫浸工藝：將原藥材破碎到規(guī)定粒度使藥材與溶媒有效接觸面積擴(kuò)大在適當(dāng)?shù)臏囟确秶鷥?nèi)保持恒溫；用機(jī)械攪拌促進(jìn)流動，實(shí)現(xiàn)藥材界面內(nèi)外濃度差，有利于有效成分快速浸提，而低溫溫浸，藥液不沸騰，避免了淀粉的過分裂解糊化既方便了固液分離和離心除雜，又避免了水蒸氣共沸蒸餾成分的損失。因此，動態(tài)溫浸工藝與傳統(tǒng)的靜態(tài)沸騰提取工藝相

27、比，具有提取效率高，保存有效成分多，縮短工時，降低耗能等優(yōu)點(diǎn)。(2)超速離心除雜與超濾除雜技術(shù)：與傳統(tǒng)的醇沉除雜工藝相比，超速離心與超濾(采用微孔濾膜，經(jīng)加壓濾過)除雜技術(shù)，避免了具有免疫調(diào)節(jié)作用的多糖和肽類成分的損失，天然成分保留較完全，既使中藥湯劑的特色得到發(fā)揮，同時又縮小了劑量，制得的顆粒質(zhì)量高穩(wěn)定性好。2、濃縮、干燥技術(shù)藥材中指標(biāo)成分提取后，制成顆粒之前應(yīng)得到粉末為宜，因此提取液必須濃縮與干燥，需要一定溫度除去水，伴隨有效成分的損失與破壞。如長瓣金蓮花的水煎液常壓濃縮1小時、16小時及26小時，總黃酮含量分別降低6.25、20及39，時間越長有效成分破壞越多。又如采用常壓濃縮或減壓濃縮

28、制備三黃瀉心湯干浸膏，結(jié)果成品中番瀉苷、黃芩苷的含量降低了2394，改用逆滲透液濃縮和噴霧干燥技術(shù)，含量仍降低16，當(dāng)歸芍藥湯的湯液制成軟膏后其蒼術(shù)醇和桉醇含量分別只有原藥材的0.04和0.14。通常濃縮最簡易是采用真空度1.33kPa(即10mmHg)，溫度約40即可，若采用薄膜濃縮、離心薄膜濃縮則效率可提高，且可降低對有效成分的影響。濃縮液一般濃縮到2050，進(jìn)行干燥，噴霧干燥操作簡便、速度快，產(chǎn)品細(xì)度均勻，干燥過程液滴干燥的實(shí)際溫度僅3550，在幾秒或十幾秒鐘完成，被干燥物料不致發(fā)生過熱現(xiàn)象，不耐熱或?qū)岵环€(wěn)定的成分不致破壞，如大黃濃縮液以進(jìn)風(fēng)溫度20、出風(fēng)溫度10.5進(jìn)行干燥，其番瀉苷

29、A幾乎不分解，但高于上述溫度會分解。大多數(shù)中藥成分濃縮液的進(jìn)風(fēng)溫度在110130，出風(fēng)溫度6580，都能噴出流動性好的粉末。近年來，有人認(rèn)為最佳干燥條件應(yīng)從控制液溫和浸膏粒度大小著手。液滴大小可用激光測定，其原理是激光的折射角能定量地隨粒度大小而變化該平均粒徑隨著霧化器轉(zhuǎn)速的增加而減小，干浸膏粉末的粒度大小由光學(xué)顯微鏡或庫氏測定儀改為精確度高的激光測定，干浸膏粉末粒度和湯液霧滴大小是相互關(guān)聯(lián)的，如蟄蟲附子細(xì)辛湯的干浸膏粉末的粒度比其霧滴直徑要小得多。浸膏劑的濃縮與干燥方法很多，最近常用于中藥浸膏的濃縮或干燥的新技術(shù)有：薄膜濃縮、反滲透法和噴霧干燥、離心噴霧干燥、微波干燥及遠(yuǎn)紅外線干燥技術(shù)等?，F(xiàn)

30、舉例說明噴霧干燥與冷凍干燥技術(shù)的在中藥顆粒劑制備中的應(yīng)用。1噴霧干燥與干法制粒工藝  該法是將藥材浸出液經(jīng)噴霧干燥制成干浸膏粉，加入輔料先預(yù)壓成粗片，然后粉碎成顆粒的一種新工藝。它實(shí)現(xiàn)了瞬間干燥，防止了有效成分損失，同時保證了顆粒和性狀的均一性，使顆粒具有較穩(wěn)定的崩解性和溶散性，從而克服了濕法造粒工藝的溶媒殘留、變色、儲存不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。上海中藥制藥一廠利用動態(tài)水提取和干法制粒工藝，成功地研制出粒度集中、不易粘連的六味地黃丸(顆粒型)沖劑。2冷凍濃縮與冷凍干燥技術(shù)  冷凍濃縮技術(shù)是使藥液于-5-20低溫冷凍，通過不斷攪拌使結(jié)出冰塊成為微粒，然后以離心機(jī)除去

31、冰屑而得到濃縮的浸膏。此種超低溫濃縮可達(dá)到有效成分的高保留率。如桂枝芍藥湯中的有效成分桂皮醛，采用冷凍濃縮法可保留該成分為一般真空加熱濃縮法的50倍之多。但返潮性強(qiáng)，成本高，未能用于大量生產(chǎn)。小太郎株式會社為了保證成品質(zhì)量，在生藥煎液高真空濃縮后采用冷凍干燥，先降溫至50在高真空下干燥。冷凍濃縮和冷凍干燥技術(shù)，可以保證中藥揮發(fā)性有效成分在生產(chǎn)中不被破壞或損失。3、制粒方法    中藥顆粒劑制粒的程序一般是將濃縮到一定比重范圍的浸膏按比例與輔料捏合，必要時加適量的潤濕劑，整粒，干燥。成型技術(shù)可分為三種：干法成型、濕法成型和直接成型。1干法成型。系在干燥浸膏粉末中加入適宜的輔料

32、(如干粘合劑)，混勻后，加壓成片整粒到符合要求的粒度。若一步整粒，收率差，若制粒是由壓片機(jī)和粉碎機(jī)(振蕩式)組合而成，則成型率也較低，如小青龍湯的顆粒成型率只有3040，如用現(xiàn)代技術(shù)自動生產(chǎn)的制粒設(shè)備系統(tǒng)，生產(chǎn)小青龍湯的顆粒，成型率為6570，且每批顆粒的質(zhì)量相差無幾，溶出性一致。干法成型不受溶媒和溫度的影響，易于制備成型，質(zhì)量穩(wěn)定，比濕法制粒簡易，崩解性與溶出性好但要有固定的設(shè)備。2濕法成型。系利用干燥浸膏粉末本身含有多量的粘液質(zhì)、多糖類等物質(zhì)為粘合劑，與適宜輔料(如賦形劑等)混勻后，必要時在80以下熱風(fēng)干燥除去少量水分，然后加潤濕劑(常用90乙醇)制成軟材，用擠壓式造粒機(jī)或高速離心切碎機(jī)等

33、制成濕粒濕粒干燥一般使用通氣式干燥機(jī)、平行流干燥機(jī)或減壓干燥機(jī)(減壓干燥時的真空度一般為2.6713.3kpa)，最后整粒的機(jī)械有振蕩器和滾筒式成粒器也可用造粒機(jī)整粒。濕法成型必須優(yōu)選輔料，處方合理才能使質(zhì)量穩(wěn)定，確保顆粒劑的崩解性與溶出性。3直接成型。系由濕法成型演變而來，特點(diǎn)是煉合成軟材，造粒與干燥三道工序同時進(jìn)行，即流化造粒。此流化造粒是通過確定噴霧量、噴霧時間、風(fēng)量、溫度等條件，自動化造粒，收率比其它方法均高。但由于制粒過程中，顆粒的成長如滾雪球而成的，霧滴大小與顆粒成長呈正相關(guān)，霧滴大小受到液體流量、比率的影響，當(dāng)氣體流量固定，液體量增大時其比率減小，同時增大霧滴也可增大了顆粒的粒度

34、，例如粘合劑的液體流量為85gmin時，平均顆粒的粒徑為240m，若為145gmin時，顆粒為278m，相反，若粘合劑溶液的流量不變，增加噴霧的空氣壓力，可增加比率，減小霧滴，減小顆粒的粒度。例如空氣壓力為0.1kgcm2時，平均顆粒的粒徑為438m，若為2.0kgcm2時，顆粒的粒徑為292m，在制粒時，不但能蒸發(fā)顆粒中的水分，同時還蒸發(fā)霧滴的水分，所以升高進(jìn)風(fēng)溫度，可降低顆粒的粒度，如進(jìn)風(fēng)溫度為25時，粒徑為311m；40時粒徑為272m，55時為粒徑235m。由于在沸騰中相互密擦，所制顆粒較松，細(xì)粉多，且因大量熱風(fēng)，損失也大。影響流化造粒的因素大小順序?yàn)椋簢婌F空氣壓力粉體粒度進(jìn)出口溫度風(fēng)

35、量。流化造粒的處方組成很重要，通常中藥顆粒劑的處方中除主藥為干燥浸膏粉末外，應(yīng)加入適宜的輔料，使粉末易聚集而成粒。另一種直接造粒法是離心成型，其原理是以白砂糖為顆粒的核，先置于圓形容器內(nèi)當(dāng)容器的底部高速旋轉(zhuǎn)時，白砂糖沿容器的周圍旋轉(zhuǎn)。在這種狀態(tài)下，直接將藥材提取液噴霧，鼓風(fēng)機(jī)吹入熱風(fēng)干燥，可得球形的顆粒或細(xì)粒劑。此法優(yōu)點(diǎn)是中藥成方的提取液可不經(jīng)處理直接使用；不論是制顆粒劑或細(xì)粒劑，其收率均高；粒度均圓整，缺點(diǎn)是生產(chǎn)能力小，一次造粒所用的時間較長。近年來新輔料的出現(xiàn)、將逐步替代以糖為核心的工藝，從而進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量。4、舉例例1中藥沖劑流動制粒工藝條件的試驗(yàn)原料為黃芩湯(黃芩9g、白芍6g、甘

36、草6g、大棗6g)水煎醇沉提取液和板藍(lán)根沖劑、生脈飲沖劑、脈安沖劑、感冒清熱沖劑的提取液。輔料為蔗糖、乳糖，有不同粒度。利用影響因素試驗(yàn)，正交設(shè)計的方法考查了熱風(fēng)的進(jìn)出口溫度、霧化藥液的壓縮空氣壓力、母核粉體的粒度和流化室內(nèi)沸騰流動的風(fēng)量等對制粒的影響。試驗(yàn)結(jié)果，對制粒影響大小的順序依次為：壓力粒度溫度風(fēng)量。最適工藝條件為：進(jìn)口溫度110，出口溫度50噴霧壓力1Kgcm2，風(fēng)量1.5檔，粉體粒度4060目。例2養(yǎng)胃沖劑的制備朱婉珍等以養(yǎng)胃沖劑為對象，研究了直接噴霧法和超濾噴霧法兩種改進(jìn)工藝。超濾是一種膜分離的新技術(shù)，屬物理分離方法。采用此法來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的醇沉分離法，具有很多優(yōu)點(diǎn)：(1)芍藥苷含量

37、比較：芍藥苷為本顆粒劑的指標(biāo)成分，以其含量作為主要的質(zhì)量指標(biāo)。經(jīng)超濾法前后的測定結(jié)果證明：若以超濾前含量為100，超濾后可達(dá)99以上，而同批藥液經(jīng)醇沉處理含量只能達(dá)到64.9874.98比超濾法低得多。(2)得膏率比較：以超濾或醇沉作為分離雜質(zhì)的方法，均可減少浸膏得率。若以原工藝得膏率為100。則超濾法為3549，醇沉法6376。故超濾法比醇沉法能更多地保留有效成分(芍藥苷)和除去更多的雜質(zhì)。(3)酶解法作超濾前處理，可以提高浸出速度，經(jīng)試驗(yàn)對照得知能提高濃縮效率，若酶解前濃縮速度為100，則經(jīng)酶解處理的同批藥液的濃縮速率為111.4。酶解對芍藥苷含量基本沒有影響。若以未酶解液含量為100，則

38、同批酶解含量在98.6101.14之間。例3低糖型慈禧春寶沖劑的制備劉雪芬等利用噴霧制粒方法制備了低糖型的慈禧春寶沖劑，研究了噴霧空氣壓力、粉體粒度、風(fēng)溫和風(fēng)量對噴霧制粒干燥的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明：(1)霧化藥液的壓縮空氣壓力越大，噴出的液滴越小，反之霧滴則越大。如果霧化液滴太小，可能在噴到輔料粉體前就被熱風(fēng)吹成粉末狀，不易形成顆粒，如霧化液滴太大，則不易噴灑均勻，成粒也困難。(2)本法制粒必須有一定數(shù)量，粒度適宜而均勻的物體作為顆粒的母核，即以輔料蔗糖粉為粉體，粉碎粒度以120目為宜。(3)進(jìn)出風(fēng)溫度控制是本法制粒的關(guān)鍵條件之一，如果進(jìn)風(fēng)溫度過高，易造成藥物的熱敏成分，尤其是中藥有效成分破壞而

39、降低藥效，也易造成噴霧藥滴未與輔料粉體接觸便被干燥成粉而不能凝聚成粒；若進(jìn)風(fēng)溫度過低，則易造成凝聚顆粒難以及時干燥而結(jié)塊成團(tuán)。進(jìn)口熱風(fēng)溫度為80100，出口熱風(fēng)溫度為5060為宜。(4)由風(fēng)機(jī)壓縮空氣使粉體在流化床“沸騰”翻滾的風(fēng)量大小，也是本法制粒的關(guān)鍵條件之一。如果風(fēng)量過大，粉體“沸騰”過猛，可造成大量粉粒積于濾袋器上，噴霧制粒效果不佳，細(xì)粉過多；若風(fēng)量過小則無力促使粉體充分“沸騰”，也不能制出均勻顆粒，且易結(jié)成團(tuán)塊，難以干燥。慈禧春寶沖劑具有顆粒均勻、成品率高、生產(chǎn)周期短、受熱時間短的特點(diǎn)。另外該制備方法污染少，工序少占地面積小，防止粉塵飛揚(yáng)，適合文明生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。4、濕顆粒的干燥濕粒制成

40、后，應(yīng)盡可能迅速干燥，放置過久濕粒易結(jié)塊或變質(zhì)。干燥溫度一般以6080為宜。注意干燥溫度應(yīng)逐漸升高，否則顆粒的表面干燥易結(jié)成一層硬膜而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)；而且顆粒中的糖粉驟遇高溫時能熔化，使顆粒堅(jiān)硬，糖粉與其共存時，溫度稍高即結(jié)成粘塊。顆粒的干燥程度可通過測定含水量進(jìn)行控制，一般應(yīng)控制在2以內(nèi)。生產(chǎn)中憑經(jīng)驗(yàn)掌握，即用手緊捏干粒，當(dāng)在手放松后顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉，無潮濕感覺即可。干燥設(shè)備的類型較多，生產(chǎn)上常用的有烘箱或烘房、沸騰干燥裝置、振動式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)等。1烘箱或烘房。是常用的氣流干燥設(shè)備，將濕顆粒堆放于烘盤上，厚度以不超過2cm為宜。烘盤置于擱架上或烘車擱架上，集中送入干燥箱

41、內(nèi)干燥。這種干燥方法對被干燥物料的性質(zhì)要求不嚴(yán)，適應(yīng)性較廣，但是這種干燥方法有許多缺點(diǎn)，主要體現(xiàn)在以下三點(diǎn)：在干燥過程中，被干燥的顆粒處于靜態(tài)，受熱面小，因而包裹于顆粒內(nèi)的水分難以蒸發(fā)，干燥時間長，效率低，浪費(fèi)能源。顆粒受熱不勻，容易因受熱時間過長或過熱而引起成分的破壞。工人勞動強(qiáng)度大，操作條件差。2沸騰干燥。又名流化床干燥，沸騰干燥是流化技術(shù)在干燥上的一個新發(fā)展。沸騰干燥的原理：是利用熱空氣流使?jié)耦w粒懸浮，呈流態(tài)，如“沸騰狀”，物料的跳動大大地增加了蒸發(fā)面，熱空氣在濕顆粒間通過，在動態(tài)下進(jìn)行熱交換，帶走水氣，達(dá)到干燥的目的。負(fù)壓抽氣法沸騰干燥，能使水蒸氣快速排出，廂式負(fù)壓沸騰干燥床即為此類干

42、燥設(shè)備。沸騰干燥主要用于顆粒性物料的干燥，如顆粒劑、片劑等顆粒干燥。沸騰干燥效率高，干燥速度快，產(chǎn)量大，干燥均勻，干燥溫度低，操作方便，適于同品種的連續(xù)大量生產(chǎn)。沸騰干燥法的干顆粒中，細(xì)顆粒比例高，但細(xì)粉比例不高，有時干顆粒不夠堅(jiān)實(shí)完整。此外干燥室內(nèi)不易清洗，尤其是有色制劑顆粒干燥時給清潔工作帶來困難。3振動式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)。應(yīng)用振動式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)進(jìn)行顆粒干燥，是70年代發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)。其原理是遠(yuǎn)紅外加熱干燥，主要利用遠(yuǎn)紅外輻射源所發(fā)出的遠(yuǎn)紅外射線，直接被加熱的物體所吸收，產(chǎn)生分子共振，引起分子原子的振動和轉(zhuǎn)動，從而直接變?yōu)闊崮苁刮矬w發(fā)熱升溫，達(dá)到干燥目的。性能特點(diǎn)：振動式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)具有

43、快速、優(yōu)質(zhì)和耗能低的特點(diǎn)。快速，濕顆粒在機(jī)內(nèi)停留68分鐘，而通過遠(yuǎn)紅外輻射時僅1.52.5分鐘，箱內(nèi)氣相溫度達(dá)68，干燥能力每小時干燥干料120kg。干燥時物料最高溫度為90，由于加熱時間短，藥物成分不易破壞，顆粒也起滅菌作用顆粒外觀色澤鮮艷均勻、香味好成品含水量達(dá)到2以上，達(dá)到優(yōu)級品水平。耗費(fèi)低，平均每度電能干燥藥物3.5kg。振動式遠(yuǎn)紅外干燥對被干燥顆粒的性質(zhì)有一定的要求，有些顆粒劑濕粒粘度較大，若不經(jīng)任何處理，直接進(jìn)入振動式遠(yuǎn)紅外烘箱，在干燥過程中顆粒容易粘結(jié)，形成大顆粒或塊狀物，使包裹于大顆粒內(nèi)的水分難以蒸發(fā)，部分顆粒還容易粘結(jié)在遠(yuǎn)紅外烘箱振槽板面上，造成積料和結(jié)焦現(xiàn)象。因此，在使用振

44、動式遠(yuǎn)紅外烘箱干燥顆粒前，先對濕顆粒進(jìn)行室溫去濕須處理，使顆粒的性質(zhì)能滿足要求。采用空氣除濕機(jī)或硅膠吸濕等方法能較好地解決上述問題。4空氣除濕機(jī)(1)原理：空氣濕度是影響干燥的各種因素之一。室溫去濕工藝系利用空氣除濕機(jī)除去空氣中所含的水分降低有限空間的濕度，從而進(jìn)一步除去濕顆粒中的水分，改變濕粒的物理性質(zhì)，使其能符合振動式遠(yuǎn)紅外烘箱對被干燥物料的要求。(2)操作：特制粒機(jī)上制出的濕顆粒攤于潔凈的鋁盤內(nèi)，疊放在專用的車架上，攤?cè)胙b有KQ76去濕機(jī)的密閉房間內(nèi)，靜置去濕68小時，至顆粒表面近干，粘度減小，變得較原來疏松，容易分散為度。一般濕顆粒經(jīng)去濕后過直徑5mm的圓形孔篩，篩去僵塊、條塊，然后人

45、振蕩加料斗，轉(zhuǎn)送入振動式遠(yuǎn)紅外烘箱中干燥。(3)效果：濕顆粒經(jīng)去濕、過篩、整粒后，顆粒自由地在振動式遠(yuǎn)紅外烘箱內(nèi)上下振蕩傳送，避免了原來顆粒相互間容易粘結(jié)和在烘箱振槽板面上容易產(chǎn)生粘連等現(xiàn)象，縮短了干燥時間，提高了干燥效率，經(jīng)去濕后，顆粒只需一次干燥，干燥時間68分鐘就能符合要求，耗電量相應(yīng)下降，成品的外觀質(zhì)量和內(nèi)在質(zhì)量都有明顯的提高。5、整粒    濕粒用各種干燥設(shè)備干燥后，可能有結(jié)塊粘連等，須再通過搖擺式顆粒機(jī)，過一號篩(1214目)，使大顆粒磨碎，再通過四號篩(60目)除去細(xì)小顆粒和細(xì)粉，篩下的細(xì)小顆粒和細(xì)粉可重新制粒，或并入下次同一批藥粉中，混勻制粒。顆粒劑處方中若

46、含芳香揮發(fā)性成分，一般宜容于適量乙醇中，用霧化器均勻地噴灑在干燥的顆粒上，然后密封放置一定時間，等穿透均勻吸收后方可進(jìn)行包裝。6、包裝顆粒劑中因含有浸膏或少量蔗糖，極易吸潮溶化，故應(yīng)密封包裝和干燥貯藏。用復(fù)合鋁塑袋分裝，不易透濕、透氣，貯存期內(nèi)一般不會出現(xiàn)吸潮軟化現(xiàn)象。二、酒溶性顆粒劑的制備方法酒溶性顆粒劑加入白酒后即溶解成為澄清的藥酒，可代替藥酒服用。1、制備酒溶性顆粒劑的要求1）處方中藥材的有效成分應(yīng)易溶于稀乙醇中。2）提取時所用的溶劑為乙醇，但其含醇量應(yīng)與欲飲白酒含醇量相同溶于白酒后保持澄明度。一般以60度的白酒計算。3）所加賦形劑應(yīng)能溶于欲飲白酒中，通常加糖或其他可溶性矯味劑。4）一般

47、每包顆粒的劑量，應(yīng)以能沖泡成藥酒0.250.5kg為宜，由病人根據(jù)規(guī)定量飲用。2、制法    1）提取。采用滲漉法或浸漬法、回流法等方法，以60左右乙醇為溶劑(或欲飲白酒的含醇度數(shù))，提取液回收乙醇后，濃縮至稠膏狀，備用。    2）制粒、干燥、整粒、包裝  與水溶性顆粒劑類同。三、混懸性顆粒劑的制備方法    混懸性顆粒劑是將方中部分藥材提取制成稠膏，另部分藥材粉碎成極細(xì)粉加入制成的顆粒劑，用水沖后不能全部溶解，而成混懸性液體。這類顆粒劑應(yīng)用較少，當(dāng)處方中含揮發(fā)性或熱敏性成分，藥材量較多，且是主要藥物，將這部分藥

48、材粉碎成極細(xì)粉加入，藥物既起治療作用，又是賦形劑，可節(jié)省其它賦形劑，降低成本。    其制法為：將含揮發(fā)性、熱敏性或淀粉較多的藥材粉碎成細(xì)粉，過六號篩備用；一般性藥材，以水為溶劑煎煮提取，煎液濃縮至稠膏備用；將稠膏與藥材細(xì)粉及糖粉適量混勻，制成軟材，然后再通過一號篩(1214目)制成濕顆粒，60以下干燥，干顆粒再通過一號篩整粒，分裝，即得。四、泡騰性顆粒劑的制備方法泡騰性顆粒劑是利用有機(jī)酸與弱堿遇水作用產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使藥液產(chǎn)生氣泡呈泡騰狀態(tài)的一種顆粒劑。由于酸與堿中和反應(yīng)，產(chǎn)生二氧化碳使顆粒疏松，崩裂，具速溶性同時，二氧化碳溶于水后呈酸性，能刺激味蕾，因而可達(dá)到矯味的作

49、用，若再配有甜味劑和芳香劑，可以得到碳酸飲料的風(fēng)味。常用的有機(jī)酸有枸櫞酸、酒石酸等，弱堿有碳酸氫鈉、碳酸鈉等。其制法為：將方藥按一般水溶性顆粒劑提取，精制得稠膏或干浸膏粉，分成二份，一份中加入有機(jī)酸制成酸性顆粒，干燥，備用：另一份中加入弱堿制成堿性顆粒，干燥，備用；將酸性與堿性顆?；靹?，包裝，即得。將泡騰物料碳酸氫鈉銷與枸櫞酸(或酒石酸)，各與糖粉及稠浸膏分別制成兩種顆粒，干燥，再將兩種顆?；旌暇鶆?，整粒，分裝。也可以將部分糖粉與碳酸氫鈉混勻，用蒸餾水噴霧制粒，擠壓過12目篩，70左右干燥，整粒。將剩余糖粉與稠膏混勻，制軟材，擠壓過12目篩制顆粒，70左右干燥、整粒。再將以上兩項(xiàng)顆粒合并，噴入

50、香精，加入枸櫞酸混勻，過12目篩34次后，分裝于塑料袋內(nèi)。必須注意控制干顆粒的水分，以免在服前酸與堿已發(fā)生反應(yīng)。五、環(huán)糊精在中藥顆粒劑中的應(yīng)用目前，國內(nèi)生產(chǎn)的中藥顆粒劑主要存在吸潮性強(qiáng)，香氣不足，貯存期短，顆粒均勻度較差等質(zhì)量問題。解決上述問題較為復(fù)雜，涉及到許多領(lǐng)域，除采用新型輔料(如乳糖、纖維素、甘露醇)、超細(xì)微粒防潮劑(如無水硅酸)、新工藝(如冷凍干燥)外，最重要的是開展生物藥劑學(xué)的基礎(chǔ)研究。如在藥劑中加入聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微晶纖維素(MCC)、環(huán)棚精(CD)以及右旋糖酐、L谷氨酸等高分子化合物或有機(jī)大分子。許多藥物分子能通過范德華力與上述物質(zhì)生成絡(luò)合物或包合

51、物，從而改變藥物的性質(zhì)(如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等)。近年來，環(huán)糊精在藥劑學(xué)中的應(yīng)用更為引人注目。多個葡萄糖分子經(jīng)水解，彼此按a1，4碳連接起來，形成串狀結(jié)構(gòu)化合物稱為直鏈糊精，簡稱糊精。如果糊精兩端的葡萄糖分子也按a1，4碳相連接，形成封閉結(jié)構(gòu)的環(huán)狀低聚糖，稱為環(huán)狀糊精(cycldexb5a)簡稱CD。經(jīng)x衍射和核磁共振證實(shí)了CD的立體結(jié)構(gòu)是環(huán)狀中空圓筒形，筒內(nèi)為疏水區(qū)，筒直徑隨CD種類而異。由于這種筒形結(jié)構(gòu)使得形狀和大小合適的疏水性藥物分子或官能團(tuán)能嵌入籠形分子的空洞中，形成包合物。一個分子即是一個包囊，所以又稱分子囊。從溶解度、穩(wěn)定性等一系列物理、化學(xué)性質(zhì)看，包合物與原藥物均有較大差

52、別。一般藥物被包合后，具有以下特點(diǎn)：溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃{(diào)節(jié)釋藥速率提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。包合物的制備方法：1飽和水溶液法  將環(huán)糊精配成飽和溶液，加入藥物，混合30分鐘以上環(huán)糊精起包合作用形成包合物可定量地將包合物分離出來。如大蒜油CD包合物的制備：按大蒜油和CD投料比1：12稱取大蒜油用少量乙醇稀釋后，在不斷攪拌下加入CD飽和水溶液中，調(diào)PH約為5，在20攪拌5小時，所得混懸液冷藏放置，抽濾，真空干燥。即得白色粉末狀包合物，大蒜不良臭味基本上被遮蓋。2研磨法 &

53、#160;取CD加入25倍量的水混合，研勻，加入藥物(難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中)，充分研磨至糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機(jī)溶劑洗凈，干燥，即得。3冷凍干燥法  此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉針劑。4噴霧干燥法  此法適用于難溶性、疏水性藥物。如地西泮與CD用噴霧干燥法制得的包合物。環(huán)糊精增加了地西泮的溶解度，也提高了地西泮的生物利用度。上述幾種方法適用的條件不一樣，包合率與產(chǎn)率等也不相同。在中藥顆粒劑中的應(yīng)用實(shí)例有揮發(fā)油CD包合物制備和消炎浸膏CD環(huán)糊精包合物制備等。第三章 中藥

54、顆粒劑的質(zhì)量要求一、中藥顆粒劑的質(zhì)量要求1輔料用量  顆粒劑加輔料量按制法不同，要求不一樣，加用提取液制成清膏制粒，輔科不超過干膏量的2倍；如在加入藥材細(xì)粉時，不超過清膏量的5倍。2外觀性狀  顆粒劑應(yīng)干燥，顆粒均勻，色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、嘲解等現(xiàn)象。3溶化性  除另有規(guī)定外，取顆粒劑10g加熱水200ml，攪拌5分鐘；可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化或輕微渾濁，但不得有異物。泡騰顆粒劑應(yīng)取單劑量顆粒劑6包(瓶)按下列方法測定，均應(yīng)符合規(guī)定。取單劑量泡騰顆粒劑1包置250mI燒杯中，燒杯內(nèi)盛有200ml水，水溫為1525，應(yīng)迅速產(chǎn)生二氧

55、化碳?xì)怏w，5分鐘內(nèi)顆粒應(yīng)完全分散或溶解在水中。凡規(guī)定檢查溶出度和釋放度的顆粒劑可不被查溶化性。4檢度  除另有規(guī)定外，照中國藥典(2000年版)附錄比IXE第二法(2)粒度遏定法檢查，不能通過一號篩(2000m)與能通過五號篩(180m)的總和不得超過供試量的15。細(xì)粒劑的粒度：不能通過五號篩(180m)與能通過九號篩(75m)的總和不得超過供試量的10。5裝量(或重量)差異  單劑量包裝的顆粒劑應(yīng)做裝量差異檢查，凡規(guī)定檢查含量均勻度的顆粒劑，可不進(jìn)行裝量差異檢查。(1)裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑的裝量差異限度應(yīng)符合表10-2的規(guī)定。取供試品10包(瓶

56、)除去包裝，分別精密稱定每包(瓶)內(nèi)容物的重量，求出每包(瓶)內(nèi)容物的裝量與平均裝量。每包(瓶)裝量與平均裝量相比較【凡無含量測定的顆粒劑。每包(瓶)的裝量與標(biāo)示裝量相比較】，超出裝量差異限度的顆粒劑不得多于2包(瓶)，并不得有1包(瓶)超出裝量差異限度1倍。(2)裝量：多劑量包裝的顆粒劑，照最低裝量檢查法(附錄XF)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。6衛(wèi)生學(xué)檢查  應(yīng)符合衛(wèi)生部藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定。二、影響中藥顆粒劑質(zhì)量的因秦(一)藥材原料制備沖劑所選用藥材不但注重地道藥材、區(qū)分藥材的真?zhèn)?、質(zhì)量優(yōu)劣，而且要根據(jù)藥樹的特性分析其是否適宜此劑型。（二）藥材煎煮次數(shù)與時間制備益母草沖劑，取同

57、產(chǎn)地同批次藥材水煎1次，時間3小時；水煎2次，第1次2小時，第2次1小時；水煎煮3次，每次1小時。3種提取法的得膏率分別為109、138和151，以第3種方法為優(yōu)，但煎煮次數(shù)越多，能源、工時消耗越大。所以大量生產(chǎn)沖劑，一般采用兩次煎煮，二汁代水比較好。(三)清膏的比重藥材經(jīng)水煎煮，去渣濃縮后得清膏。經(jīng)實(shí)踐證明，清膏比重越大，和糖粉混合制粒或壓塊崩解時限越長。(四)顆粒的烘干溫度與時間顆粒干燥溫度應(yīng)逐漸升高，否則顆粒的表面干燥后不僅會結(jié)成一層硬膜而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)，而且顆粒中的糖粉因驟遇高溫能熔化，使顆粒變堅(jiān)硬而影響崩解。干燥溫度一舶控制為6080為宜。（五）顆拉的含水量  

58、;顆粒的含水量與機(jī)壓時沖劑的成型質(zhì)量及藥品在貯藏期間質(zhì)量變化有密切關(guān)系。含水量過高，生產(chǎn)塊狀沖劑易粘沖，貯存間易變質(zhì)。含水量過少，則不宜成塊。顆粒含水量以控制在35為宜。(六)顆粒的均勻度顆粒均勻度對顆粒劑的外觀質(zhì)量有較大影響。顆粒型的沖劑一般選用1418目篩制成額粒，于70以下烘干，再用1012目篩整粒即可。顆粒劑的質(zhì)量受多方面的因素影響,今后如何進(jìn)一步提高質(zhì)量，加強(qiáng)質(zhì)量控制，還應(yīng)對藥材的定性鑒別、含量分析、理化常數(shù)的測定等方面進(jìn)行研究，逐步向質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化作進(jìn)一步的探討。三、例：安神補(bǔ)心顆粒劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究安神補(bǔ)心顆粒劑系中國藥典所載安神補(bǔ)心丸劑改制而成, 通過藥理作用與臨床療效的比較研究, 結(jié)果表明: 兩種劑型均具有鎮(zhèn)靜、催眠、益智及保護(hù)心臟的作用; 兩種劑型治療失眠、心悸、頭暈、耳鳴療效確切, 但顆粒劑在改善失眠、頭暈主癥方