申請進(jìn)口資料要求案例

1、申請進(jìn)口資料要求案例一、證明性文件提供證明文件有：藥品證書（符合WHO格式）、包裝廠的GMP證書、專利、注冊代理授權(quán)書，以上文件大使館的認(rèn)證文件。中國代理機(jī)構(gòu)，委托文書、外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證復(fù)印件等。二、品種概述XX 是日本XX 制藥公司于20世紀(jì)80年代合成、篩選得到的一個氨基嘧啶衍生物，2000年11月在英國上市，2001年8月在美國上市，劑型為片劑、膠囊，現(xiàn)已在美國、日本、新西蘭等多個國家上市銷售。我國尚未進(jìn)口。三、藥學(xué)資料（一）合成工藝XX的合成方法主要有兩類: 一是芳香主環(huán)的醛基與脂肪族側(cè)鏈的有機(jī)磷衍生物通過反應(yīng)聯(lián)接起來； 二是芳香主環(huán)的有機(jī)磷衍生物與脂肪族側(cè)鏈的醛基通過反

2、應(yīng)聯(lián)接。申報(bào)資料位參照文獻(xiàn)設(shè)計(jì)其他反應(yīng)的合成路線, 共18步， 具體路線為：起始物對XX在堿性條件下, 被XX活潑氫進(jìn)攻, 還原、氧化反應(yīng)得到含醛基的主環(huán)。手性側(cè)鏈的光學(xué)純度是控制本品光學(xué)純度的關(guān)鍵。第4步開始產(chǎn)生手性中心。第五步反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷提取，粗品經(jīng)適量甲苯乙酸乙酯重結(jié)晶三次得到單一的手性化合物，HPLC法測定純度99.92%。申報(bào)單位還自行合成了光學(xué)異構(gòu)體：1、（3S，5R）異構(gòu)體和（3S，5S）異構(gòu)體合成：2、（3R，5R）異構(gòu)體合成：申報(bào)單位采用TLC 、LC MS 、H NMR 、C NMR 法對中間體進(jìn)行質(zhì)控。關(guān)鍵手性合成步驟的中間體的LC MS 圖譜均顯示了正確的分子

3、離子峰。H NMR 、C NMR 圖譜與理論相符。表明中間體質(zhì)控方法可行。樣品精制方法：甲醇重結(jié)晶?？尚?。合成中使用的二類以上有機(jī)溶劑為甲苯、DMF 、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、正己烷、三類有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙醚、乙醇。提供了三廢處理方案。申報(bào)單位按上述工藝生產(chǎn)了共約200g 該產(chǎn)品。北京市藥監(jiān)局對研制現(xiàn)場及原始紀(jì)錄進(jìn)行考核，記錄完整，結(jié)論：研制單位是否具備研制條件。（二）結(jié)構(gòu)確證樣品：甲醇重結(jié)晶精制，HPLC法測定純度為99.21。進(jìn)行了元素分析、鈣含量、IR、UV、核磁共振氫譜、碳譜、重水交換、DEPT 、氫氫相關(guān)、碳?xì)湎嚓P(guān)、遠(yuǎn)程相關(guān)譜、LCMS等測試。元素分析顯示C、H、N、Ca

4、的組成比例與理論值相符；鈣含量為3.64%；IR具有本品結(jié)構(gòu)的特征吸收峰；UV吸收情況與結(jié)構(gòu)相符，譜帶解析合理；核磁共振圖譜歸屬基本合理；LCMS得到了一個分子離子峰；粉末X射線衍射顯示本品為無定型粉末；DSC分析顯示本品無固定熔點(diǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。TGA分析圖譜說明本品含結(jié)晶水約2.91%。X-射線衍射分析本品主要為無定型形態(tài)。根據(jù)以上研究結(jié)果，并結(jié)合本品制備工藝中的手性中間體控制方法以及質(zhì)量研究中的異構(gòu)體檢查結(jié)果，基本可以確證本品的平面和立體構(gòu)型。（三）質(zhì)量研究質(zhì)量研究內(nèi)容包括對性狀、溶解性、晶型、熔點(diǎn)、吸收系數(shù)、比旋度、鑒別、氯化物、有關(guān)物質(zhì)、水分、有機(jī)溶劑殘留、重金屬、含量。性狀：本品

5、為白色無定型粉末，無臭、味苦。三批樣品粉末X射線衍射表明本品為無定型粉末。溶解性：本品在乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中溶解，在甲醇中略溶，在水中極微溶解，在無水乙醇和0.1mol/L鹽酸溶液中不溶。熔點(diǎn)：按CP2000版二部附錄VI C第一法測定。三批樣品于150開始熔融，熔程較長，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。吸收度：比旋度：鑒別：鈣鹽鑒別，UV，IR法，HPLC法。專屬性符合要求。檢查：氯化物：三批樣品的檢測結(jié)果分別為0.030%，0.027%，0.020%，將氯化物的限度定為不得過0.08%。非對映光學(xué)異構(gòu)體（3R，5R）和（3S，5S）檢測：HPLC 法測定，C18柱，xx （調(diào)pH2.5）為流動相，

6、檢測波長268nm 。檢測限為1.00ng 。色譜圖上可見兩個峰，分離度約4。采用自制對照品法測本品中對映異構(gòu)體的含量，三批樣品均檢出0.190.20%，對映光學(xué)異構(gòu)體（3S，5R）檢測：HPLC 法測定，手性柱，XX （調(diào)pH3.5）為流動相，檢測波長268nm 。檢測限為1.5ng 。精密度、線性符合要求，色譜圖上可見兩個峰，分離度約2.3。采用自制對照品法測本品中對映異構(gòu)體的含量，三批樣品均未檢出。有關(guān)物質(zhì)：HPLC 自身對照法，對色譜條件進(jìn)行了篩選。系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)進(jìn)行了酸、堿、氧化、高溫和光照破壞試驗(yàn)，并用最后三步反應(yīng)的中間體進(jìn)行了考察，結(jié)果主成分峰與雜質(zhì)峰分離度符合要求。XX 和后兩

7、步反應(yīng)中間體最低檢測限均不超過2.2ng ，方法可行。三批樣品檢測有關(guān)物質(zhì)為0.34%0.37%。有關(guān)物質(zhì)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度為不得過1.5%。有機(jī)溶劑殘留量：采用GC 頂空進(jìn)樣法考察了反應(yīng)涉及的甲醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、正己烷和吡啶殘留量。溶劑無干擾，分離度、精密度、線性、最低檢測限符合要求。四批樣品的均未檢出四氫呋喃、正己烷、甲苯和吡啶。樣品檢出甲醇為0.17150.1943%，乙腈為0.01330.0276%，二氯甲烷為0.00040.0006%。將甲醇、乙腈、二氯甲烷和正己烷的檢測訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。限度參照ICH ?？尚?。熾灼殘?jiān)鼮?3.2013.37%，未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可行；重金

8、屬：限度為不得過10ppm，已訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。鈣檢查：檢測三批樣品鈣含量為3.793.81%，與理論值基本相符。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度為3.54.2%，可行。含量測定：非水溶液滴定法，結(jié)晶紫為指示劑，高氯酸滴定。方法突躍不明顯。采用HPLC 法測定含量，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)。線性范圍、精密度、溶液穩(wěn)定性均符合要求。三批樣品測定結(jié)果為98.7199.32，限度為按干燥品計(jì)算，含XX 為不低于97.0%。省所復(fù)核按廠報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)一批產(chǎn)品合格。（四）穩(wěn)定性研究檢測項(xiàng)目：性狀、熔點(diǎn)、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體、含量?？疾祉?xiàng)目比較全面。試驗(yàn)內(nèi)容：影響因素試驗(yàn)（光照、高溫60，高濕RH92.5%），上市包裝（藥

9、用鋁塑復(fù)合膜）6個月加速試驗(yàn)（40、75%RH），9個月長期留樣試驗(yàn)（25、60%RH）。試驗(yàn)結(jié)果：光照10天性狀由白色結(jié)晶粉末變?yōu)榈S色結(jié)晶粉末，有關(guān)物質(zhì)由0.37增加至6.0，含量降低，其他各項(xiàng)檢測指標(biāo)無變化。高溫10天有關(guān)物質(zhì)由0.37增加至1.41，其他各項(xiàng)檢測指標(biāo)無變化。高濕10天各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，提示本品對光和熱敏感，應(yīng)遮光置陰涼處保存。三批樣品（030701、2、3）6個月加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)到1.14%左右，其他各項(xiàng)檢測指標(biāo)無變化。9個月長期留樣試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)略微增加0.5%達(dá)0.9%左右，其他各項(xiàng)檢測指標(biāo)無變化。四、藥理毒理資料（一）藥理研究：藥效學(xué)研究：藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，XX

10、對HMG-CoA還原酶的抑制作用和對LDL受體表達(dá)的促進(jìn)作用，以及由此產(chǎn)生治療作用：抑制肝臟膽固醇合成，降低血漿膽固醇、VLDL-TG、VLDL-apoB和LDL水平，改善動脈粥樣硬化。一般藥理學(xué)：研究顯示，本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)基本無影響；心血管系統(tǒng)：麻醉的大鼠十二指腸內(nèi)給藥，大劑量（300 mg/kg）可致血壓下降和心率加快（PS39）。麻醉的貓（PS51）十二指腸內(nèi)給藥， 100 mg/kg使血壓下降。（二）毒理研究：1、與其它動物種屬相比，家兔對HMG-CoA還原酶抑制劑的毒性具有高度的敏感性。多次給XX后的最小致死量，在大鼠和犬分別為100 mg/kg/日和90 mg

11、/kg/日，但在家兔，5 mg/kg/日即發(fā)生死亡。一項(xiàng)用XX（5、10 mg/kg）、辛伐他?。?0、40 mg/kg）和氟伐他?。?0、20 mg/kg）進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，家兔心肌、骨骼肌、肝臟、膽囊和腎臟是這3種受試的HMG-CoA還原酶抑制劑毒性作用的靶器官。心肌和骨骼肌毒性表現(xiàn)為肌纖維局部變性和壞死，同時一部分動物出現(xiàn)血漿CPK和LDH短暫升高；肝臟門周肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性和單個細(xì)胞壞死，并有血漿GOT和GPT升高；這3種他汀都能使膽囊粘膜發(fā)生潰瘍；腎毒性主要表現(xiàn)為近端小管壞死，同時伴有血漿尿素氮和肌酐升高。聯(lián)合使用甲羥戊酸能完全阻止XX的毒性作用。這些毒性作用是藥物抑制HMG-CoA還

12、原酶的藥理作用的直接后果。本品申報(bào)的口服劑量為40mg，體重以6070kg計(jì)，換算用量為0.670.57mg/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上述實(shí)驗(yàn)所用劑量（除了在對HMG-CoA還原酶抑制劑特別敏感的家兔）。2、長期毒性試驗(yàn)：SD大鼠口服XX3個月。100mg/kg組動物死亡或?yàn)l死，30mg/kg組已顯示毒性，靶器官為肝臟和膽囊，死亡動物中出現(xiàn)了肌纖維壞死或局灶性變性。100 mg/kg組出現(xiàn)甲狀腺絕對重量增加，脾臟相對重量增加，但未見組織學(xué)的改變。所有這些變化在停藥4周后都消失。結(jié)果提示XX的無可見不良作用劑量（no-observed adverse effect level，NOAEL）估計(jì)為10 mg

13、/kg/天。Beagle狗口服XX7.5、15和30 mg/kg，每天一次，共3個月。無動物死亡。給藥期結(jié)束時，30 mg/kg組中有晶狀體前部有輕度混濁(白內(nèi)障； 15 mg/kg組中，顯示有貧血。在給藥期結(jié)束作尸體剖檢時，各劑量組均有膽囊底部粘膜出血。提示毒性靶器官是膽囊和晶狀。估計(jì)無可見不良作用劑量（no-observed adverse effect level，NOAEL）為3 mg/kg/天。3、致突變試驗(yàn)研究：小鼠微核試驗(yàn)、細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）、L5178Y TK+/-小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外致突變試驗(yàn)、中國倉鼠細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)的研究表明，XX無致突變作用。生殖毒性試驗(yàn)：

14、在大鼠妊娠之前和妊娠早期，大鼠胚胎器官形成期、從妊娠期的第7天至產(chǎn)后的第21天，給大鼠口服XX均沒有觀察到有毒理學(xué)意義的改變。與其他種屬相比，家兔對HMG-CoA還原酶抑制劑的毒性具有高度敏感性。在胚胎的器官發(fā)生期，給妊娠家兔多次口服XX，3 mg/kg組有死亡，腎臟、膽囊、肌肉（心肌和肋間?。┮约案闻K中均發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的異常病理學(xué)改變，也發(fā)現(xiàn)對肝臟、腎臟以及肌肉（包括心?。┯卸拘缘漠惓Ｉ笜?biāo)。兩只于瀕死時處死的動物發(fā)生了流產(chǎn)，這提示XX對維持妊娠可能有不良作用。致癌試驗(yàn)：給大鼠口服本品 20、60和80 mg/kg/日，104周。導(dǎo)致胃和肝臟中發(fā)生許多非腫瘤性改變。在子宮中，高劑量組中基質(zhì)

15、性息肉的發(fā)生率升高。這些改變被認(rèn)為抑制HMG-CoA還原酶所引起的。小鼠口服本品60和200 mg/kg/日2年后，肝臟、胃、甲狀腺和腎臟中發(fā)生許多非腫瘤性改變。對于這些改變，無可見不良作用劑量（no-observed adverse effect level，NOAEL）為10 mg/kg/日。在肝臟中，高劑量組（200 mg/kg/日）中肝細(xì)胞腫瘤的發(fā)生率升高。胃和肝臟中的這些改變被認(rèn)為是抑制HMG-CoA還原酶所致。五、臨床部分1、隨機(jī)、多中心、雙盲、兩組平行對照研究：以阿托伐他汀鈣片10mg為對照藥，觀察xx有限公司生產(chǎn)的XX片10mg在治療高膽固醇血癥患者中的臨床有效性和安全性。試驗(yàn)

16、藥XX片規(guī)格：10mg，20mg ，隨機(jī)藥物治療期（第1-第12W）口服，每日一次，每次10mg；延續(xù)治療期（第13-第20W）口服，每日一次，每次20mg；對照藥為阿托伐他汀鈣片10mg，規(guī)格：10mg阿托伐他汀鈣片/粒，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，用法用量：隨機(jī)藥物治療期（第1-第12W）口服，每日一次，每次一片。病例入選、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)明確。給藥方法：受試者完成6周非藥物治療（篩選期）后，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者被2：1隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組：口服XX片10mg；對照組：口服阿托伐他汀鈣片10mg；每晚一次，治療12周（為隨機(jī)藥物治療期）。若治療12周后實(shí)驗(yàn)組受試者仍未達(dá)到ATP III

17、的LDL-C治療靶目標(biāo)，則口服口服XX片20mg，每晚一次，治療8周（為延續(xù)治療期）。本研究觀察指標(biāo)明確。主要療效指標(biāo)為比較兩組治療12周前后血LDL-C的降低百分比率。次要指標(biāo)為兩組治療12周前后血TC、HDL-C、TG、ApoB的變化百分比率；兩組治療12周后達(dá)到ATPIII的LDL-C治療靶目標(biāo)的人群的百分比率，及兩組中個危險因素分層達(dá)標(biāo)人數(shù)的百分比率。安全性指標(biāo)包括不良事件、癥狀、體征變化、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：以國際公認(rèn)的LDL-C作為主要療效指標(biāo)，參照美國NCEP ATP III的LDL-C治療靶目標(biāo)作為達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)來評價療效。研究數(shù)據(jù)療效指標(biāo)使用協(xié)方差分析，

18、組間差異用Ismeans,P值和95%可信區(qū)間表述，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和人口學(xué)資料中對連續(xù)性變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，分類變量進(jìn)行頻率和百分比率的總結(jié)。結(jié)果：本試驗(yàn)共有678例病例進(jìn)入非藥物治療期，356人符合入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入隨機(jī)藥物治療期，其中實(shí)驗(yàn)組191例，對照組173例，290例完成隨機(jī)藥物治療（兩組脫落率基本相似），試驗(yàn)病例數(shù)符合新藥審批辦法基本要求。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征兩組間基線基本情況包括性別、年齡、身高、體重、吸煙、飲酒、體重指數(shù)方面無明顯差別、危險因素方面兩組是相同的，兩組具有可比性。療效評價結(jié)果：（1）血LDL-C的降低百分比率： 在隨機(jī)藥物治療期末（治療12周后） ，兩組治療前后血LDL-C的降低百

19、分比率比較， 結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組治療12周前后血LDL-C的降低百分比率為xx%，對照組為.xx0%，二組差 異為4.6% ，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異（P=0.005） 。 （2）血TC和ApoB的降低百分比率： 在隨機(jī)藥物治療期末（治療12周后） ，兩組治療前后血TC的降低百分比率比較，結(jié) 果顯示實(shí)驗(yàn)組治療12周前后血TC的降低百分比率為23.2%，對照組為18.2%，兩組比較有 顯著性差異。在隨機(jī)藥物治療期末（治療12周后） ，兩組治療前后血ApoB的降低百分比 率比較， 結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組治療12周前后血ApoB的降低百分比率為30.3%， 對照組為15.6%， 兩組比較有顯著性差異。 （3）血HDL-C和ApoA-1的升高和TG的降低百分比率： 在隨機(jī)藥物治療期末（治療12周后） ，兩組治療前后血HDL-C的升高百分比率比較， 結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組治療12周前后血HDL-C的升高百分比率為8.6%，對照組為6.3%，實(shí)驗(yàn)組 治療前后血HDL-C的升高百分比率從數(shù)值上超過對照組；在隨機(jī)藥物治療期末（治療12 周后） ，兩組治療前后血ApoA-1升高的百