丹參項(xiàng)目計(jì)劃書(1)[1]

1、項(xiàng)目名稱：丹酚及其制劑產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目項(xiàng)目計(jì)劃書機(jī)密文件丹酚及其制劑產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目計(jì)劃書丹參一丹酚簡介1、丹參及其功能與主治2、丹參制劑3、丹酚的研究現(xiàn)狀4、丹酚制劑丹參種植的產(chǎn)業(yè)化1、丹參種植產(chǎn)業(yè)化是中藥現(xiàn)代化的必由之路2、丹參種植產(chǎn)業(yè)化有利于促進(jìn)農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展3、丹參種植產(chǎn)業(yè)化是完全可能的4、應(yīng)用生物工程技術(shù)優(yōu)化丹參種植產(chǎn)業(yè)化5、丹參種植產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)濟(jì)效益三、丹酚提取的產(chǎn)業(yè)化1、丹酚產(chǎn)業(yè)化有堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)2、丹酚產(chǎn)業(yè)化有知識產(chǎn)權(quán)作保證3、丹酚產(chǎn)業(yè)化有廣闊的市場前景4、丹酚產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)濟(jì)效益12第1頁總22頁四、丹酚口服制劑的產(chǎn)業(yè)化1、丹參口服制劑產(chǎn)業(yè)化一期工程2、丹參口服制劑產(chǎn)業(yè)化一期工程3、丹參口服制劑

2、產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)濟(jì)效益丹酚及其制劑產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目計(jì)劃書丹參一丹酚簡介1、丹參及其功能與主治丹參為多年生草本，高30-80厘米，全株密被柔毛，根圓柱形，磚紅色，莖直立， 多分機(jī)。多數(shù)為野生，生長于山坡草地、林地、溪旁等處。分布于遼寧、河北、河南、 山東、山西、江蘇、安徽、浙江、江西、福建、湖北、湖南、廣西、陜西、寧夏、甘 肅、四川、貴州等省/自治區(qū)。由于發(fā)現(xiàn)丹參在治療冠心病以及外科用于抗菌消炎有顯 著療效，臨床用藥量很大，因此，一方面尋找丹參代用品，另一方面在進(jìn)行大量地人 工種植，人工種植不僅能很好的滿足丹參用藥的需求，而且能夠保證丹參有效部位的 含量較高，能夠保證丹參有效部位的含量比較均衡一致。丹參為常

3、用中藥，商品主要為唇形科植物丹參 Salvia Miltiorrhiza Bge.的干燥根及 根莖。始載于神農(nóng)本草經(jīng)，列為上品，名醫(yī)別錄、圖經(jīng)本草、證類本草等 歷代本草均有收載。其批準(zhǔn)上市的小針劑“丹參注射液( 2ml:2g丹參)”為丹參水提 取物的滅菌水溶液，臨床應(yīng)用時(shí)將小針68支加入到大容量葡萄糖/氯化鈉滴注液中 使用。根據(jù)對臨床使用的調(diào)研，目前使用12g丹參的已經(jīng)很少，應(yīng)用量最多已達(dá)30g, 據(jù)此設(shè)計(jì)本品的處方。本品為大容量注射劑，處方的主藥丹酚為丹參提取物，其有效部位的含量大于 80%。并加有氯化鈉調(diào)節(jié)等滲。本品的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論分述如下：傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：味苦，性微寒，善入心及

4、心包經(jīng)，歸心、肝經(jīng)。功能與主治：(1)具活血化瘀、祛瘀止痛、通脈舒絡(luò)、擴(kuò)張血管、增加冠脈血流 量，用于心脈瘀阻、血熱瘀滯、氣滯血瘀之痛癥、治療胸中憋悶、冠心病、心絞痛， 亦可用于心肌梗塞、腦梗死 等；(2)清心除煩、理氣止痛，用于氣血瘀滯，心神被擾 之心煩、失眠癥；(3)消腫止痛，用于關(guān)節(jié)腫痛、癰瘍腫痛及下肢潰爛等。療效顯著。 現(xiàn)已成為心血管病患者預(yù)防、治療和保健的常用藥物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論：丹參的有效成分分為水溶性和脂溶性兩部分。本品為丹參水提取物與氯化鈉制成 的滅菌水溶液，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo) 2，3從丹參水提取物分離出的有效成分除原兒茶醛(P rotocatechuic aldehyde、丹參素(Da

5、n she nsU、丹酚酸 B( Salva nolic acid B)外，還含有原兒茶酸(Protocatechuic acid)，丹酚酸 A (Salvianolic acid A)，丹酚酸 C(Salvianolic acid C)，丹酚酸 D (Salvianolic acid D)，丹參醇 B (Tanshinol B)，咖啡 酸(Caffeic acid )，迷迭香寧酸(Rosnarinic acid)，原紫草酸(Prolithospermic acid)， 紫草酸(Lithospermic acid)等酚性物質(zhì)。僅一位中藥制成的丹酚注射液就是一付非常 大的復(fù)方，所表現(xiàn)出來的治療作

6、用是十幾種成分綜合作用的效果。早期丹參注射液的質(zhì)量考核指標(biāo)以原兒茶醛作為參照物（中國藥品生物制品檢定 所提供）。近年來對丹參素藥理活性的研究日益深入，丹參素在丹參各成分中含量較 高，化學(xué)穩(wěn)定性也較好，故選擇丹參素作為本品含量測定的參照物，目前國家還沒有 丹參素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。均購自上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，含量為99.95%（HPLC歸一化法）。隨丹酚酸B已。以上三種已著分離純化技術(shù)的日趨成熟和對丹參化學(xué)成分的藥理活性研究日益深入， 經(jīng)能夠大量的獲得，并作為標(biāo)準(zhǔn)品（由中國藥品生物制品檢定所提供） 知主要成分的結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量如下：名稱原兒茶醛丹參素結(jié)構(gòu)式CHOCH_CKCOOHOh丹酚酸BCOOHI

7、COd C_ CH2HHOHOOH分子式分子量C7H6O3138.12C9H10O5198.18C36H30O16718.59丹參水溶性成分的藥理作用： 早期丹參單用或組方治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、經(jīng)閉、 煨硤、產(chǎn)后瘀阻、痛腫瘡毒、心煩失眠等病癥；隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，對丹參的化學(xué)、 藥理毒理學(xué)、制劑學(xué)的研究也日趨深入與完善，迄今為止，丹參中已經(jīng)確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu) 的成分有54中，其中脂溶性成分占一半以上；研究者已對丹參水溶性成分進(jìn)行了嚴(yán) 格地的藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、其他安全性和長期毒性等藥理毒理學(xué)研究， 文獻(xiàn)還對丹參的抗血栓和保護(hù)心肌的作用機(jī)制進(jìn)行了較深入的探討，結(jié)果表明：靜脈 滴注丹參注射液2分鐘

8、后，冠脈血流即開始增加，持續(xù)時(shí)間達(dá) 20分鐘以上，冠脈血 增加達(dá)60%;冠脈阻力平均下降54.5%;對左心室收縮壓和舒張壓有輕度降低作用； 對股動脈血流減少1.7%，并顯示其血壓有不同程度下降，平均達(dá) 30%。上述結(jié)果表 明，丹參注射液能有效改善冠脈循環(huán)。能使結(jié)扎冠狀動脈后14小時(shí)的心電圖S-T段抬高的程度減輕，使S-T段恢復(fù)至等電線的時(shí)間提前，在結(jié)扎后第七天 S-T段恢復(fù) 的百分率提高，心率變慢；使血清谷草轉(zhuǎn)氨酶活力增高的幅度降低和高峰時(shí)間延遲， 并使紅細(xì)胞電泳率短時(shí)變快，顯示本品對心絞痛和心肌梗塞等冠心病有良好的療效。 另有文獻(xiàn)報(bào)道，丹參注射液對心肌毛細(xì)血管（即梗塞區(qū)毛細(xì)血管亞微機(jī)構(gòu)）變化

9、的影 響。結(jié)果表明：治療組毛細(xì)管損傷顯著小于對照組，具有改善心肌微循環(huán)的作用，進(jìn) 而達(dá)到活血化瘀治療心肌梗塞；丹參在常壓和低壓缺氧實(shí)驗(yàn)中都能提高缺氧的耐受力，增加冠脈血流，提示本品不但可用于冠心病治療，也可用于缺血型中風(fēng)的治療； 丹參能提高失血性休克的動脈血壓，增加心臟的血液供應(yīng)，改善心肌的能量代謝和收 縮性能、使存活率明顯提高，休克予后改善；丹參注射液能抗血栓形成，提高血小板 和血漿CAMP含量，進(jìn)而抑制磷酸酯酶和環(huán)氧化酶，減少前列腺素過氧化物的生成， 激活蛋白激酶，抑制血小板聚集。動物實(shí)驗(yàn)亦已證實(shí)，具有擴(kuò)張冠狀動脈抑制血小板 聚集，降低血漿粘度，加速紅細(xì)胞流速的作用，從而有利于改善循環(huán)和預(yù)

10、防血栓的形 成，能對抗心肌缺氧時(shí)脂質(zhì)過氧化損傷，保護(hù)細(xì)胞膜，降低心肌僵硬度，抑制缺血再 灌注時(shí)心肌細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)缺血心肌，改善腦、肝、腎、前列腺、睪丸、卵巢等 器官的循環(huán)系統(tǒng)，促進(jìn)其功能恢復(fù)。目前，丹參注射液已成為活血化瘀的一個重要藥 物之一，具有擴(kuò)張冠狀動脈與增進(jìn)冠狀動脈血流，抑制血小栓聚集，降低血漿粘度， 加速紅細(xì)胞流速，有利于改善微循環(huán)和預(yù)防血栓形成等許多有益的心血管效應(yīng)。三十 多年的臨床應(yīng)用實(shí)踐表明，丹參注射液廣泛用于治療冠心病、胸悶、心悸、心絞痛、 急慢性心肌梗塞、缺血性腦中風(fēng)、腦梗塞或中風(fēng)后遺癥等的治療，取得了較滿意的效 果，且未見明顯毒副作用，受到了普遍的歡迎。3丹參制劑的特

11、點(diǎn)與現(xiàn)狀丹參水提取物制成的小針，經(jīng)國家批準(zhǔn)為“丹參注射液”，1216g。經(jīng)臨床應(yīng)用幾十年來，在治療冠心病、心絞痛等缺血性疾病方面，臨床應(yīng)用取得良好 效果，得到了充分肯定。具有抗氧化、抗凝、抗血栓、抗心腦缺血及調(diào)節(jié)血脂作用， 對多種實(shí)驗(yàn)性心、肝、肺等組織損傷均有明顯的保護(hù)作用，具有抗炎、增強(qiáng)免疫功能 等多方面的藥理活性。臨床應(yīng)用時(shí)將多支丹參注射液（2ml:2g丹參）加入到葡萄糖或 氯化鈉滴注液中供靜脈滴注，即每次用量相當(dāng)于原生藥丹參目前，丹參制劑的品種較多，但其質(zhì)量參差不齊，經(jīng)對全國九家企業(yè)上市銷售的丹參注射液、滴注液、凍干粉針劑用統(tǒng)一規(guī)范的檢測方法檢測，有效部位量從10毫克到900多毫克不等，

12、嚴(yán)重影響治療效果，甚至影響患者的健康和生命安全。此外，還有丹參片和丹參滴丸等口服制劑， 同樣存在質(zhì)量的參差不齊的狀況。4、丹酚的研究幾十年來，丹參的提取純化都是沿用水煮醇沉冷藏的工藝操作，費(fèi)時(shí)費(fèi)事；質(zhì)量 不穩(wěn)定，貯存過程中常常出現(xiàn)沉淀；有效部位的含量低，有效成分量占總固體物量僅 為5-10%;生產(chǎn)周期很長，設(shè)備利用率很低；藥材煎煮的水溶液濃縮和冷藏消耗大量 的能源；醇沉?xí)r用大量的乙醇，增加成本和影響安全生產(chǎn)，老工藝難于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)?，F(xiàn)工藝采用了新方法和新技術(shù)，質(zhì)量得到了穩(wěn)定和提高，有效成分量占總 固體物量大于80%革除了水溶液濃縮、醇沉和冷藏；生產(chǎn)周期縮短為原工藝五分之一。使中藥丹參的

13、提取及其注射劑的質(zhì)量提高到一個新的水平，色澤和澄明度得到明 顯改善，成品質(zhì)量穩(wěn)定，使大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)成為可能，并按國家對中藥注射劑的指 紋圖譜的要求，研究了丹參藥材、丹酚提取物、丹酚葡萄糖注射液（大容量）、丹酚氯化鈉注射液（大容量）、丹酚木糖醇注射液（大容量）、注射用丹酚等的指紋圖譜。項(xiàng)目研究總體水平 （1）丹酚及其制劑在2003年申報(bào)時(shí)是按“中藥第七類”申報(bào)的。 根據(jù)“藥品注冊管理辦法”中中藥第七類的要求，丹酚的藥效學(xué)、急性毒性、長期 毒性、一般藥理、血管刺激性、溶血性、和過敏性等全套藥理毒理資料由南京醫(yī)科大 學(xué)臨床藥理研究所設(shè)計(jì)、試驗(yàn)、完成的。（2）丹酚工藝是自行設(shè)計(jì)、研究的全新工藝，具有

14、很強(qiáng)的新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。新工藝與長期沿用的水煮醇沉工藝截然不同，藥材煎煮的大量水溶液不需要濃縮，直 接通過樹脂柱，節(jié)省了大量的能源；不需要反復(fù)醇沉、冷藏、溶劑回收，節(jié)省了大量 的乙醇，也節(jié)省了大量能源、時(shí)間大大縮短，提高了勞動效率，也提高設(shè)備與廠房的 利用率；更為重要的是不用大量的易燃乙醇，大大提高了生產(chǎn)的安全性；該工藝獲得 的丹酚含有效成分的量占總國體物量大于 80%，使純度提高了近10倍；生產(chǎn)成本明 顯降低，每生產(chǎn)1千萬瓶，可節(jié)省成本800萬元。丹酚的提取工藝的技術(shù)水平、有效 部位的提取率、提取物的純度、產(chǎn)品的色澤與外觀、制劑的穩(wěn)定性、有效部位測定方 法的合理性與先進(jìn)性等諸方面的綜合

15、技術(shù)指標(biāo)居國內(nèi)外領(lǐng)先水平。提取丹酚的新老工2。藝及其使用的主要設(shè)備比較見表1，提取丹酚的新老工藝的主要技術(shù)參數(shù)比較見表表1丹酚提取物新老工藝使用的主要設(shè)備比較表工藝過程老 工 藝設(shè)備新工藝提取藥材：水=1: 24提取罐藥材：水=1: 24提取罐一次過濾過濾器一次過濾過濾器一次濃縮：去水至原體積的1/50濃縮罐一次醇沉：加95滋醇至含醇75%分裝桶一次冷藏：4-5天冷庫過樹脂柱（樹脂可重復(fù)使用）二次過濾過濾器樹脂柱二次濃縮：回收醇至原體積的0.7/50濃縮罐純化二次醇沉：加95%乙醇至含醇85%分裝桶二次冷藏：4-5天冷庫三次過濾過濾器分裝桶定量醇洗三次濃縮：回收醇至盡濃縮罐濃縮：回收醇至盡濃縮

16、罐三次水沉：加水調(diào) pH回流30分鐘反應(yīng)罐水沉：加水調(diào)pH回流30分鐘/三次冷藏桶、冷庫在原罐中冷至室溫/四次過濾過濾器過濾過濾器表2丹酚提取物新老工藝主要技術(shù)參數(shù)比較表工藝項(xiàng)目老工藝新工藝批生產(chǎn)周期（天）25-303批冷藏期（天）140批耗用乙醇比例51批濃縮時(shí)間比例51批電量消耗比例51丹參素收率（%0.2-0.3> 0.5丹參素占總固體物的量（%5-1025-55丹靈總酚酸量（mg/ml）/130丹靈總量占總固體物的量（%/>80成品的色度深淺穩(wěn)定性存放時(shí)間（年）< 1.52每1000萬瓶節(jié)省成本/800萬元（3）所用樹脂符合國家對樹脂的規(guī)定與要求。根據(jù)大孔吸附樹脂分離

17、純化技術(shù)專題討論會會議紀(jì)要的規(guī)定與要求，對樹脂和制劑中的溶劑殘留進(jìn)行測定，并經(jīng)江蘇 省藥品檢驗(yàn)所復(fù)核檢驗(yàn)，各項(xiàng)檢查均符合規(guī)定；制備的丹酚經(jīng)藥理毒理試驗(yàn)，未見明 顯的異常。（4）保證了丹酚與丹參原藥材的“功能與主治”的一致性。丹參藥材中含有的化學(xué)成分經(jīng)確認(rèn)的有54中之多，水提取的最多含有18種成分。簡而言之，一味丹參其實(shí) 就是一個非常大的復(fù)方，這是目前為止，任何化學(xué)藥是無法比擬的。在這樣的大復(fù)方 里，各成分之間表現(xiàn)出或相互協(xié)同、 或相互拮抗、或各盡其能，抑或表現(xiàn)為中藥的君、 臣、佐、使。綜合作用的結(jié)果突現(xiàn)該藥的“功能與主治”，這也許是中藥表現(xiàn)出微妙微俏的藥理作用之所在。因此，用丹參中任何一個“強(qiáng)

18、效的單一成分”來代表丹參， 都不能保證它與丹參藥材的“功能與主治”的一致性。根據(jù)中藥注射劑指紋圖譜研 究的技術(shù)要求、中藥注射劑指紋圖譜實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)指南，研究了丹參和丹酚（丹 參的有效成分）的指紋圖譜。結(jié)果表明：丹酚的指紋圖譜與丹參原藥材的指紋圖譜經(jīng) 相似度判斷是相似的，這從根本上保證了丹酚與丹參原藥材的“功能與主治”的一致 性。這是該項(xiàng)研究的最重要的成功所在。也是中藥實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化的途徑之一。項(xiàng)目研究進(jìn)展 該產(chǎn)品經(jīng)國家藥品審評中心特別同意，定名為“丹酚”，并且批準(zhǔn) 丹酚（丹參提取物）作為原料藥生產(chǎn)上市；丹酚及其制劑已獲得臨床批文；丹酚的提取 工藝、制劑和質(zhì)量分析方法已獲得了國家發(fā)明專利證書?，F(xiàn)正在

19、啟動丹酚氯化鈉注射液 臨床研究方案，待國家食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)，爭取在今年年底前開展臨床研究， 5、丹酚制劑已經(jīng)完成藥學(xué)、藥理毒理學(xué)等臨床前的各項(xiàng)研究，報(bào)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局 審核并已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的有丹酚原料、 丹酚氯化鈉注射液、丹酚葡萄糖注射液、 復(fù)方丹酚葡萄糖注射液等品種；正在進(jìn)行臨床前研究的有丹酚 無菌粉、丹酚凍干粉、 丹酚木糖醇注射液、丹酚片、丹酚滴丸等，待丹酚原料、丹酚口服制劑、丹酚注射劑 獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，將形成適應(yīng)各類患者所需的各種丹酚劑型的專業(yè)化生產(chǎn)廠。二、丹參種植的產(chǎn)業(yè)化1、丹參種植產(chǎn)業(yè)化是中藥現(xiàn)代化的必由之路通常情況下，化學(xué)藥是一種單一的純品，不因?yàn)楫a(chǎn)地或國家的不同而

20、不同，即使 是復(fù)方制劑其化學(xué)成分不超過3個。中藥與化學(xué)藥不同，一種中藥含有的化學(xué)成分可 能有幾種或幾十種，甚至含近百種，藥材的化學(xué)成受藥材的生長環(huán)境（如地域的經(jīng)度 或緯度，山區(qū)或平原，朝陽或朝陰，多雨或干旱，土壤的類型等），生長的年限，采收 的季節(jié)，加工方式，儲存的環(huán)境，儲存的時(shí)間都會影響藥材中化學(xué)成分的多少和個成 分的多少，因而就表現(xiàn)出中藥的藥理活性千差萬別，只有實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)種植，才能使藥材的生長環(huán)境，生長的年限，采收的季節(jié)保持相對一致，所以丹參種植產(chǎn)業(yè)化是中藥現(xiàn) 代化的必由第一路。2、丹參種植產(chǎn)業(yè)化是完全可能的2005 年在我國有18個省或自治區(qū)能生產(chǎn)丹參藥材，經(jīng)初步調(diào)查，陜西，安徽，江蘇，山

21、 東等省生產(chǎn)的丹參藥材，其有效成分的含量都比較高，達(dá)到或超過中國藥典 版一部丹參項(xiàng)下規(guī)定的各項(xiàng)要求，尤其是江蘇全省各地都可以種植。3、應(yīng)用生物工程技術(shù)優(yōu)化丹參種植產(chǎn)業(yè)化20%就等于減20%-30 %,換句話說，不僅有重要的現(xiàn)實(shí)意義，而且有采用科學(xué)優(yōu)化育種和基因工程改良丹參品種，使丹參有效部位的含量提高 -30 %，這就相當(dāng)于提高勞動生產(chǎn)率或提高經(jīng)濟(jì)效益 少使用土地20% -30 %，這是一項(xiàng)利國利民的大事， 長遠(yuǎn)的歷史意義。種植農(nóng)作物的主要投入有：土地， 種子，化肥，除草、施肥、收種、管理等投入的勞動力；（2）種植丹參的主要投入有: 土地（可以是不適于大規(guī)模種植的邊角地或廢棄地）種苗，化肥，除

22、草、施肥、收種、 管理等投入的勞動力。4、丹參種植產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)濟(jì)效益 投資估算1）根據(jù)對目前農(nóng)村生產(chǎn)隊(duì)的調(diào)查：（1）2）種植農(nóng)作物與種植丹參的費(fèi)用比較：（1）就種子和種苗而言，種子的費(fèi)用要 比種苗的費(fèi)用少；（2）其他各項(xiàng)費(fèi)用而言，種植丹參的費(fèi)用明顯少于種植農(nóng)作物。綜合比較種植丹參的費(fèi)用投入要少于或略少于種植農(nóng)作物，若以兩者的投入相當(dāng)計(jì)，兩者的收入比較見表3表3種丹參或種農(nóng)作物的收入概算表（按每畝地計(jì)算）序號種植類別年收入（元）種丹參凈增加收入（元）1農(nóng)作物2000 ±3000 ±2丹參5000 ±結(jié)論：種植丹參每畝地的凈收入遠(yuǎn)高于種植農(nóng)作物，若利用邊角地和廢棄地種丹

23、參， 收入還會更高一些。如果引入科學(xué)育種和基因改良（另項(xiàng)討論），使丹參有效部位的含量提高 2%右，則每畝地可增加收入1250元，幾乎相當(dāng)于每畝農(nóng)田全收入?？萍?進(jìn)入丹參種植業(yè)，既有利于提高藥材種植的科技水平，又能更好的促進(jìn)農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展。三、丹酚提取的產(chǎn)業(yè)化1、丹酚產(chǎn)業(yè)化有堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)如前所述，經(jīng)過近十年潛心研究，革掉了幾十年來的水煮醇沉老工藝，代之的是又快、又好、又省的新技術(shù)、新工藝。如前所述，該工藝已通過國家審定，國家食品 藥品監(jiān)督管理局提議并已批復(fù)丹參提取物被命名為“丹酚”，用于丹酚產(chǎn)業(yè)化的工藝具有很強(qiáng)的新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。并經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)和中試放大，該工藝可操作性強(qiáng) 質(zhì)量可控性好，進(jìn)行

24、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)具有堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。2、丹酚產(chǎn)業(yè)化有知識產(chǎn)權(quán)作保證前已述及，丹酚的提取采用全新的技術(shù)和工藝，不僅把提取過程中有效部位的損 失減小到最小，把鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、重金屬等無效的物質(zhì)除去的最多，從而使有 效部位占總固體物的百分含量由 5-10 %提高到大于80%，丹酚的指紋圖譜與丹參藥 材的指紋圖譜的相似度大于80%，符合食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于 中藥指紋圖譜技術(shù) 要求的規(guī)定。丹酚及其所研究丹酚制劑的指紋圖譜均符合規(guī)定，并且采用高效液相 質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測定有效部位的含量，能有效地控制丹酚的含量。丹酚的生產(chǎn)工藝成 熟，檢測方法的專屬性、靈敏性、準(zhǔn)確性好，能有效的控制丹酚的質(zhì)量。國家專利局

25、已授予“丹酚的制備、制劑和質(zhì)量分析方法”的發(fā)明專利，有效期20年。這從根本上規(guī)避了丹酚被仿制和假冒的產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)。3、丹酚產(chǎn)業(yè)化有廣闊的市場前景目前，丹參的口服制劑和注射劑已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用了 30多年，取得了滿意的 治療效果，得到了醫(yī)生和患者的一致認(rèn)同。丹酚制劑與丹參制劑相比，丹酚制劑具有 純度高、含量高、損失少、成本低的突出優(yōu)點(diǎn)。丹酚的有效性、安全性和信價(jià)比都具 有很強(qiáng)的可比性。凡此都決定料丹酚具有廣闊的市場前景，一定能獲得較好的社會效 益和經(jīng)濟(jì)效益4、丹酚產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)濟(jì)效益 1）投資估算（1）估算依據(jù)國家計(jì)委和建設(shè)部（2002） 10號文工程勘察設(shè)計(jì)收費(fèi)管理規(guī)定;建設(shè)單位提供相關(guān)的土建、設(shè)

26、備價(jià)格資料；目前市場上相關(guān)的設(shè)備儀器市場價(jià)格（含部分咨詢價(jià)）。丹酚生產(chǎn)的工藝參數(shù)（2）投資內(nèi)容 年提取丹參藥材160-240噸（可供配制1000-1500萬瓶丹酚滴注 液）水提取生產(chǎn)線及其相關(guān)配套的倉儲等廠房和設(shè)備。（3）資金需求量項(xiàng)目資金總需求為1006萬元人民幣，總投資概算見表 4-5。表4總投資概算表序號項(xiàng)目名稱金額（萬元，Y ）1主要設(shè)備投資6303廠房投資376合計(jì)總投資1006表5總投資工程概算表單位：萬元，Y項(xiàng)目數(shù)量單價(jià)總價(jià)備注土地費(fèi)20畝10萬元/畝200萬元含圍墻及一切辦證費(fèi)普通建筑物1000n22900 元/m90萬兀標(biāo)準(zhǔn)建筑物300m221200元/m36萬兀通過認(rèn)證，含

27、認(rèn)證費(fèi)空調(diào)凈化費(fèi)80萬兀設(shè)備費(fèi)300萬兀水、電、氣80萬兀含鍋爐，凈化道路及錄化費(fèi)30萬兀開辦及交通費(fèi)20萬兀流動資金200萬元合計(jì)1006萬兀上述資金主要用于土地、廠房、設(shè)備、車間空調(diào)凈化等。2）財(cái)務(wù)分析和預(yù)測（按日產(chǎn)2萬袋，月生產(chǎn)25天，年生產(chǎn)11個月計(jì)）（1）成本費(fèi)用預(yù)測見表6 表6丹參提取成本費(fèi)用預(yù)測（1000萬瓶滴注液用丹酚）項(xiàng)目子項(xiàng)目成本（Y，萬兀）直接成本丹參藥材 儲罐21060間接成本固定資產(chǎn)折舊，工資，水，電，燃料，低值易耗品，維修，檢驗(yàn)130稅金城建稅，教育附加費(fèi)，印花稅等暫不對外出售銷售費(fèi)用工資，業(yè)務(wù)費(fèi)10管理費(fèi)用固定資產(chǎn)折舊，管理人員工資，業(yè)務(wù)，辦公，分?jǐn)偟荣M(fèi)40財(cái)務(wù)費(fèi)

28、用銀行利息，工本，手續(xù)50總計(jì)500（2）銷售利潤分析所生產(chǎn)的丹酚直接供配制丹酚氯化鈉注射液用，其利潤分析見表7表7丹酚（供配1000萬瓶滴注液用的量）利潤分析（Y,萬元）I銷售收入成本銷售管理費(fèi)稅金及附加I利潤所得稅凈利潤 I項(xiàng)目名稱：丹酚及其制劑產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目項(xiàng)目計(jì)劃書機(jī)密文件1300450丨50不對外出售1800264說明：實(shí)際利潤將會更高：因?yàn)楫a(chǎn)量增加，提取物可以進(jìn)入市場銷售?？纱蠓?度降低生產(chǎn)成本及相關(guān)費(fèi)用；提取過水溶性成分后的丹參可以再提取脂溶性成分， 無疑又增加了一份很大的經(jīng)濟(jì)效益；開拓外銷市場，潛力很大，效益可觀。3）主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)分析（以該項(xiàng)目建成達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力并正常運(yùn)轉(zhuǎn)之后為例

29、 ）(1)銷售利潤率：利潤/銷售收入凈額=65.6%; 投資利稅率：稅前利潤/投資額=79.5%;投資利潤率：年利潤總額/投資額=65.6%。（4）據(jù)估算投資回收期為2年（不含建設(shè)期）。投資回收期短，小于同行業(yè)基準(zhǔn) 投資回收期。具體內(nèi)容見財(cái)務(wù)指標(biāo)匯總表8（以該項(xiàng)目建成達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力并正 常運(yùn)裝之后為例）。表8年財(cái)務(wù)指標(biāo)匯總表序號項(xiàng)目單位金額備注1總投資萬元10062銷售收入萬元13003總成本費(fèi)用萬元5004利潤總額萬元8005所得稅萬元2646稅后利潤萬元5367銷售利潤率61.5%8投資利稅率79.5%9投資利潤率53.3%10投資回收期3年1含建設(shè)期5）投資評價(jià)（1）本項(xiàng)投資的行業(yè)整體

30、發(fā)展?jié)摿薮?；?）本項(xiàng)目財(cái)務(wù)估算非常保守，應(yīng)有更好的發(fā)展前景；（3）本項(xiàng)目增長快速穩(wěn)定，增長率高于同期國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度，高于股市平均 發(fā)展水平，更高于同期銀行利率。四、丹酚制劑的產(chǎn)業(yè)化1、丹參制劑產(chǎn)業(yè)化一期工程丹酚制劑產(chǎn)業(yè)化的一期工程主要包括丹酚氯化鈉注射、丹酚木糖醇注射液和注射 用丹酚三個注射劑品種，其中三個是大容量注射液，一個是凍干粉針劑，首先實(shí)施的 是丹酚氯化鈉注射液；接著實(shí)施的是適合于腎衰和糖尿病等各類病人使用的丹酚木糖 醇注射液和比丹參注射液更穩(wěn)定并能較長期儲存的劑型注射用丹酚。2、丹參制劑產(chǎn)業(yè)化二期工程丹酚制劑產(chǎn)業(yè)化的一期工程主要包括丹酚片、丹酚滴丸和丹酚緩釋片三個口服品 種，其

31、中前兩個是普通口服劑型，擬首先實(shí)施；接著實(shí)施的是丹酚緩釋片，該劑型能 減少病人的服藥次數(shù)，方便患者使用。3、丹參制劑產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)濟(jì)效益1)投資估算(1)估算依據(jù)國家計(jì)委和建設(shè)部(2002) 10號文工程勘察設(shè)計(jì)收費(fèi)管理規(guī)定；建設(shè)單位提供相關(guān)的土建、設(shè)備價(jià)格資料；目前市場上相關(guān)的設(shè)備儀器市場價(jià)格(含部分咨詢價(jià))。丹酚氯化鈉注射液生產(chǎn)的工藝參數(shù)(2) 投資內(nèi)容丹酚氯化鈉注射液生產(chǎn)線一條的部分廠房和設(shè)備。(3) 資金需求量 項(xiàng)目資金總需求為2430萬元人民幣，總投資與工程概算見表9-10。表9總投資概算表序號項(xiàng)目名稱金額(Y，萬元)1主要設(shè)備投資8002廠房投資14803其他150合計(jì)總投資2430表

32、10總投資工程概算表單位：萬元，Y項(xiàng)目數(shù)量單價(jià)總價(jià)備注土地費(fèi)80畝10萬元/畝800萬元含圍墻及一切辦證費(fèi)普通建筑物2000吊21000元/m200萬元標(biāo)準(zhǔn)建筑物3000n221200元/m480萬元通過認(rèn)證，含認(rèn)證費(fèi)空調(diào)凈化費(fèi)200萬元設(shè)備費(fèi)500萬兀水、電、氣100萬元含鍋爐，凈化道路及錄化費(fèi)30萬兀開辦及交通費(fèi)20 萬兀流動資金100萬元合計(jì)2430萬元資金主要用于土地、廠房、設(shè)備、車間空調(diào)凈化等。3）財(cái)務(wù)分析和預(yù)測（按日產(chǎn)4萬瓶丹分氯化鈉注射液，月生產(chǎn)25天，年生產(chǎn)10個月計(jì)）（1）成本費(fèi)用預(yù)測見表11表11丹分氯化鈉注射液成本費(fèi)用預(yù)測（1000萬瓶）項(xiàng)目子項(xiàng)目成本（Y，萬）原材料：丹

33、酚，氯化鈉1350直接成本內(nèi)包材：250ml玻瓶，塞，膜，蓋500外包材：標(biāo)簽，說明書，隔離板，紙箱，運(yùn)費(fèi)800間接成本固定資產(chǎn)折舊，工資，水，電，燃料，低值易耗品，維修，檢驗(yàn)108稅金城建稅，教育附加費(fèi)，印花稅等10銷售費(fèi)用工資，業(yè)務(wù)費(fèi)200管理費(fèi)用固定資產(chǎn)折舊，管理人員工資，業(yè)務(wù)，辦公，分?jǐn)偟荣M(fèi)20財(cái)務(wù)費(fèi)用銀行利息，工本，手續(xù)10總計(jì)2999（2）銷售利潤分析丹分氯化鈉注射液為例，其利潤分析見表 12表12丹分氯化鈉注射液利潤分析（1000萬袋計(jì)，萬元，Y）銷售收入成本銷售管理費(fèi)稅金及附加利潤所得稅凈利潤1600029991174.41505.6103313409.236921.77（3）

34、銷售收入 據(jù)估算該項(xiàng)目工程建成達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力并正常運(yùn)轉(zhuǎn)之后，銷 售收入明細(xì)見表13。表13丹分氯化鈉注射液工程正常運(yùn)轉(zhuǎn)后銷售收入明細(xì)表產(chǎn)品名稱單位數(shù)量銷售收入單價(jià)（元）金額（萬元，Y ）丹分氯化鈉注射液萬瓶800108000合計(jì)800108000（4）財(cái)務(wù)指標(biāo)預(yù)測據(jù)估算丹分氯化鈉注射液工程建成達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力并正常運(yùn)轉(zhuǎn)之后財(cái)務(wù)指標(biāo)預(yù)測見表14。單位：萬元，Y表14丹分氯化鈉注射液工程正常運(yùn)轉(zhuǎn)之后財(cái)務(wù)指標(biāo)預(yù)測項(xiàng)目達(dá)生產(chǎn)能力第一年達(dá)生產(chǎn)能力第二年累計(jì)銷售額80001600024000銷售成本1484.529994453.5銷售稅金及附加752.81505.62258.4銷售費(fèi)用587.21174

35、.41761.6管理費(fèi)用102030財(cái)務(wù)費(fèi)用51015利潤總數(shù)5160.51032115481.5所得稅率333333所得稅17033405.95108.9凈利潤3457.66915.110372.7說明：1.實(shí)際利潤指標(biāo)將會更高，因?yàn)楫a(chǎn)量增加，開拓外銷，可大幅度降低生產(chǎn) 成本及相關(guān)費(fèi)用。2.據(jù)估算該項(xiàng)目建成達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力并正常運(yùn)行之后第二年銷售收入可達(dá)16000萬元人民幣。實(shí)現(xiàn)利潤總額為10321萬元人民幣，凈利潤為6915.1人民幣。4）主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)分析（以該項(xiàng)目建成達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力并正常運(yùn)裝之后為例 ）利潤/銷售收入凈額=64.3%;稅前利潤/投資額=423.5%；年利潤總額/投資額=

36、283.7%。1. 銷售利潤率：3.投資利潤率:2. 投資利稅率：4. 據(jù)估算投資回收期為2年（含建設(shè)期）。投資回收期短，小于同行業(yè)基準(zhǔn)投資回 收期。具體內(nèi)容見財(cái)務(wù)指標(biāo)匯總表 15（以該項(xiàng)目建成達(dá)到設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力并正常運(yùn)轉(zhuǎn)之后為例）。表15丹分氯化鈉注射液項(xiàng)目年財(cái)務(wù)指標(biāo)匯總表序號項(xiàng)目單位金額備注1總投資萬元24302銷售收入萬元160003總成本費(fèi)用萬元57094利潤總額萬元102915所得稅萬元33966稅后利潤萬元68957銷售利潤率64.3%8投資利稅率423.5%9投資利潤率283.7%10投資回收期2年含建設(shè)期5）投資評價(jià)（1）本項(xiàng)投資的行業(yè)整體發(fā)展?jié)摿薮螅唬?）本項(xiàng)目財(cái)務(wù)估算保守，

37、應(yīng)有更好的發(fā)展前景;（3）本項(xiàng)目增長快速穩(wěn)定，增長率高于同期國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度，高于股市平均發(fā)展水平，更高于同期銀行利率。附件:附件一：丹酚的制備、制劑及分析方法專利證書掃描件;附件二：丹酚（丹參提取物）審批意見通知件;附件三：丹酚氯化鈉注射液臨床試驗(yàn)批件;附件四：全國主要丹參制劑品種的含量測定方法比較;附件五：全國主要丹參制劑品種及其質(zhì)量比較;22第1頁總22頁附件一、丹酚的制備、制劑及分析方法專利證書掃描件曹Si決蠢翹邈苛力冷1<1 L 些J：fll！=?O 11! F明-藝發(fā)明專利證書種丹參-謖甌物、衛(wèi);訓(xùn)咎丿憑匕藥物殆|1和及橙鰹去:蟲ZI . 2d斤 1 ()fG77S6 521

38、(105 q上 3 4 F2y<i7年5月歷y衣發(fā)昭總過本咼說義屮哈人土共和國號科冬址行審査*扶；=授于和丫報(bào)-西岌在證書 耳占舟柯登記萍上于I乂豐"記*?？瘷?quán)自授權(quán)於告盅14晁生嘆-術(shù)r訓(xùn)妁早申】収期陀為二十?dāng)r，M申請a起耳”專軻釈人應(yīng)蚩佻漱晳利議凡北窩他伯 別觀定扌北誚隹賛”娜,那用_軻年費(fèi)約期限是壟紐門月閥a橙一個月聞”是按甄艦楚蹴i冉 年赍的，專商釵自虛當(dāng)?shù)K納牛裁專簡之m起捋土專刑證書TG觀專利權(quán)箜記吟的法紳狀況.號專*衩杓轉(zhuǎn)務(wù).瑕押.無效、心、吉訓(xùn)權(quán)人的蚯筆戰(zhàn)諸稱，國礙地址悲.葩年半項(xiàng)記我虛V利蜚記訴上，MMI 川血 l!llimn 聊刪朋 MMIIIIIR冊1111

39、 咄 111Vo刖 伽Z乎5日"=云邛。局長附件二、丹酚（丹參提取物）審批意見通知件國家食品藥品監(jiān)督管理局審批 < 見通知件藥占占名稱!藥品適用名稱：丹參提取物英文名/拉丁名：-一 - . . . . -= _ . 一劑型1原料藥i申請事頊規(guī)格.i ytjk.分類屮紗第了類(由請人汀蘇華陽制藥有限公詞，斑京宸翔醫(yī)藥研究有限法任分詔申請少勺容藥品注冊f 審批S見根據(jù)中華人民共祁出藥備這理法，跨樂'脅，木捷用;'；新夠用 批的誨關(guān)刼芯同意木品制劑透行加未試驗(yàn)O臨床試驗(yàn)期間諸繼續(xù)以F戟究：i1、請按黑我啟頒韋的“丈孔吸附尉腑分肉純化屮藥4/液的技用 娶求暫行)提供楣關(guān)

40、的研究資料.N制定總固倔量的上限.3.請?zhí)峁胺纤Ｇ蟮闹讣y團(tuán)譜推測極準(zhǔn).主送江蘇華陽制藥有-莊公司，南京®翔醫(yī)|5耕纟們限黃住公司抄送江蘇省貪品藥品監(jiān)督管理周，江蘇貧藥品椅騙所，國隊(duì)&胡約品監(jiān)悴胃Tin r=r '_ni i i r" in.-i.-球冋勢站申心備注i批件弓：20061 .rJO?OG原始編號：32030080 受理 V： XCI300823附件三、丹酚氯化鈉注射液臨床試驗(yàn)批件項(xiàng)目名稱：丹酚及其制劑產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目項(xiàng)目計(jì)劃書機(jī)密文件國家食品藥品監(jiān)督管理局C-藥物臨床試驗(yàn)批件藥物名稱丹參氯化鈉注射液英文名/拉丁名劑型注肘劑申請*頂新藥規(guī)格25血1 :

41、丹蔘比百與氯化鈉Z 25g注冊分類中藥第了類申請人南京宸翔醫(yī)藥研究有限責(zé)ft公司審批結(jié)論1根據(jù)中華人民共和國藥詁管理a.經(jīng)審查木品符合新藥審批 的有關(guān)規(guī)定同意木品進(jìn)行臨床試驗(yàn).1 臨床試驗(yàn)麗，請迸步完菩臨康試臉方案“適應(yīng)癥的選擇需要體 現(xiàn)制劑的特點(diǎn).注意安全性觀察捋標(biāo)需要有針對性，密切觀轅病情，保 護(hù)受試者安全.同意本品品乞由乃參氯化鈉注射液.改為“丹酚氯化鈉 注射液”口N臨床前大鼠腹腔注射給藥的襖期#性試驗(yàn)顯示，木品二個劑量組: 均町使AST升高，提示有町疑肝臟毒性請臨床研究中關(guān)注思者的肝臟功 能0I3.申報(bào)生產(chǎn)削，諸提供以下資料：< 1 >誥將色澤的扁一査軸A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)吐（2）諧

42、提供符合S求的指紐圖譜椅測標(biāo)準(zhǔn).士謎i1L南M宸翔醫(yī)藥研究有限貴任公司汗蘇省食品藥品監(jiān)督管理鳳江蘇省藥尿檢驗(yàn)”所，S竅食品藥品鑒輕管1理局藥話審評中心，我局藥品安仝監(jiān)管詞1*11IJJ l_l_L1Tr 1吊|冬禺 力-14站_ n巧心-址海II口土十+山山占 * -'PJ-M 1 * ”+才略 H - . 4 1J- JJU1 r JMg QiA3i 7 J.X 劇也P J JhL 1 1 C行廢止。L亠1原始編號I 320300«2受理號；X0300825批件號；2G06L00250附件四、全國主要丹參制劑品種的含量測定方法比較V23第1頁總22頁項(xiàng)目名稱：丹酚及其制劑產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目項(xiàng)目計(jì)劃書機(jī)密文件表3全國主要丹參制劑含量測定方法的比較表制劑名稱處方對照品限度規(guī)定備注香丹葡萄糖滴注液丹參64g降香40g葡萄糖50g 共制1000