化療藥物肝損傷

1、化療藥物引起的肝損傷肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場所，在進行抗腫瘤治療中，化療藥物、止痛藥、造影劑以及控制感染而使用的抗生素等,均可能對肝臟產(chǎn)生不同程度的影響，嚴重的可以致死。本文主要闡述化療藥物引起的肝損傷。一、藥物與肝臟藥物尤苴是口服藥物，經(jīng)消化道吸收后，通過酶的作用，由脂溶性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性強的水溶性化合物，然后再從膽汁或尿排出體外。有的藥物則不被轉(zhuǎn)換成極性化合物，在肝臟中直接裂解或火活。藥物的代謝大部分是由肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)完成的，己知主要有兩個酶系統(tǒng)對藥物代謝起反應。其解毒機理如下：氧化解毒作用，系混合功能氧化酶系統(tǒng)參與脂溶性藥物的疑化過程.這些氧化過程主要通過細胞色素P460來進行：結合解

2、毒作用，系藥物代謝酶參與的結介反應。含有甕基、竣基、氨基或硫氫基的脂溶性化合物，其氫原子被大分子的水溶性部分替換而消除藥理活性，并使其具有更大的水溶性，從而利于排泄。此外，在肝臟的種種酶系的參與下，藥物還可能與硫酸、各種氨基酸結合解毒或乙?；图谆舛荆貉趸徒Y合解輾。有些藥物需經(jīng)氧化及結合兩種反應方能解毒。二、損肝藥物及發(fā)病機理抗腫瘤藥物引起肝損傷，大體可分為兩個方而：一是藥物對肝臟的損傷，即本質(zhì)性肝中毒，二杲慮者特異體質(zhì)。本質(zhì)性肝中毒系藥物對大多數(shù)人均有肝毒性作用，是能預測的中毒。這類肝損傷又可分為宜接肝損傷和間接肝損傷兩型。直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷還可造成胃腸逍、腎、肺

3、、胰、腦、心臟等多臟器損傷0肝臟損傷是全而的，可呈小葉或區(qū)域性壞死伴有脂肪變性等。用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關，潛伏期短。對肝臟有直接性的化療藥物有：氨甲喋吟、硫fll票吟、環(huán)磷酰胺、5一氟尿唳、苯丁酸氮芥、甘端醇氮芥、卡氮芥、氮芥、亞硝0廠類、阿糖胞昔、左旋門冬酰胺酶、米托恿醍、放線菌素D、光神需素、絲裂霉素等。間接肝損傷的藥物丁擾肝細胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，如抑制酶的活性或某一分泌過程等。肝臟病變的變異大，可類似肝炎樣病變、膽汁淤積或混合性病變。用藥后經(jīng)數(shù)時至數(shù)日出現(xiàn)肝細胞壞死、變性。發(fā)病率高，夷損傷與用藥劑量有關。間接肝細胞損傷型又可分為細胞毒型和淤膽型。細胞毒型主要是選擇性丁

4、擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細胞性。對肝臟有間接毒性的化療藥物有：6猛基嚓吟、博菜每素.阿霉素、阿克拉霉素、乙亞胺、己烯雌酚等。與特異體質(zhì)相關的肝臟損傷僅發(fā)生于對藥物特別墩感的慮者，其發(fā)病率低，潛伏期長，損傷與用藥量無關，故又稱為不可預測性肝損傷。抗腫瘤藥物性肝損傷以本質(zhì)性肝中毒最為常見因特異體質(zhì)所致的肝損傷較為少見。與特異體質(zhì)有關的藥物主要有白消安和甲基翠丸j'H等Q順鉗、卡鉗對肝臟毒性的機理尚未確崔。化療多為聯(lián)介用藥，所以實肝損傷也多為數(shù)種藥物綜合毒性的結果。三、臨床表現(xiàn)抗腫瘤藥

5、物引起的肝損傷在出現(xiàn)臨床癥狀前多數(shù)有潛伏期，時間視藥物的種類、劑量、個體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質(zhì)等因素而世。有的與給藥途徑有關，一般來講靜脈給藥較口服給藥的潛伏期短。臨床表現(xiàn)差異很大，絕大多數(shù)慮者沒有自覺不適，但輕重不等的化驗室酶學異常相當多見如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細胞損傷為主時，表現(xiàn)類似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對癥處理后需較長時間才能恢復。以淤膽為主的稱為藥物性黃疸。單純淤膽想者起病較為隱匿，常無前驅(qū)癥狀或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快消

6、失，通常無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多。淤膽伴炎癥型慮者則呈淤膽型肝炎樣表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏:寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝腫大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現(xiàn)。黃疸一般在停藥后14周內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)3個月以上.長期應用對肝臟損傷較大的化療藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝?；Y狀?；颊咭嗫沙霈F(xiàn)肝外表現(xiàn)，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀四、診斷與鑒別診斷診斷標準：應用抗腫瘤藥物后出現(xiàn)肝損傷癥狀；血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常.膽紅素升高其中以直接膽紅素升高為主：肝炎病毒標志陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常而排除其他原因者：再次

7、化療時重復出現(xiàn)肝損傷：外周血中嗜酸性粒細胞升高：肝活檢有淤膽或肝細胞損害的病理改變0藥物性肝損傷要與病毒性肝病相鑒別。藥物性肝損傷有明確用藥史，停藥后肝損傷可很快好轉(zhuǎn)血清學檢查肝炎病每感染標志可能陰性。而病毒感染性肝病除有流行病學史和血清肝炎病毒感染標志陽性外，臨床癥狀好轉(zhuǎn)較慢，且易轉(zhuǎn)為慢性化。鑒別有困難時，肝穿刺活檢可明確診斷。鑒別診斷中尚需注意除外廣泛肝轉(zhuǎn)移（特別是惡性淋巴瘤、小細胞未分化癌等化療敏感腫瘤）所導致的肝功能損傷，伴有黃疸者更要首先排除腫瘤所致的膽道系統(tǒng)阻塞、壓迫以及腫瘤相關的溶血等因素.對此病史、影像學及有關的化驗檢查可提供幫助。如能肯泄黃疸是藥物性的，應盡可能區(qū)分系肝細胞性

8、黃疸、肝細胞膽管性（簡稱肝膽皆性）抑或淤膽性黃疸。五、防治1.預防對既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者，用藥時應特別注意。治療中盡量選用對肝無毒性或毒性小的藥物，適當延長治療間歇時間在抗腫瘤治療過程中應定期檢查肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異?；螯S疸，立即停用有關藥物。但肯泄系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。2, 一般處理與其他原因的急、慢性肝病相同.如適當臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對癥處理.3, 護肝治療保護肝細胞及非特異性解毒治療，可在下列藥物中選用若干種：(1)肝得?。嚎杀Ｗo肝竇和肝細胞生物膜免受損傷，促進細胞膜再生，減少肝細胞脂肪侵潤，調(diào)節(jié)免疫

9、過程，抑制脂質(zhì)過氧化.減輕炎癥反應和膽汁淤積-本藥至今尚耒發(fā)現(xiàn)副作用及禁忌證-用法：為2粒/次，3次/&口服.亦可每次12支(510m1)靜脈緩慢注射，1次/d：重癥可增至每天20s40。本藥在抗腫瘤治療開始時立即便用，可預防或減輕肝損傷。(2)強力寧：系甘草甜素制劑，為匍萄糖和甘草泛酸結合而成的皂冢。有類似激素的作用，能減輕肝細胞變性和壞死，副作用小。一般用量為120180噸加入簡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d°(3)維丙胺：又輕維丙肝，能改善肝功能，使谷丙轉(zhuǎn)氨酶下降，促進肝細胞功能的恢復，尚有降血脂的作用-本藥進人人體后有供給甲基的作用，能很快改善肝功能和肝炎想考的癥狀。不

10、良反應有頭暈、惡心、血壓下降。本藥適用于各種急或慢性肝炎和脂肪肝的治療。用法為每次SOmg.肌肉注射，1次/d。(4)益肝靈：本藥有明顯的保護和穩(wěn)泄肝細胞膜的作用，能抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高，減輕急性肝細胞壞死，對各類中毒性肝損傷有一圮的保護作用和治療效果。用法為2片/次，口服，3次/血個別人服用后有頭暈和惡心等。(5)齊墩果酸：系女貞子的提取物，作用基本同維丙胺。用法為20s50噸/次，3次/d.口服。(6)聯(lián)苯雙脂：由沒食子酸制備而成.降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶的近期作用確切，對藥物性肝損傷仍有應用價值。用法為50mg/次.3次/d,口服。服用滴丸時可減量至l/3o以上各藥物在肝功能恢復正常后即可停藥.3

11、.利膽治療伴有黃疸的病人可酌情使用下列藥物：(D丙谷胺：本藥為IT泌素和膽奏收縮素的受體拮抗劑，原用于消化性濫瘍的治療，利膽作用可能是通過非膽酸依賴性小膽管分泌無機鹽和水進行的。用法為0.2so.49/次，3次/d,口服(2)消膽胺：能與膽紅素絡合，使血中膽紅素濃度降低并有降血脂和降血膽汁酸作用。該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、離脂血癥和小腸術后腹瀉.無明顯全身毒性反應，但易出現(xiàn)口臭，用量較大時易引起惡心、腹脹和便秘?？膳c輕瀉劑合用0服用消膽胺時需補充維生素A、D、K和E,因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。用法為4s59/次，3次/&加水200ml,餐時或睡前服0(3)糖皮質(zhì)激素：短期大劑戢糖皮質(zhì)激素