圍術(shù)期出血管理與蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用

1、2015-12-28有效的止血 保證術(shù)中視野清晰 防止重要組織損傷 縮短手術(shù)時間 減少感染發(fā)生 減少異體輸血帶來的安全隱患 減少術(shù)中的輸血量控制性控制性降壓降壓自體自體輸血輸血急性血急性血液稀釋液稀釋血細(xì)胞血細(xì)胞回收回收止血藥止血藥 術(shù)中血液保護(hù)常用方法術(shù)前評估：系統(tǒng)評估、預(yù)防術(shù)中防止：徹底有效止血術(shù)后觀察：嚴(yán)密觀察、及時處理其他止血手段：其他止血手段： 止血器械、止血材料的應(yīng)用等.全身性止血藥：全身性止血藥：通過加強(qiáng)正常止血機(jī)制中的相關(guān)因素來達(dá)到此目的.生理性止血：生理性止血：收縮血管，血小板參與，啟動機(jī)體凝血系統(tǒng)出血 雖然人體內(nèi)存在生理性止血機(jī)制，但對于某些重大手術(shù)或特殊部位的手術(shù)，存在不

2、易結(jié)扎的大面積滲血問題，此時有必要使用止血藥干預(yù)： 藥物止血是臨床常用的止血手段。目前止血藥品種較多，在許多臨床科室均有廣泛應(yīng)用，但有些止血藥可因不合理使用而造成血栓形成或DIC狀態(tài)。 1 、效果： 止血效果如何； 2 、副作用：是否增加血栓形成； 3、 適用性：過敏風(fēng)險非常小 ； 4 、復(fù)雜情況的處理：和肝素合用的問題。 作用于凝固過程作用于凝固過程促纖維蛋白生成促纖維蛋白生成蛇毒血凝酶蛇毒血凝酶影響凝血因子影響凝血因子 VK1VK1、VK3VK3、VK4VK4 去氨加壓素去氨加壓素抗纖溶劑抗纖溶劑收縮血管，管腔變窄，收縮血管，管腔變窄，出血減少出血減少卡巴克絡(luò)卡巴克絡(luò)作用于血管作用于血管作

3、用于血小板作用于血小板血小板活化并凝聚，血小板活化并凝聚，在破損處機(jī)械性堵塞在破損處機(jī)械性堵塞蘇靈單組份血凝酶單組份血凝酶氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸去氨加壓素去氨加壓素抑肽酶抑肽酶多組份多組份血凝酶血凝酶外源性止血外源性止血內(nèi)源性止血內(nèi)源性止血共同途徑共同途徑*需要需要Vk參與參與外源性補(bǔ)充外源性補(bǔ)充VIIIHPLCHPLC呈單一對稱峰呈單一對稱峰是單組份的血凝酶類止血藥是單組份的血凝酶類止血藥氨基酸氨基酸252252個個A A亞基氨基酸序列亞基氨基酸序列 (129(129個個) ) B B亞基氨基酸序列亞基氨基酸序列 (123(123個個) )純度高達(dá)純度高達(dá)99%99%以上；以上；蘇靈由蘇靈由2 2

4、個亞基通過二硫鍵連接而成個亞基通過二硫鍵連接而成分子量分子量29500Da29500Da；A A鏈鏈 B B鏈鏈A AB BA AB B凝血酶凝血酶A A肽肽B B肽肽 B BB B 纖維蛋白原纖維蛋白原( (可溶性可溶性) )纖維蛋白單體纖維蛋白單體 I I( (可溶性）可溶性）纖維蛋白單體纖維蛋白單體 IIII( (可溶性可溶性) )纖維蛋白聚合纖維蛋白聚合( (可溶性可溶性) )纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白交聯(lián)( (不溶性不溶性) )去去A A肽肽聚合聚合交聯(lián)交聯(lián)去去B B肽肽XIIIaXIIIa凝血凝血蘇靈去A肽蘇靈蘇靈(SL)(SL)對人對人F FF Fa a含量的影響含量的影響FibFib

5、溶液包被酶標(biāo)板，封閉后加入溶液包被酶標(biāo)板，封閉后加入5mM 5-5mM 5-(Biotinamido) Pentylamine(Biotinamido) Pentylamine、FXIIIFXIII、SLSL、人凝血、人凝血酶，酶，50mMCaCl50mMCaCl2 2，3737孵育不同時間后，孵育不同時間后，EDTAEDTA終止反終止反應(yīng)，洗滌后加入應(yīng)，洗滌后加入Avidin-HRPAvidin-HRP（1:100001:10000），），3737孵育孵育一定時間洗滌后加顯色底物顯色，酶標(biāo)儀測一定時間洗滌后加顯色底物顯色，酶標(biāo)儀測450nm450nm處處ODOD值；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算各樣品中產(chǎn)

6、生的值；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算各樣品中產(chǎn)生的FXIIIaFXIIIa濃濃度。度。FXA蘇靈蘇靈(SL)(SL)對神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病對神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人人24h24h后纖維蛋白原含量的影響后纖維蛋白原含量的影響252252例（其中安慰劑對照組例（其中安慰劑對照組8484例，例，SLSL組組168168例）神經(jīng)例）神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人手術(shù)前外科和脊柱外科手術(shù)病人手術(shù)前20min20min靜脈注射靜脈注射SL SL 2U2U，給藥前和給藥后，給藥前和給藥后24h24h各采血各采血1 1次測次測纖維蛋白原含纖維蛋白原含量量Saculin (0.1 U/kg)-3.2-1.1-1.3-3.

7、4-1.6-21.7Batroxobin (0.5 BU/kg)8.17.68.63.80.8-16.7Control2.04.14.51.2-2.4-8.50.5 h 1 h2 h4 h6 h12 h-25.0-20.0-15.0-10.0-5.00.05.010.015.0FIB降低百分率降低百分率 (%)蘇靈蘇靈(Saculin)(Saculin)對對正常兔血漿正常兔血漿纖維蛋白原纖維蛋白原含量的影響含量的影響1818只新西蘭兔分為只新西蘭兔分為對照組、蘇靈對照組、蘇靈0.1U/kg0.1U/kg組及組及巴曲酶巴曲酶0.5BU/kg0.5BU/kg組組（按臨床常用劑量換算）（按臨床常用劑

8、量換算）。耳中動脈植入留。耳中動脈植入留置針，抽取給藥前置針，抽取給藥前、耳緣耳緣靜靜脈脈單次給藥后單次給藥后0.50.5、1 1、2 2、4 4、6 6、12h12h全血全血1ml1ml，枸鹽酸鈉抗凝，枸鹽酸鈉抗凝，30003000轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/min/min離心離心1515分鐘分鐘制備血漿，測定血漿中制備血漿，測定血漿中FIBFIB含量含量，計算，計算FIBFIB降低百分率降低百分率（與各自給藥前比較）。動物（與各自給藥前比較）。動物12h12h內(nèi)禁食禁水。內(nèi)禁食禁水。蘇靈：止血蘇靈：止血血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子，不會

9、造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）低分子量肝素低分子量肝素: : 抗凝抗凝LMWHLMWH選擇性抑制凝選擇性抑制凝血因子血因子aa活性，對活性，對凝血酶（凝血酶（II)II)及其他及其他凝血因子影響不大凝血因子影響不大， 因此，因此， 大大降大大降低了血栓形成的風(fēng)低了血栓形成的風(fēng)險。險。蘇靈能明顯縮短手術(shù)切口出血時間明顯減少手術(shù)切口出血量及單位面積出血量I期臨期臨床床II期臨期臨床床III期臨床期臨床IV期臨床期臨床臨床前研究臨床前研究急性毒性、長期毒性試驗致畸、致突變試驗生殖毒性和圍產(chǎn)期毒性試驗動物藥代試驗尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機(jī)制的研究單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國健康志愿者的藥代動力學(xué)

10、靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶I期臨床耐受性研究注射用尖吻蝮蛇凝血酶 II 期臨床應(yīng)用研究尖吻蝮蛇血凝酶對腹部手術(shù)切口止血作用的有效性和安全性研究尖吻蝮蛇血凝酶對腹部手術(shù)止血作用和凝血功能影響及其安全性的多中心臨床研究已經(jīng)完成輔助輔助用于外科手術(shù)淺表面創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對傷口出血情況的判斷。本品用于內(nèi)科出血和其本品用于內(nèi)科出血和其他外科手術(shù)中臟器出血的安全有效性尚有待驗證。他外科手術(shù)中臟器出血的安全有效性尚有待驗證。本品臨床試驗為在腹壁切口滲血創(chuàng)面進(jìn)行了止血療效觀察。其其給藥方給藥方法為術(shù)前法為術(shù)前15-2015-20分鐘單次靜脈注射給藥分鐘單次靜脈注射給藥。修改前用于外科手術(shù)淺

11、表創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根用于外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對傷口出血情況的判斷。據(jù)外科醫(yī)生對傷口出血情況的判斷。修改后本品為單次靜脈注射給藥。 每次2單位(2瓶)，每瓶用1毫升注射用水溶解，靜脈注射。用于手術(shù)預(yù)防性止血，術(shù)前1520分鐘給藥。 本品為蛋白本品為蛋白類物質(zhì)，沒有進(jìn)行過類物質(zhì)，沒有進(jìn)行過重復(fù)給藥的安全有效重復(fù)給藥的安全有效性研究性研究。修改前本品為單次靜脈注射給藥。每次2單位（2瓶），每瓶用1ml注射用水溶解，緩慢靜脈緩慢靜脈注射，注射時間不少注射，注射時間不少于于1 1分鐘。分鐘。用于手術(shù)預(yù)防性止血，術(shù)前15-20分鐘給藥。修改后27修改前 6本品為

12、蛋白類物質(zhì)，沒有進(jìn)行沒有進(jìn)行過重復(fù)給藥安全過重復(fù)給藥安全有效性研究，請有效性研究，請勿重復(fù)給藥。勿重復(fù)給藥。修改后 6. 本品為蛋白類物質(zhì)，不能排除不能排除重復(fù)給藥誘導(dǎo)產(chǎn)重復(fù)給藥誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的可能性。生抗體的可能性。上市后的期臨床試驗中，部分患者有重復(fù)用藥的經(jīng)驗，參見【臨床試驗】。修改前 老年患者用藥的安全有效性尚未確立尚未確立。修改后請遵醫(yī)囑用藥請遵醫(yī)囑用藥60歲以上老年受試者409例； 平均每例用藥總量6.08單位，手術(shù)患者術(shù)中給藥1-3次； 平均用藥2.73天，有有90%90%以以上的患者術(shù)后連續(xù)用藥上的患者術(shù)后連續(xù)用藥1-41-4天。天。 研究中未發(fā)現(xiàn)研究中未發(fā)現(xiàn)任何任何不良反不良反應(yīng)

13、應(yīng)（血栓，凝血功能等）來自蘇靈臨床研究1891例受試者其中其中409409例例6060歲以上病例；歲以上病例；404例為手術(shù)患者，例為手術(shù)患者，5例為非手術(shù)患者例為非手術(shù)患者；平均用藥量平均用藥量6U，術(shù)中給藥，術(shù)中給藥1-3次，連續(xù)用藥次，連續(xù)用藥1-12天天研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)未見凝血功能、肝腎功能異常改變，下肢靜脈血栓等。術(shù)中給藥1次2次3次例數(shù)2861099連續(xù)用藥1天2天3天4天5天6-12天例數(shù)15023891112412重復(fù)重復(fù)用藥用藥期臨床試期臨床試驗驗：劑量探索、止血療效期臨床試期臨床試驗驗：療效確證，安全性期臨床試期臨床試驗：大樣本驗：大樣本驗證其療效驗

14、證其療效和安全性和安全性修改前修改前修改后：增加修改后：增加24122412例例期臨床試驗期臨床試驗內(nèi)容，內(nèi)容，驗證了其止血療效顯著，且未驗證了其止血療效顯著，且未見任何與蘇靈相關(guān)不良事件，見任何與蘇靈相關(guān)不良事件，血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心電圖沒有明顯電圖沒有明顯影響影響。給藥方法，術(shù)前15-20min預(yù)防給藥，手術(shù)超過6小時術(shù)中追術(shù)中追加加、術(shù)后連續(xù)術(shù)后連續(xù)應(yīng)用減少切口引流量，靜脈靜脈+ +局部給藥局部給藥；用藥頻次：按需求，1-31-3次次/ /天天，90%以上連續(xù)應(yīng)用連續(xù)應(yīng)用1-41-4天天，最長達(dá)12天；1863例手術(shù)患者，1855例（9

15、9.57%）未發(fā)生術(shù)后皮下血腫，1853例（99.46%）未因出血接受二次手術(shù)。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法共入組共入組269例例宮頸錐切宮頸錐切和和陰道分娩陰道分娩患者患者試驗組134例（宮頸錐切68例；陰道分娩66例）；安慰劑組135例（宮頸錐切69例；陰道分娩66例）；蘇靈止血療效顯著優(yōu)于對照組蘇靈止血療效顯著優(yōu)于對照組研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)試驗組與安慰劑組的各項安全性指標(biāo)治療前后均未發(fā)生異常變化。試驗組與安慰劑組的各項安全性指標(biāo)治療前后均未發(fā)生異常變化。中位出血時間中位出血量產(chǎn)后2h出血量蘇靈組41.2秒14g41g

16、對照組120.0秒27g86g兩組比較P0.01隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)患者顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)患者126例例；試驗組84例，安慰劑組42例；術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥全部患者術(shù)前和術(shù)后各給藥2單位，其中14例（試驗組10例，安慰劑組4例）手術(shù)時間超過6小時的患者在手術(shù)開始后第3.5小時追加給藥1單位。研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)實驗室指標(biāo)結(jié)果顯示本品對各項安全性指標(biāo)無明顯影響。重復(fù)重復(fù)用藥用藥隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究方法后路椎管減壓植骨融合

17、內(nèi)固定術(shù)和后路椎管狹窄開窗減壓術(shù)患者126例；試驗組84例，安慰劑組42例；術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥全部患者術(shù)前和術(shù)后各給藥2單位，其中10例（試驗組5例，安慰劑組5例）手術(shù)時間超過6小時的患者在手術(shù)開始后第3.5小時追加給藥1單位。骨科術(shù)后應(yīng)用安全性高骨科術(shù)后應(yīng)用安全性高研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，實驗室指標(biāo)結(jié)果顯示本品對各項安全性指標(biāo)無明顯影響。重復(fù)重復(fù)用藥用藥1 適應(yīng)癥清晰明確2 術(shù)中、術(shù)后給藥，靜脈+局部給藥3 重復(fù)用藥、連續(xù)用藥安全、有效性資料4 特殊人群用藥安全性：老年人、婦產(chǎn)科、骨科等5 大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 臨床路徑相關(guān)國家政策臨床路徑與合理用藥各醫(yī)院要在相關(guān)病種臨床路

18、徑基礎(chǔ)上，依據(jù)臨床診療指南、臨床技術(shù)操作規(guī)范、國家基本藥物目錄和中國國家處方集等規(guī)范性文件，進(jìn)一步細(xì)化各病種臨床路徑表單，優(yōu)化診療流程，明確治療藥物，限定耗材種類，確定入、出院標(biāo)準(zhǔn)。要定期對指導(dǎo)意見要求的效率指標(biāo)、醫(yī)療質(zhì)量與安全指標(biāo)、合理用藥指標(biāo)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析、考核，綜合評價臨床路徑工作質(zhì)量，建立完善獎懲機(jī)制，科學(xué)引導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員積極開展臨床路徑管理工作。1 1、胃癌胃癌根治術(shù)（根治術(shù)（P105P105）；2 2、胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)（胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)（P123P123）；3 3、肝門膽管癌手術(shù)（肝門膽管癌手術(shù)（P327P327）；4 4、膀胱腫瘤手術(shù)（膀胱腫瘤手術(shù)（P144P1

19、44）；（1）蘇靈在胃癌胃癌根治術(shù)中臨床路徑釋義（2）蘇靈在胃癌聯(lián)合胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)臟器切除術(shù)中臨床路徑釋義（3）蘇靈在肝門膽管肝門膽管癌癌中臨床路徑釋義（4）蘇靈在膀胱腫瘤膀胱腫瘤中臨床路徑釋義1 1、垂體腺瘤垂體腺瘤（P38P38）2 2、創(chuàng)傷創(chuàng)傷性急性硬腦膜下血腫（性急性硬腦膜下血腫（P118P118）（1）蘇靈在錘體腺錘體腺瘤瘤手術(shù)中臨床路徑釋義（2）蘇靈在創(chuàng)傷性急創(chuàng)傷性急性硬腦膜下性硬腦膜下血腫血腫術(shù)中臨床路徑釋義1、胃癌聯(lián)合臟器切除手術(shù)（上P23）；2、胃癌根治手術(shù)（上P42）；3、小腸間質(zhì)瘤（上P137）4、克羅恩?。ㄉ螾167）；5、腸外瘺（上P183）；6、肛裂（上P320

20、）；7、肛周膿腫（上P333）；8、血栓性外痔（上P346）；9、肝門膽管癌（中P24）；10、細(xì)菌性肝膿腫（中P40）；11、膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎（中P78）12、慢性膽囊炎（中P96）；13、脾破裂（中P154）。注：其中注：其中1 1、2 2、9 9亦收錄在亦收錄在臨床路徑釋義腫瘤分冊中臨床路徑釋義腫瘤分冊中，不再贅述。，不再贅述。（3）蘇靈在小腸間小腸間質(zhì)瘤質(zhì)瘤手術(shù)中臨床路徑釋義（4）蘇靈在克羅恩克羅恩病手術(shù)中臨床路徑釋義（5）蘇靈在腸外瘺腸外瘺術(shù)中臨床路徑釋義（6）蘇靈在肛裂肛裂手術(shù)中臨床路徑釋義（7）蘇靈在肛周膿肛周膿腫腫手術(shù)中臨床路徑釋義（8）蘇靈在血栓性血栓性外痔外痔手術(shù)中臨床路徑釋義（10）蘇靈在細(xì)菌性肝膿腫細(xì)菌性肝膿腫手術(shù)中臨床路徑釋義（11）蘇靈