第3章藥物設(shè)計的基本原理和方法2三節(jié)

1、2022-1-151第三節(jié)第三節(jié) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（ lead optimization）或稱為或稱為藥物設(shè)計藥物設(shè)計在發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物后，就要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，在發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物后，就要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和方法稱為這種過程和方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(lead optimization)或稱為或稱為藥物設(shè)計藥物設(shè)計。藥物設(shè)計的目的藥物設(shè)計的目的活性高、選擇性強(qiáng)、毒副作用小的新藥活性高、選擇性強(qiáng)、毒副作用小的新藥尋找尋找更理想的理化性質(zhì)，更理想的理化性質(zhì)，或者具更良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)，或者具更良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)，或者提高了生物

2、利用度，或者提高了生物利用度，或者選擇性更強(qiáng)而毒副作用減弱?；蛘哌x擇性更強(qiáng)而毒副作用減弱。 優(yōu)化的目的優(yōu)化的目的尋找尋找2022-1-152一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造 (alterations of compound with alkyl or ring) )對先導(dǎo)物優(yōu)化最簡單的方法是對化合物烷基鏈作對先導(dǎo)物優(yōu)化最簡單的方法是對化合物烷基鏈作局部的結(jié)構(gòu)改造，得到先導(dǎo)物的衍生物或類似物。局部的結(jié)構(gòu)改造，得到先導(dǎo)物的衍生物或類似物。將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂也是一種常用的方法，將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂也是一種常用的方法，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、環(huán)系較多的先導(dǎo)物，在進(jìn)行優(yōu)化時，對于結(jié)構(gòu)

3、復(fù)雜、環(huán)系較多的先導(dǎo)物，在進(jìn)行優(yōu)化時，往往是分析藥效團(tuán)，逐漸進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化。天然產(chǎn)物一往往是分析藥效團(tuán)，逐漸進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化。天然產(chǎn)物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關(guān)的方法是把環(huán)狀分般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關(guān)的方法是把環(huán)狀分子開環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。子開環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法主要有以下幾個先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法主要有以下幾個: :2022-1-153如對鎮(zhèn)痛藥嗎啡（如對鎮(zhèn)痛藥嗎啡（morphine）進(jìn)行優(yōu)化時，將其五）進(jìn)行優(yōu)化時，將其五個環(huán)系逐步割裂，分別得到了一系列四環(huán)、三環(huán)、個環(huán)系逐步割裂，分別得到了一系列四環(huán)、三環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結(jié)構(gòu)簡化的合成類鎮(zhèn)痛藥。二環(huán)、單

4、環(huán)等結(jié)構(gòu)簡化的合成類鎮(zhèn)痛藥。2022-1-154對烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)改造的另一個方法是減少雙鍵或引入雙鍵，對烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)改造的另一個方法是減少雙鍵或引入雙鍵，稱為插烯原理（稱為插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的結(jié)構(gòu)。），往往可以得到活性相似的結(jié)構(gòu)。插烯規(guī)則是在插烯規(guī)則是在1935年由美國有機(jī)化學(xué)家年由美國有機(jī)化學(xué)家fuson總結(jié)出來總結(jié)出來的一條經(jīng)驗規(guī)則，他提出以下規(guī)則：的一條經(jīng)驗規(guī)則，他提出以下規(guī)則：若母體化合物表達(dá)為：若母體化合物表達(dá)為：a-ei= e2 那么，插烯后的化合物表達(dá)為：那么，插烯后的化合物表達(dá)為： a-bi=b2-ei=e2插烯插烯減少雙健及插烯規(guī)則后

5、來被廣泛用在會成上，在藥物減少雙健及插烯規(guī)則后來被廣泛用在會成上，在藥物設(shè)計中，常用來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。設(shè)計中，常用來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。當(dāng)減少或插入一個及多個雙鍵后，藥物的構(gòu)型、分子形狀和性質(zhì)發(fā)當(dāng)減少或插入一個及多個雙鍵后，藥物的構(gòu)型、分子形狀和性質(zhì)發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進(jìn)而對其生物活性產(chǎn)生影響。生改變，可影響藥物與受體的作用，進(jìn)而對其生物活性產(chǎn)生影響。2022-1-155如胡椒堿是從民間驗方得到的抗癲癇有效成分，全合如胡椒堿是從民間驗方得到的抗癲癇有效成分，全合成有成有一定困難，經(jīng)減少一個雙鍵得到栓皮酰胺類的衍生物，合一定困難，經(jīng)減少一個雙鍵得到栓皮酰胺類的衍生物，合成簡單，而且增強(qiáng)

6、了抗癲癇的活性。成簡單，而且增強(qiáng)了抗癲癇的活性。藥物設(shè)計中可以采用輕鏈的同系化原理，通過對同系藥物設(shè)計中可以采用輕鏈的同系化原理，通過對同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來優(yōu)化物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物。2022-1-156如我國設(shè)計的利福噴?。ㄈ缥覈O(shè)計的利福噴?。╮ifapentine），是將原藥利），是將原藥利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子數(shù)，引入環(huán)戊基，福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子數(shù)，引入環(huán)戊基，活性比原藥強(qiáng)活性比原藥強(qiáng)210倍。倍。當(dāng)烴鏈增長、縮短或分支化時，或保留原活性，或產(chǎn)生當(dāng)烴鏈增長、縮短或分支化時，或保留原活性，或產(chǎn)生

7、拮抗作用，或產(chǎn)生其他作用。拮抗作用，或產(chǎn)生其他作用。2022-1-157生物電子等排原理生物電子等排原理:將藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán)，用其外層電子總數(shù)相等將藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán)，用其外層電子總數(shù)相等(同價同價)或在大小、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、或在大小、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pka、化學(xué)反應(yīng)性、化學(xué)反應(yīng)性(包括代謝相似性包括代謝相似性)和氫鍵形成能力等重要參和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換，而所產(chǎn)生的新化合物數(shù)上存在相似性的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換，而所產(chǎn)生的新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原來藥物，利用這種規(guī)律進(jìn)行藥物設(shè)計的方優(yōu)于、近于或拮

8、抗原來藥物，利用這種規(guī)律進(jìn)行藥物設(shè)計的方法，稱為法，稱為藥物化學(xué)中的藥物化學(xué)中的生物電子等排原理生物電子等排原理。二、生物電子等排（二、生物電子等排（bioisosteris） 生物電子等排原理為設(shè)計新藥提供了一條相當(dāng)有實用生物電子等排原理為設(shè)計新藥提供了一條相當(dāng)有實用價值的研究途徑，在新藥研究中占有重要地位，尤其價值的研究途徑，在新藥研究中占有重要地位，尤其適合我國制藥工業(yè)中現(xiàn)有的實際情況。適合我國制藥工業(yè)中現(xiàn)有的實際情況。2022-1-158生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類型：生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類型： 第一類是經(jīng)典的生物電子等排體，第一類是經(jīng)典的生物電子等排體，是以氫化

9、物置換規(guī)則為基礎(chǔ)，是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)，從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)和與其鄰近的較高族原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)和與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。元素相似，互為電子等排體。 第二類是非經(jīng)典的生物電子等排體，第二類是非經(jīng)典的生物電子等排體，一些原子或原子團(tuán)盡管不一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產(chǎn)生相似或括抗符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性。還常見的相互替代可具有相似活性的基團(tuán)有一的活性。還常見的相互替

10、代可具有相似活性的基團(tuán)有一chch一，一一，一o一，一，nw，ch2等等 一些環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。一些環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。 2022-1-1592022-1-1510生物電子等排原理常用于對先導(dǎo)化合物進(jìn)行類似物的變換，是生物電子等排原理常用于對先導(dǎo)化合物進(jìn)行類似物的變換，是藥物設(shè)計中優(yōu)化先導(dǎo)化合物非常有效的方法，應(yīng)用生物等排取藥物設(shè)計中優(yōu)化先導(dǎo)化合物非常有效的方法，應(yīng)用生物等排取代法來發(fā)展先導(dǎo)化合物的一般過程可用下圖表示代法來發(fā)展先導(dǎo)化合物的一般過程可用下圖表示 2022-1-1511用生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物用生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化

11、先導(dǎo)化合物, ,具有以下一些特點：具有以下一些特點：第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相 似的藥理活似的藥理活性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學(xué)實體或類似物。性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學(xué)實體或類似物。 如如 n-甲基四氫吡啶甲酸甲酯，甲基四氫吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪鏈狀化合物，具有抗炎位是脂肪鏈狀化合物，具有抗炎活性。它的活性。它的3位雜環(huán)狀生物具有相同的抗炎活性位雜環(huán)狀生物具有相同的抗炎活性. 2022-1-1512將組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)分別用吡啶、吡唑、三唑環(huán)替代時，將組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)分別用吡啶、吡唑、三唑環(huán)替代時，生物活性沒有改變，

12、這四種含氮雜環(huán)互為生物電子等排體。生物活性沒有改變，這四種含氮雜環(huán)互為生物電子等排體。 第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物. .例如尿嘧啶例如尿嘧啶5位的位的h，以其電子等排體，以其電子等排體f替代，得到替代，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶?？鼓[瘤藥氟尿嘧啶。 2022-1-1513第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低。可能會比原藥低。如鈣敏化類強(qiáng)心藥硫馬唑如鈣敏化類強(qiáng)心藥硫馬唑（sulmazole）的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊）的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊索馬唑（索馬唑（isomazole）毒性明顯下降）毒性明顯下降 第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性