科研計劃書46528

1、科研項目設(shè)計項目名稱：氯吡格雷對冠心病合并外周動脈疾病患者療效的研究承擔單位:首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院課題負責人王德廣課題起止年限：2016年3月至2017年12月一、立題依據(jù)（一）心血管疾病的現(xiàn)狀以及研究必要性。隨著人們生活水平的提高，心腦血管疾病已經(jīng)嚴重地危害到人們正常的生活 質(zhì)量，是導致人類死亡和致殘的重要因素之一。阿司匹林從最初的抗炎解熱鎮(zhèn)痛， 到后來成為抗血小板積聚的一線藥物， 到如今應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防，可 以說阿司匹林是老百姓中應(yīng)用最廣、療效最好、價格最便宜的藥品。（二）心血管疾病預(yù)防研究的概要。心腦血管疾病是兩大類疾病的總稱，可分為心血管疾病和腦血管疾病。心 血管疾病以

2、冠心病為主，是由于供應(yīng)心肌血液的冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，使動脈血 管變窄，心肌供血不足造成的，表現(xiàn)為隱性心臟病、心絞痛、心肌梗死、心肌硬化 和心源性猝死等多種形式。腦血管疾病則是指腦血管破裂出血或血栓形成引起的 以腦部出血或缺血性損傷為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病，俗稱腦中風。該病常見于中年以上人群的急性發(fā)作，嚴重者可發(fā)生意識障礙和肢體癱瘓，是目前造成人類死 亡和殘疾的主要疾病。攝入脂肪過高 脂類是人體重要的營養(yǎng)物質(zhì)，難溶于水，分散在水中呈乳濁狀。 正常人血漿中脂類雖多，卻仍清澈透明，這是因為血漿中的脂類都是和蛋白質(zhì)結(jié)合 以各類脂蛋白的形式存在。因組分中的三酰甘油、膽固醇、磷脂的比例不同及密 度、顆粒

3、直徑上的差異，可將脂蛋白分為四類：乳糜微粒（CM）是一種來自食物的脂 肪顆粒，主要含有一些外源性的三酰甘油，它的代謝很快，正常人一般在12h后能將 它全部清除2。而且它的顆粒很大，即使動脈內(nèi)膜損傷，它也無法穿過，因此與動脈 粥樣硬化關(guān)系不大。極低密度脂蛋白（VLDL）由肝臟合成，主要含有內(nèi)源性的三酰 甘油;低密度脂蛋白（LDL）主要含膽固醇。這兩種脂蛋白顆粒較小，易進入損傷的 動脈壁，常把過多的膽固醇運載到動脈壁堆積起來，破壞性很大，人們稱它是“致動 脈粥樣硬化脂蛋白” 3。高密度脂蛋白（HDL）顆粒最小，但密度最大，能自由進出 動脈壁，不會沉積于內(nèi)膜，經(jīng)常不斷地把堆積在動脈壁上的膽固醇運送到

4、肝臟去進 行代謝。這樣減慢或阻止動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。因此，這種脂蛋白越多，就越不容易得冠心病。攝入脂肪量增高，于是過多的飽和脂肪進入人體的血液， 膽固醇增高，三酰三脂增高，低密度脂蛋白增高出現(xiàn)，三高現(xiàn)象。血管壁是凹凸不平 的，這時，大量的油脂粘附到血管壁上，血小板修復(fù)血管壁，從而造成大量血小板的 凝集，這已是心腦血管疾病的前兆。這時人體的血管壁越來越厚，血管變得越來越 狹窄，血液流動越來越慢，于是造成供血不足。當腦部供血不足時，就會出現(xiàn)頭暈、 惡心、眼前發(fā)黑、視物不清、麻木等現(xiàn)象，心臟供血不足就會出現(xiàn)心區(qū)疼痛、憋 悶、間歇等.自由基的產(chǎn)生 氧氣是人體所必須的，進入人體內(nèi)的氧可以使體內(nèi)

5、的營養(yǎng)物質(zhì) （如葡萄糖）氧化，為身體提供能量。但進入人體內(nèi)的氧有一部分會轉(zhuǎn)化具有破壞力 的“自由基”。當人情緒不好，接受了輻射，服了藥物，以及食物中的農(nóng)藥、化肥 進入人體產(chǎn)生大量毒素的時候，都會使人產(chǎn)生大量的“自由基”?！白杂苫笔茄?化能力極強的化學基團，是造成人體老化及諸多疾病的罪魁禍首，它使細胞和組織 不斷被氧化而遭到破壞，導致多種疾病，乃至腫瘤的發(fā)生。而在人體的所有組織 中,血管內(nèi)膜是最易受到自由基的攻擊而損傷。當血管細胞受損后，血液中的修復(fù)因子就要修復(fù)損傷處，但由于血脂沉積物，修復(fù)因子不能到達損傷細胞而逐漸沉積血中垃圾就會阻塞血管，造成血栓。所以自由基是心腦血管疾病的又一致病因素7（

6、三）阿司匹林在預(yù)防心腦血管疾病中的作用。阿司匹林對心腦血管疾病的預(yù)防循證醫(yī)學依據(jù)大量循證醫(yī)學證據(jù)表明：長期小劑量的服用阿司匹林（160320mg/d）可以抑制血小板聚集，防止動脈血栓形 成,對心肌梗死和腦卒中的預(yù)防效果是肯定的。最近抗栓臨床實驗組對287項涉及202000名患者進行抗血小板預(yù)防研究，結(jié)果顯示，用小劑量阿司匹林等抗血小 板聚集治療可使高?；颊咧滤佬孕募」Ｋ罍p少34%,非致死性腦卒中危險減少，應(yīng)盡早服用阿司匹林等抗25%。血管性事件死亡減少15%。為臨床推廣使用阿司匹林等抗血小板藥，進行 心腦血管疾病預(yù)防，提供了可信的循證醫(yī)學依據(jù)。具有高血壓、高血脂、糖尿病、 冠心病、短暫性腦缺血

7、及腦中風等心腦血管高?；颊哐“逅帲灶A(yù)防心腦血管事件的發(fā)生。在服用劑量上，一般以每日服用腸溶阿司 匹林100mg為宜,可長期服用。對心絞痛急性發(fā)作或急性心肌梗死者，應(yīng)立即嚼服 阿司匹林l50300mg。有研究表明1叭在冠心病發(fā)作的24h之內(nèi)服用阿司匹林的 患者，可起到挽救和減少心肌細胞壞死作用，其死亡率減少32 3%0在藥物劑型方 面，首先要服用腸溶片，非腸溶片（如普通阿司匹林或者泡騰片）在胃內(nèi)即溶解，對胃 黏膜有刺激作用，而腸溶片只在腸道的堿性環(huán)境下溶解，可減少胃腸道的不良反應(yīng) 14。臨床上常用拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林，簡稱拜阿司匹林，其在酸性環(huán)境（胃）中 溶出為零，在堿性環(huán)境中（小腸）中緩

8、慢釋放。大量醫(yī)療證據(jù)表明：其抗血小板聚集 效果良好，而少有腸道和出血性不良反應(yīng)15。阿司匹林服用時間，一般來說早或晚 餐后服藥皆可。有學者認為服藥時間最好在早晨7時前最好。因為晨起血小板聚集力逐漸增加，血液凝固性增強，是心腦血管疾病發(fā)病的危險時刻，所以在早晨起 床后盡早服藥；也有人認為腦梗死多在夜間發(fā)?。ù藭r腦血流速度慢，血黏稠度高）, 建議服藥時間以晚上為佳。另有一西班牙學者進行的前瞻性研究認為阿司匹林具 有給藥時間依賴的血管緊張素n抑作用，睡前服用小劑量阿司匹林具有輕度的降 低血壓作用，對于有輕度高血壓患者晚間服用可雙重受益17?？傊颊呖筛鶕?jù)自身情況選擇服藥時間。（四）科研項目目標本研究

9、將通過流行病學研究方法，驗證氯吡格雷在中國心血管疾病預(yù)防中的 作用，為其進一步推廣應(yīng)用提供科學可靠的理論研究基礎(chǔ)。主要參考文獻：1 中國高血壓防治指南修訂委員會.2004年中國高血壓防治指南J.中華心血管病雜志，2004,32:1060-1064.2 陳灝珠實用內(nèi)科學M.第12版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:1531.3 高潤霖，錢杰預(yù)防心血管疾?。褐袊枰鼜V泛和正確 地使用阿司匹林J.中國實用內(nèi)科雜志,2007,27:78-81.4 李小鷹.阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的作用J.中華醫(yī)學雜志，2005,85（13）:889-891. P atro no C,Coller B,Fitz

10、 Gerald GA,et al. Platelet-active drugs: the relati onships among dose, effective ness, and side effects:the Seventh ACC P conference on an tithrom- botic and thrombolytic thera pyJ. Chest,2004,126（3 Suppl ）:234-264. Ridker P M,Cook NR,Lee IM,et al.A ran domized trial of low-dose aspirin in the p ri

11、mary preven ti on of cardiovascular disease in wome nJ. N En gl J Med,2005,352:1293- 1304.7 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.阿司匹林在動脈硬化性心血管病中的臨床應(yīng)用：中國專家共識（2005）J.中華心血管病雜志，2006,34:281- 284.8 國家“十五”攻關(guān)“冠心病、腦卒中綜合危險度評估及干預(yù) 方案的研究”課題組.國人缺血性心血管病危險的評估方法及簡易評估工具的開發(fā)研究J.中華心血管病雜志，2003,31:893-901.9 孫寧玲.高血壓患者如何正確使用阿司匹林J.中國循

12、證醫(yī)學雜志,2007,7（1）:9-11.10 張澍.心房顫動的現(xiàn)代觀點：心房顫動的抗凝治療 J.中 國循環(huán)雜志,2005,20（2）:83-85.11 An tithrombotic Trialists ' Collaboratio n. Collaborative meta-a nalysis of ra ndomised trials of an ti pl atelet thera py for preven tio n of death, myocardial in farctio n, and stroke in high risk patie ntsJ. BMJ,2002

13、, 324:71-86.12 鄭剛.阿司匹林對動脈粥樣硬化性心血管疾病預(yù)防和治療地位的再評價J.世界臨床藥物,2007,28:33-36.13 李小鷹.在動脈硬化性心血管病防治中規(guī)范應(yīng)用阿司匹林J.中華心血管病雜志，2006,34:477-480.14 鄭秋甫.合理應(yīng)用阿司匹林治療和預(yù)防心腦血管病J.解放軍保健醫(yī)學雜志，2006,8（2）:67-71.15 趙玉群，馬淑平,趙倩，等.阿司匹林在防治心腦血管疾病 中的基礎(chǔ)地位J.河北醫(yī)科大學學報，2005,26:715-716.16 朱正炎 湖大一.心血管病患者阿司匹林抵抗的臨床特征J.首都醫(yī)科大學學報,2005,26:128-131.17 胡大

14、一，孫藝紅.正確認識阿司匹林“抵抗”J.中華心血管病雜志,2006,34:1057-1058.二、研究目的本研究將通過流行病學研究方法，驗證氯吡格雷在對冠心病合并外周動脈疾 病患者中心血管疾病預(yù)防中的作用，為其進一步推廣應(yīng)用提供科學可靠的理論研 究基礎(chǔ)。三、研究內(nèi)容從北京安貞醫(yī)院確診患有心腦血管疾病的患者中，隨機抽取200例，并將其隨機均等分至實驗組（100人）和對照組（100人）。實驗組與對照組患者一般資 料（年齡、性別等）對比，差異無明顯統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。對照組給予常規(guī)預(yù)防性血管疾病藥物治療，實驗組除了給予常規(guī)治療再加上 氯吡格雷，每月隨訪所有患者一次。觀察記錄實驗組與

15、對照組心血管疾病患者的復(fù)發(fā)情況，后做統(tǒng)計學分析，得出結(jié)論。四、研究對象1、目標人群：確診患有冠心病合并外周動脈疾病的患者。2、樣本人群：18-65歲間確診患有冠心病合并外周動脈疾病的患者。3、研究人群：北京安貞醫(yī)院200例確診冠心病合并外周動脈疾病的患者: (1 )納入標準1)2)3)4)5)6)7)(2)1)2)3)4)5)6)7)8)符合診斷標準，確診的冠心病合并外周動脈疾病的病人；意識清楚，病情較輕的患者。年齡在18-65歲之間；病史、體檢、血糖，血壓，血膽固醇水平基本相同的病人； 篩選期實驗室檢查血、尿常規(guī)，肝腎功能均無明顯異常； 有一定的表述能力，能夠較為準確的表述病情； 簽署知情同

16、意書。排除標準：年齡V 18歲或 65歲者；9血白細胞10.5 X0/L ；妊娠婦女，哺乳期婦女；原有心、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)的嚴重疾病及精神病者；對藥物不耐受、過敏免疫缺陷患者；全身使用類固醇激素或其他免疫抑制治療；就診時出現(xiàn)呼衰、循環(huán)衰竭、腎衰或肝衰者或功能不全者；病情較重無法進行試驗者；9)氯吡格雷服用禁忌癥的患者；9)研究者認為不適合入組的其他情況。4、醫(yī)學倫理道德：在實驗開始前與受試者簽署合法的知情同意書，必須保證每位受試者在知情 同意的前提下自愿參加實驗。遵守中國有關(guān)藥品臨床研究技術(shù)規(guī)范及有關(guān)法規(guī)進 行，臨床研究方案需經(jīng)臨床研究負責單位醫(yī)學倫理學委員會審查批準后方可實 施。若本方案

17、在臨床研究過程中出現(xiàn)問題， 需要對本方案進行修訂，經(jīng)多中心協(xié) 調(diào)委員會協(xié)商討論，有臨床研究負責單位對方案進行修訂， 并以書面形式提交各 參加臨床研究單位簽字后，再次報請臨床研究負責單位醫(yī)學倫理委員會審查， 得 到批準后方可實施。五、研究設(shè)計(一) 研究方法：采取隨機化同期對照雙盲試驗的方法。應(yīng)用隨機數(shù)字表法從北京安貞醫(yī)院確 診為心腦血管的患者中選取能夠作為研究對象的患者后，對這些患者的血壓血糖膽固醇等分別進行檢測，共有200例(一般情況差異無統(tǒng)計學意義)，隨機 平均分至實驗組和對照組。對照組給予常規(guī)預(yù)防心血管疾病藥物治療，實驗組除了給予常規(guī)治療再加上 阿司匹林，每月隨訪所有患者一次。采取雙盲試

18、驗，病人與醫(yī)生不知道服用藥物 種類，分發(fā)藥物由試驗控制者負責，給予實驗組1號藥(常規(guī)用藥加上阿司匹林)， 對照組2號藥(常規(guī)用藥)。每月隨訪一次，觀察記錄不同藥物療效，記錄心電圖血脂等指標，一年內(nèi)觀察病人的身體狀況以及各種生理指標，經(jīng)統(tǒng)計學分析得出結(jié)論。（二）研究對象的抽取和分配方法：采用隨機數(shù)字表法將患者隨機平均分至實驗組和對照組。實驗過程中常規(guī)用藥和家用氯吡格雷的常規(guī)用藥使用代號命名，病人與醫(yī)生不知道服用藥物種類，以保證雙盲。（三）實驗組和對照組的用藥方法：1、實驗組給予常規(guī)用藥和氯吡格雷。氯吡格雷用法用量：75mg/次, 1次/d,歷時一年。觀察項目與觀察指標與心腦血管疾病相關(guān)的指標、心

19、梗、冠心病、腦卒中的發(fā)病率。 血脂、藥物不良反應(yīng)、繼發(fā)性疾病以及合并用藥情況（抗生素等） 每個月對研究對象測量血脂、血糖、血尿常規(guī)等。2、對照組給予常規(guī)治療。（四）1、2、3、六、主要技術(shù)路線:控制選擇性偏倚依據(jù)納入和排除標準確定隨機化同期對照雙盲實驗方法廠目標人群樣本人群研究人群T實驗組對照組控制測量偏倚及信息偏倚實驗結(jié)果采集統(tǒng)計分析分統(tǒng)計和專業(yè)結(jié)論七、樣本大小估算1、估算樣本量的方法可借助公式或查表Za J2P（1- P 2 ZpJP1（1- P）+ F2（1- P2）FN = 2（RM2其中 a =0.05, P =0.01,即 Z a =1.96, Z =1.282 , Pi、P2 分

20、別為實驗組和對照組的總有效率。2、樣本含量估算的條件(1) 第一類誤差a，分為單側(cè)或雙側(cè)。第一類誤差越小，樣本量越大，通常等 于 0.05；(2) 把握度(1-B)，把握度越高，樣本量越大，一般定在80%或90%之間;(3) 容許誤差S，般根據(jù)要求來定；(4) 總體標準差與總體率n，由文獻和預(yù)試驗求得。3、實驗組和對照組的樣本量均為 100。八、研究進程的監(jiān)督1、研究計劃的依從性(1) 改善依從性的前提與對策 ：建立良好的關(guān)系；對所研究的疾病診斷必 須正確；治療措施有效率；治療措施對患者利大于弊；堅持患者自愿進入的原則；改善研究和醫(yī)療服務(wù)?；颊呔芙^治療N1例；患者部分接受治療，一旦癥狀減輕，則

21、自行中止治療N2例;患者一開始同意接受，中途因種種原因退出 N3例； 研究中病人自行換組N4例。(2) 反應(yīng)不依從記錄1)2)3)4)2、治療引起的不良反應(yīng)阿司匹林的主要不良反應(yīng)是胃腸道刺激癥狀和出血。3、一般信息與資料處理及時反饋信息，從一開始就用統(tǒng)計方法處理資料，以便及時發(fā)現(xiàn)和糾正 研究的漏項、缺項等。采用SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用X2檢驗，Wilcoxon秩和檢驗。4、資料的階段性分析避免病人繼續(xù)接受已知是無效的治療；一旦達到研究目的時，隨即停止 研究，以防研究期限延長。九、研究中可能出現(xiàn)的偏倚及控制方法1、選擇偏倚因各種原因不回答所提出問題的無應(yīng)答者，可能在某些重要的特征或暴露方 面與應(yīng)答者有區(qū)別，出現(xiàn)無應(yīng)答偏移。另外，研究時間較長