類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指導(dǎo)

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療指南ACR 小組委員會(huì)簡介 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種病因不明的自身免疫性疾病，以對(duì)稱性、 侵蝕性滑膜炎為特征，有些病例還有關(guān)節(jié)外受累。即便接受治療， 大多數(shù)病人都要經(jīng)歷一個(gè)慢性的反復(fù)的病程，有可能導(dǎo)致進(jìn)展性關(guān) 節(jié)損害、殘疾、勞動(dòng)能力喪失，甚至過早死亡。每年因 RA 就診人 數(shù)超過 9百萬次，住院人數(shù)超過 25萬次。 RA 造成的勞動(dòng)能力喪失 導(dǎo)致巨大的經(jīng)濟(jì)損失并給家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。約 1%的成年人群會(huì)罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，較低的發(fā)病率意味著普通 的內(nèi)科大夫常常缺乏對(duì) RA 的診斷及治療經(jīng)驗(yàn)。 以下提及的關(guān)于 RA 的治療指南均假設(shè)其診斷已經(jīng)成立，當(dāng)然這在疾病的早期或許比較

2、 困難。診斷 RA 的復(fù)雜性要遠(yuǎn)大于本指南所論述的范圍。RA 的治療指南和藥物治療的監(jiān)測始于 1996年。從那時(shí)起， RA 的 治療已經(jīng)取得了重大的進(jìn)展。現(xiàn)在，有證據(jù)表明在疾病早期治療是 有益的，同樣有證據(jù)顯示治療可以改善預(yù)后。這些修訂的指南盡可 能遵循循證醫(yī)學(xué)。然而，因?yàn)樵谖覀兊闹R(shí)層次仍存在顯著差異， 某些推薦治療是來自實(shí)踐檢驗(yàn)并獲得專業(yè)委員會(huì)認(rèn)可的。這些指南 經(jīng)過風(fēng)濕病學(xué)專家、從事風(fēng)濕病基礎(chǔ)治療的開業(yè)醫(yī)師，以及其它從 事關(guān)節(jié)炎健康研究的相關(guān)職業(yè)人員， 包括專業(yè)治療醫(yī)師， 理療醫(yī)師， 社會(huì)工作者以及病人教育專家的評(píng)審。風(fēng)濕病治療的目標(biāo)RA 治療的最終目標(biāo)是防止和控制關(guān)節(jié)破壞，阻止功能喪失及

3、減少 疼痛。表 1總結(jié)了 RA治療的途徑。 RA治療的初始步驟是明確診 斷，進(jìn)行基礎(chǔ)狀況的評(píng)估，以及估計(jì)預(yù)后。如果基層醫(yī)療工作者對(duì) 評(píng)估的初始步驟不熟悉，強(qiáng)烈建議風(fēng)濕病?？漆t(yī)生來進(jìn)行評(píng)估。 治療開始時(shí)要向病人開展有關(guān)疾病的教育，以及關(guān)節(jié)損害和功能喪 失的危害，同時(shí)也要告訴病人現(xiàn)有治療的好處以及風(fēng)險(xiǎn)。病人將在 同理療科醫(yī)師、職業(yè)病醫(yī)師、社會(huì)工作者以及病人教育者進(jìn)行交流 中得到益處。為控制癥狀，可適當(dāng)選用非甾類消炎藥 (NSAIDs) 、關(guān) 節(jié)注射糖皮質(zhì)激素、并用或單用小劑量潑尼松。大多數(shù)新近診斷為 RA 的病人應(yīng)該在明確診斷 3 個(gè)月內(nèi)開始緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物 (DMARDs) 治療。 RA 常

4、用的 DMARDs 見表 2。因?yàn)?DMARDs 作用主要是控制病情，而并非治愈 RA，故 RA 的治 療將是一個(gè)不斷反復(fù)的過程，因此患者應(yīng)該定期隨診，評(píng)估疾病活 動(dòng)、進(jìn)展情況以及治療期方案帶來的任何毒副作用。在使用 DMARDs 治療方案期間出現(xiàn)病情反復(fù)發(fā)作、不可接受的疾病活動(dòng) (如在接受最大強(qiáng)度的治療方案 3 個(gè)月后病情仍進(jìn)行性發(fā)展 )、或關(guān) 節(jié)進(jìn)行性的破壞，則須考慮對(duì)原治療方案進(jìn)行調(diào)整。如果病情活動(dòng) 僅限于一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)關(guān)節(jié)，局部注射糖皮質(zhì)激素可能有效。對(duì)于 病情嚴(yán)重的患者，須盡早全身使用糖皮質(zhì)激素療法，并可在短期內(nèi) 加大劑量。 活動(dòng)性的關(guān)節(jié)病變導(dǎo)致身體功能受損，并可能由于活動(dòng)而加重。因

5、 而在疾病的早期有必要請(qǐng)理療科醫(yī)師、職業(yè)病醫(yī)師和或職業(yè)顧問 協(xié)助治療。階段性的休息，調(diào)整工作，縮短工作時(shí)間，改變工作以 及停止工作都是有必要的。對(duì)于終末期關(guān)節(jié)破壞導(dǎo)致的難以忍受的 關(guān)節(jié)疼痛或由于關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)顯著改變而導(dǎo)致的功能喪失，可行外 科整形手術(shù)治療。在 RA 的任何階段都可以考慮整形外科干預(yù)。 一些病人病情頑固， 不論是單獨(dú)使用或聯(lián)合使用 DMARDs ，經(jīng)過足 療程的臨床治療仍表現(xiàn)為病情進(jìn)展。雖然 RA 最終治療目標(biāo)是希望 達(dá)到病情完全緩解，但卻很難做到。完全緩解的定義是以下情況消 失： 1) 活動(dòng)性炎性關(guān)節(jié)疼痛的癥狀 (區(qū)別于機(jī)械性的關(guān)節(jié)疼痛 )，2) 晨僵，3) 疲勞， 4) 關(guān)節(jié)

6、檢查中發(fā)現(xiàn)滑膜炎， 5) 連續(xù)影像學(xué)資料提 示骨關(guān)節(jié)進(jìn)行性的影像學(xué)破壞，和 6) 血沉(ESR)及 C-反應(yīng)蛋白 (CRP)水平升高。 如果病情不能完全緩解，那么治療的目標(biāo)就是控制疾病活動(dòng)、減輕 疼痛、維持從事日常活動(dòng)和工作的功能、盡可能地改善生活質(zhì)量。 要達(dá)到上述治療目標(biāo)對(duì)風(fēng)濕病醫(yī)師的治療技能提出了挑戰(zhàn)，這些技 能包括決定采用何種最為有效的聯(lián)合藥物治療方案，如 NSAIDs 、 DMARDs 、小劑量強(qiáng)的松、局部注射糖皮質(zhì)激素、康復(fù)治療及止疼 藥的使用。盡管完全緩解疼痛對(duì)于 RA 這類慢性疾病來說是一個(gè)重 要的治療目標(biāo)，但也要避免對(duì)麻醉性止疼藥物的依賴。 考慮到 RA 病程的反復(fù)性，需要制定

7、一個(gè)長期的治療計(jì)劃，同時(shí)病 人本人也應(yīng)參與治療計(jì)劃的制定。這個(gè)計(jì)劃應(yīng)該重點(diǎn)說明疾病的預(yù) 后和治療觀點(diǎn)、考慮經(jīng)濟(jì)因素、藥物不良反應(yīng)、預(yù)期的藥物起效時(shí) 間、患者的危險(xiǎn)因素和共存疾病，以及藥物反應(yīng)的監(jiān)測和病人的習(xí) 慣。同時(shí)應(yīng)考慮預(yù)期的治療效果和可能妨礙治療方案執(zhí)行的因素。 心理社會(huì)因素，例如對(duì)病情的認(rèn)知和療效的自我感知，都將對(duì)病人 的預(yù)后和治療的依從性產(chǎn)生影響。 等教育及認(rèn)知 -行為干預(yù)， 如關(guān)節(jié) 炎自我治療計(jì)劃 （Arthritis Self-management Program），也能改善病人 的健康狀況并降低醫(yī)療費(fèi)用。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的初始評(píng)估RA 患者的初始評(píng)估應(yīng)記錄疾病活動(dòng)的癥狀 （如：有無關(guān)

8、節(jié)痛、晨僵 的持續(xù)時(shí)間、疲勞程度 ）、功能狀態(tài)、疾病活動(dòng)的客觀證據(jù) （如：由 觸痛及腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)評(píng)定的滑膜炎、 ESR及 CRP 水平）、機(jī)械性關(guān) 節(jié)損害 （如：運(yùn)動(dòng)功能喪失、骨摩擦音、關(guān)節(jié)不固定、關(guān)節(jié)對(duì)線不良 以及關(guān)節(jié)畸形 ）、關(guān)節(jié)外疾病的表現(xiàn)以及影像學(xué)破壞的表現(xiàn) （ 表 1）。 同時(shí)應(yīng)評(píng)估患者的合并癥狀。醫(yī)生和病人對(duì)于疾病活動(dòng)情況的整體 評(píng)估、采用視覺模擬尺度量化病人的疼痛、或?qū)ι罟δ芎唾|(zhì)量的 行之有效的評(píng)估，這些參數(shù)在疾病的治療過程中非常有意義。這些 基線資料在很大程度上方便了疾病進(jìn)展和治療效果評(píng)估。 基線實(shí)驗(yàn)室評(píng)估 （表 1）應(yīng)當(dāng)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù) （ 包括白細(xì)胞分類和血 小板計(jì)數(shù)），

9、類風(fēng)濕因子 （RF）、ESR和 CRP的測定。因?yàn)樵S多抗風(fēng) 濕藥物都有肝腎毒性，在肝腎功能受損情況下禁忌使用，因此必須 對(duì)肝腎功能進(jìn)行評(píng)估。由于雙手和雙足在 RA 中最常受累，因此獲 取這些關(guān)節(jié)及其他受累關(guān)節(jié)的影像學(xué)基線資料對(duì)于未來骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu) 受損的評(píng)估具有重要意義。 防止、停止關(guān)節(jié)破壞是治療的基本目標(biāo)， 因此需要對(duì)主要受累關(guān)節(jié)定期進(jìn)行影像學(xué)研究。治療方案的選擇有賴于對(duì)預(yù)后進(jìn)行的評(píng)估。 以下情況提示預(yù)后不佳： 發(fā)病年齡早、高滴度 RF、ESR增高、腫脹關(guān)節(jié)數(shù) >20 個(gè)。此外， RA 的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、干燥綜合征、表層鞏膜炎和鞏 膜炎、間質(zhì)性肺疾病、心包受累、系統(tǒng)性血管炎，以及

10、 Feltys 綜合 征，都提示預(yù)后不良。研究表明， 70以上的活動(dòng)性、多關(guān)節(jié)受累、 類風(fēng)濕因子陽性的 RA 患者，在疾病發(fā)生的頭兩年內(nèi)可發(fā)展至關(guān)節(jié) 破壞或骨侵蝕。因?yàn)橛醒芯恳呀?jīng)表明使用 DMARDs 可以改變新近 發(fā)生 RA 患者的病程，尤其是那些有預(yù)后不佳因素的患者，一旦明 確診斷即應(yīng)開始積極治療。疾病活動(dòng)的評(píng)估 對(duì)每一個(gè)隨診患者，醫(yī)師都應(yīng)該評(píng)估該病人病情是否存活動(dòng) (表 3)。 炎癥性關(guān)節(jié)疾病 (與機(jī)械性關(guān)節(jié)疾病相區(qū)別 )的癥狀，包括晨僵時(shí)間 和疲勞時(shí)間的延長、關(guān)節(jié)檢查發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性滑膜炎，提示病情活動(dòng)， 并應(yīng)考慮改變治療方案。有時(shí)僅進(jìn)行關(guān)節(jié)檢查并不足以反映疾病活 動(dòng)和關(guān)節(jié)破壞的情況，因此應(yīng)

11、定期監(jiān)測 ESR和 CRP水平、檢查關(guān) 節(jié)功能狀態(tài)，以及進(jìn)行受累關(guān)節(jié)的影像學(xué)檢查。關(guān)節(jié)的功能狀態(tài)的 評(píng)定可通過問卷的形式進(jìn)行， 如關(guān)節(jié)炎影響健康程度問卷 (AIMS) 和 健康狀況評(píng)估問卷 (HAQ) 。關(guān)節(jié)功能下降的原因可能是炎癥的結(jié)果 或者源于機(jī)械性損害，抑或二者兼有之，對(duì)此評(píng)定非常重要，因?yàn)?這將影響不同治療方案的制定。ACR 已經(jīng)制定 RA 的病情改善及臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)。 這些標(biāo)準(zhǔn)已應(yīng)用 于臨床試驗(yàn)的預(yù)后評(píng)估，但是還沒有廣泛應(yīng)用于臨床治療。臨床改善 20的 ACR 標(biāo)準(zhǔn) （ACR20）要求腫脹及觸痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)改善達(dá) 20%， 且下列 5個(gè)參數(shù)中有 3 個(gè)改善達(dá) 20%：病人的整體評(píng)估、醫(yī)生

12、的整 體評(píng)估、病人對(duì)疼痛程度評(píng)估、功能喪失的程度、急性期反應(yīng)物的 水平。這些標(biāo)準(zhǔn)被擴(kuò)展用于 50%及 70%（ACR50，ACR70 標(biāo)準(zhǔn) ）臨床 改善評(píng)估。也有應(yīng)用包括 Paulus標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的其它標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床評(píng)估。 最近，影像學(xué)的進(jìn)展 （如 Sharp評(píng)分）也被用于預(yù)后評(píng)估。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的非藥物治療最佳的 RA 的治療方案不僅僅是藥物治療。在疾病的早期，必須告 訴患者 RA 是終生性疾病，他 /她應(yīng)該參與制訂治療方案。如果疾病 不能得到完全控制，病情反復(fù)，同時(shí)伴隨著功能的喪失，患者將在 身體上和精神上同 RA 這一慢性病作斗爭。風(fēng)濕科醫(yī)師、其他內(nèi)科 醫(yī)生以及他們身邊的工作人員，在為患者及其

13、家屬提供有關(guān)疾病的 宣教和長期的醫(yī)療支持中起重要作用。關(guān)節(jié)炎基金會(huì)是宣教材料和 宣教計(jì)劃的主要提供機(jī)構(gòu)。 由其他熟悉 RA 的專業(yè)健康 人士，包括 護(hù)士、理療科醫(yī)師、職業(yè)病醫(yī)師、社會(huì)工作者、健康教育者、心理 健康專家和矯形外科醫(yī)師組成的跨學(xué)科的團(tuán)隊(duì)，將為 RA 提供綜合 治療。 指導(dǎo)如何保護(hù)關(guān)節(jié)、如何保持體能、如何進(jìn)行適度范圍內(nèi)的關(guān)節(jié)運(yùn) 動(dòng)以及增力訓(xùn)練的家庭練習(xí)計(jì)劃，對(duì)于達(dá)到維持關(guān)節(jié)功能的治療目 標(biāo)是很重要的。理療科醫(yī)生和職業(yè)病醫(yī)生可以為那些日常生活活動(dòng) 受限的病人提供幫助。經(jīng)常性地活動(dòng)以至參加有氧運(yùn)動(dòng)可改善關(guān)節(jié)的靈活性、肌肉力量、運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性和體能，活動(dòng)以不增加疲勞和關(guān) 節(jié)癥狀為佳。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

14、炎的藥物治療RA 的藥物治療通常包括 NSAIDs 、DMARDs 和/或糖皮質(zhì)激素。使 用劑量時(shí)間表、療效以及藥物的毒性分別歸納于表 2、4、5 中。 ACR1996 年版的 RA 藥物治療監(jiān)測指南提供了 NSAIDs 和較早 DMARDs 的藥物毒性的詳細(xì)監(jiān)測信息， 同時(shí)提供的信息還有抗風(fēng)濕 對(duì)懷孕、哺乳以及生育的影響。NSAIDs.NSAIDs 是治療 RA 的初始藥物， 通常包括水楊酸類藥物、 NSAIDs、 或選擇性的環(huán)氧化酶 2 抑制劑 (COX-2)，可以減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹 并改善關(guān)節(jié)功能。這些藥物具有止痛和抗炎的特性但是并不能改變 疾病的進(jìn)程或關(guān)節(jié)的破壞，因此它們不能單獨(dú)用于

15、RA 的治療。 根據(jù)藥物的療效、安全性、方便性以及費(fèi)用選擇合適的藥物。一些 水楊酸類藥物和全部可知的非水楊酸類 NSAIDs 通過抑制劑環(huán)氧化 物酶的異構(gòu)體，即 COX-1 和/或 COX-2 來抑制前列腺素的產(chǎn)生。 COX-1 是組成性成分，存在于很多細(xì)胞中，包括血小板、胃腸黏膜 層細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。 受炎癥刺激時(shí) COX-2 可成倍產(chǎn)生， 尤其炎癥局 部細(xì)胞。有數(shù)據(jù)表明盡管選擇性的 COX-2 抑制劑同非選擇性的 NSAIDs 相比，能顯著地降低嚴(yán)重胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率，但它們 并不比非選擇性的 NSAIDs 更有效，并且相對(duì)于傳統(tǒng)的 NSAIDs 起 每月的費(fèi)用要高出 15-20 倍。同樣

16、使用 NSAIDs 治療， RA 患者發(fā)生嚴(yán)重合并癥的幾率較骨關(guān)節(jié) 炎患者高出兩倍。 導(dǎo)致 NSAIDs 相關(guān)胃十二指腸潰瘍的危險(xiǎn)因素有 高齡、潰瘍史、合并使用類固醇激素或抗凝藥、大劑量的 NSAIDs 、 聯(lián)合使用多種 NSAIDs 藥物，或者嚴(yán)重的潛在疾病。高齡定義為大 于等于 75歲。對(duì)于應(yīng)使用 NSAIDs 治療但又具有發(fā)生嚴(yán)重胃腸副作 用危險(xiǎn)因素的患者，可以考慮采取以下方法：使用低劑量的強(qiáng)的松 代替 NSAIDs 、使用去乙酰基的水楊酸藥物、 使用高選擇性的 COX-2 抑制劑，或使用 NSAIDs 和胃粘膜保護(hù)藥的聯(lián)合制劑。胃粘膜保護(hù) 劑可有效地降低 NSAIDs 相關(guān)胃十二指腸潰

17、瘍，這些藥物包括大劑 量的 H2 受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑，和口服的前列腺素類似物。 消化不良的癥狀可隨著 H2 受體拮抗劑的使用而好轉(zhuǎn)。一項(xiàng)研究表 明，接受 NSAIDs 和小劑量 H2 受體拮抗劑治療的無消化道癥狀的 RA 患者較單獨(dú)使用 NSAIDs 者發(fā)生胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性更高。 因此不推薦常規(guī)應(yīng)用 H2 受體拮抗劑去防止消化不良或 NSAIDs 導(dǎo) 致的胃腸疾患。在最近 2項(xiàng)比較高選擇性 COX-2藥物和傳統(tǒng) NSAIDs 的大型試驗(yàn) 中，使用選擇性的 COX-2 組的胃腸事件顯著降低， 但也有些不利因 素。如果同時(shí)需要抗血小板治療 （如為降低心血管事件發(fā)生危險(xiǎn) ）， 則須使用抗血

18、小板藥物如小劑量阿司匹林， 因?yàn)檫x擇性 COX-2 抑制 劑不同于非選擇性的 NSAIDs ，前者沒有防止血小板粘附和聚集的 作用。使用高選擇性 COX-2 的低胃腸道毒性的好處因額外加用的小 劑量阿司匹林而部分削弱。而且已經(jīng)有報(bào)道，同傳統(tǒng) NSAIDs 相比 較，與高選擇性 COX-2 相關(guān)血管事件 (包括更多的心肌梗死 )的發(fā)生 率增高。 NSAIDs 和 COX-2 應(yīng)避免在血容量減少或水腫的情況下使 用，例如充血性心力衰竭、腎病綜合征、肝硬化，以及病人的血肌 酐高于 2.5mg/dl。DMARDs.所有的 RA 患者都應(yīng)考慮接受 DMARDs 治療。雖然 NSAIDs 和糖皮 質(zhì)激素可

19、以減輕癥狀，但關(guān)節(jié)損害可持續(xù)存在并進(jìn)行性發(fā)展。 DMARDs 有降低或防止關(guān)節(jié)破壞、保持關(guān)節(jié)完整性及其功能的作 用，并最終降低 RA 患者的總治療費(fèi)用，保存他們的經(jīng)濟(jì)能力。任 何確診為 RA 的患者，如果具有進(jìn)行性的關(guān)節(jié)疼痛、明顯的晨僵或 疲勞、活動(dòng)性滑膜炎、 ESR和 CRP持續(xù)高水平、 或影像學(xué)表現(xiàn)關(guān)節(jié) 損害，不論使用 NSAIDs 是否能充分緩解癥狀，都應(yīng)在確診后 3 個(gè) 月之內(nèi)應(yīng)開始 DMARDs 治療。對(duì)于任何存在持續(xù)性滑膜炎以及關(guān) 節(jié)破壞而未治療的患者，都應(yīng)即刻開始 DMARDs 治療以防止和減 緩進(jìn)一步破壞。常用于 RA 的 DMARDs 包括羥基氯喹 (HCQ) 、柳氮磺胺吡啶

20、 (SSZ)、 甲氨蝶呤 (MTX) 、來氟米特、 etanercept和 infliximab( 詳見表 2) 。較 少使用的 DMARDs 有巰唑嘌呤 (AZA) 、D-青霉胺 (D-Pen)、金鹽， 美滿霉素以及環(huán)孢霉素。 許多研究都證實(shí)了 DMARDs 對(duì)于治療 RA 是有益的。這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果包括受累關(guān)節(jié)的癥狀和體征的控制、 關(guān)節(jié)功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的改善、影像學(xué)關(guān)節(jié)受損癥狀減緩。表 4 中列舉了單獨(dú)和聯(lián)合使用 DMARDs 有關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較了前者同安慰劑以及其他 DMARDs 治療的預(yù)后改變。只有很少 的臨床試驗(yàn)用于比較某個(gè) DMARD 和其他 DMARD 治療結(jié)果的異

21、 同。有很多因素影響患者本人對(duì) DMARDs 的選擇 （參見表 2、4、5）?；?者及其治療醫(yī)師在開始選擇 DMARDs 治療時(shí)，必須考慮以下因素： 藥物的相對(duì)療效、服藥的方便程度、用藥監(jiān)測的要求、藥物及相關(guān) 監(jiān)測費(fèi)用 （包括就醫(yī)隨診及實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用 ）、預(yù)期的起效時(shí)間，以 及出現(xiàn)副作用的頻率和可能發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)的概率。醫(yī)生也應(yīng)該評(píng) 估患者因素，例如依從性、合并疾病、患者本人的病情的嚴(yán)重程度 及預(yù)后，以及醫(yī)生自身對(duì)藥物使用和監(jiān)測的信心。處于上述諸多考 慮，在開始 DMARDs 治療的整個(gè)治療計(jì)劃時(shí)，必須有風(fēng)濕病?？?醫(yī)生的參與。表 5 中對(duì)藥物的毒副作用以及推薦的檢測方法進(jìn)行了 詳盡描述。育齡

22、婦女使用 DMARDs 時(shí)必須采取有效的避孕措施，計(jì)劃懷孕或 哺乳時(shí)須調(diào)整治療方案?；趯?duì)藥物的安全性、方便性以及費(fèi)用的考慮，許多風(fēng)濕病醫(yī)師首 選 HCQ 和 SSZ，但對(duì)于病情明顯活動(dòng)或提示預(yù)后不良的患者，推 薦使用 MTX 或聯(lián)合用藥。如果 RA 患者在開始 DMARDs 治療后病 情沒有緩解或療效不滿意， 而且風(fēng)濕科醫(yī)生還沒有參與患者的治療， 則須請(qǐng)風(fēng)濕科醫(yī)生會(huì)診。對(duì)于那些尚未使用 MTX 的患者，建議單 獨(dú)或聯(lián)合使用 MTX 治療。對(duì)于那些使用 MTX 有相對(duì)禁忌、 以及由 于療效不佳 （其劑量已達(dá) 25mg/周 ）或不能耐受而致病情控制不滿意 的 RA 患者，推薦使用生物制劑或 DM

23、ARDs ，可單獨(dú)或聯(lián)合使用。 HCQ 和 SSZ. 在最近的十年里，一些研究證實(shí)了 HCQ 和 SSZ 能有 效地改善癥狀，尤其是那些早期、病情輕的患者。雖然 HCQ 單獨(dú) 使用不能減緩影像學(xué)損害，但早期使用 HCQ 對(duì)病人的長期預(yù)后有 顯著影響。 HCQ不常見的副作用包括皮疹、 腹部絞痛和腹瀉。 HCQ 通常耐受良好并且不需要定期的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，但患者需要定期進(jìn)行 眼科檢查以早期發(fā)現(xiàn)可逆的視網(wǎng)膜損害，超過 6mg/kg 的劑量將增 加視網(wǎng)膜的損害。 HCQ起效時(shí)間通常是 1到 6個(gè)月。SSZ起效比 HCQ 更快，有時(shí)可在開始治療 1 個(gè)月后即起效，更重 要的是 SSZ可以減緩 RA 的影像學(xué)

24、進(jìn)展。 SSZ 通常耐受性良好，但 有較多的副作用，包括在開始治療的幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐和腹部不 適，可通過從小劑量開始到逐漸增加劑量來減少副作用的發(fā)生。白 細(xì)胞減少是一個(gè)偶發(fā)的嚴(yán)重副作用，可在治療的任何時(shí)間發(fā)生，因 此必須定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。如果治療四個(gè)月仍未見療效，此時(shí)應(yīng) 考慮換藥。MTX. 許多風(fēng)濕病專家選擇 MTX 作為 RA 的 DMARD 初始治療， 尤其是對(duì)那些病情活動(dòng)的病人。鑒于其高效、低毒、廉價(jià)以及建立 的相關(guān)治療記錄，MTX 被用作評(píng)價(jià)新的 DMARDs 療效的參照標(biāo)準(zhǔn)。 隨機(jī)臨床試驗(yàn)已明確了 MTX 治療 RA 的有效性，尤其是對(duì)那些病 情較重的患者。長期的觀察研究和隨機(jī)對(duì)

25、照試驗(yàn)顯示了 MTX 可延 緩影像學(xué)的侵蝕。研究觀察表明有超過 50%的患者連續(xù)服用 MTX 超過三年，這比其 他任何 DMARD 的使用時(shí)間都長。 RA 患者停用 MTX 治療更多地 是因?yàn)楦弊饔枚钳熜Р患?。服用葉酸或合并使用四氫葉酸治療可 以降低口腔炎、嘔吐，腹瀉以及脫發(fā)等副作用，而不會(huì)明顯降低 MTX 的療效。使用 MTX 的相對(duì)禁忌癥包括已經(jīng)存在的肝病、腎損 傷、嚴(yán)重的肺部疾患以及酗酒。因?yàn)?MTX 最常見的副作用是肝酶升高，因此必須監(jiān)測肝功能，但 其肝毒性的危險(xiǎn)較低。 根據(jù) ACR 指南對(duì)使用 MTX 的患者肝毒性進(jìn) 行監(jiān)測，那些正在使用該藥物或已停用該藥的患者，如發(fā)現(xiàn)肝功能 持續(xù)

26、異常時(shí)應(yīng)當(dāng)行肝穿活檢。任何時(shí)候使用任何劑量的 MTX 在都 可能發(fā)生罕見但很嚴(yán)重甚至威脅生命的肺毒性。淋巴細(xì)胞增生性疾 病在使用 MTX 的患者中發(fā)生率極低，它和用藥的關(guān)系尚不清楚， 有些病例停用 MTX 后可使其消退或好轉(zhuǎn)。因?yàn)?MTX 有潛在的致畸 作用，因此在服藥期間推薦采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。來氟米?. 幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明來氟米特可以替代 MTX 作為單 劑治療的藥物，尤其是對(duì)那些不能耐受 MTX 或使用 MTX 療效不明 顯的患者。來氟米特控制病情活動(dòng)及取得影像學(xué)改善的效果等同于 相應(yīng)劑量的 MTX 。如果全劑量的 MTX 療效不滿意，聯(lián)合使用來氟 米特可加大療效。5%使用來氟米特和

27、大于 60%使用 MTX 加來氟米特的患者可出現(xiàn)肝 酶升高。因?yàn)槟c肝循環(huán)在來氟米特的代謝中起重要作用，故其半衰 期很長。如不使用推薦的消膽胺樹脂作為清洗方案，該藥的清除期 將長達(dá)兩年。來氟米特有潛在的致畸作用，故服用萊弗米特而又準(zhǔn)備懷孕的婦女必須停藥并在試圖懷孕之前進(jìn)行消膽胺清洗。梗阻性 膽道疾病、肝病、病毒性肝炎、嚴(yán)重的免疫缺陷、未采取充分的避 孕措施，使用利福平 (可增加來氟米特的血清濃度 )治療都是使用來 氟米特的禁忌癥。抗腫瘤壞死因子治療(Anti-TNF ). 就眼前來說，選擇性細(xì)胞因子 阻滯劑一類的基因生物工程制劑代表了 RA 治療的重大進(jìn)展。研究 表明臨床療效最好的抗細(xì)胞因子制劑

28、是 TNF-的拮抗劑，TNF- 是 導(dǎo)致 RA細(xì)胞因子炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要介質(zhì)。在美國有兩種抗 TNF- 藥物上市：etanercep，t一種可溶性的 TNF-Fc融合蛋白，和 infliximab ， 一種人鼠嵌合的抗 TNF 單克隆抗體。 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已證實(shí)， etanercept和 infliximab 對(duì)于 RA 患者的癥狀及體征，能達(dá)到 ACR20、 ACR50 和 ACR70 改善標(biāo) 準(zhǔn)。早期 RA 患者和那些病情活動(dòng)而使用 DMARDs 治療無效患者對(duì) etanercept有效。使用足量 MTX 不能控制的進(jìn)行性活動(dòng)性的 RA 患 者，在聯(lián)合使用 etanercept

29、和 infliximab 后都顯示有效，目前正推薦 單獨(dú)使用 infliximab 與 MTX 聯(lián)合治療。在這些有關(guān)于 etanercept和 infliximab 的臨床試驗(yàn)中，很多患者起效 迅速，甚至在治療頭 2 周開始見效。隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，單用 etanercept或 infliximab 加 MTX 治療的 RA 患者，1年以后，他們的 影像學(xué)進(jìn)展低于單用 MTX 者。針對(duì)早期 RA 的臨床試驗(yàn)顯示，頭 6 個(gè)月內(nèi) RA 癥狀和體征的改善在 etanercept治療組較 MTX 治療組迅 速， 12個(gè)月時(shí)， 2 個(gè)治療組的療效相當(dāng)。盡管隨機(jī)臨床試樣資料未顯示兩種 TNF- 拮抗劑會(huì)增

30、加嚴(yán)重感染或 惡性腫瘤嚴(yán)重一類不良事件的發(fā)生率，但這類制劑的短期和遠(yuǎn)期安 全性仍應(yīng)繼續(xù)觀察。 TNF-在宿主體內(nèi)起防止感染和腫瘤發(fā)生的重 要作用。 etanercept和 infliximab 上市后使用情況顯示，因這 2 種藥 物治療而住院和死亡的病例都源于嚴(yán)重感染。 許多在接受 TNF- 拮 抗劑治療期間死亡的患者都存在嚴(yán)重的慢性感染或具有發(fā)生感染的 危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于存在任何感染易患因素或者有結(jié)核病史者都 應(yīng)慎用 TNF- 拮抗劑，存在嚴(yán)重的慢性感染者應(yīng)避免使用，而所有 患者在合并急性感染期間都應(yīng)停用 TNF-拮抗劑。 TNF-拮抗劑上市后調(diào)查已有如下報(bào)道，敗血癥、結(jié)核病、不典型 分支

31、桿菌感染、真菌感染、其他的機(jī)會(huì)感染、脫髓鞘病變、以及再 生障礙性貧血。 開始 TNF- 拮抗劑治療前應(yīng)考慮有無潛在結(jié)核感染 的危險(xiǎn)。目前 TNF-拮抗劑的隨診時(shí)間還比較短，因此遠(yuǎn)不能說明 使用 etanercept和 infliximab 發(fā)生惡性腫瘤的幾率要比正常人群的預(yù) 期值高。在目前，不需對(duì) TNF- 拮抗劑進(jìn)行常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，但 患者應(yīng)隨時(shí)報(bào)告感染的任何癥狀和體征。 除缺乏遠(yuǎn)期的安全性資料外， 須腸胃外給藥、藥物費(fèi)用高也是 TNF- 拮抗劑的不足之處。并非所有的 RA 患者都對(duì) TNF-拮抗劑有效， 而且停藥后病情會(huì)反復(fù)。老的 DMARDs. 嘌呤類似物 AZA 是一種骨髓抑制劑，已

32、經(jīng)證實(shí)它 能控制 RA 病情，但臨床很少使用。 D-Pen對(duì) RA 有效，但其使用 受限，部分因?yàn)槠溆?jì)量時(shí)間表安排不便 （如，逐漸增加劑量 ），部分 因?yàn)樯俣鴩?yán)重的并發(fā)癥， 包括自身免疫性疾病， 如 Goodpasture '綜s 合征、重癥肌無力。肌肉注射金制劑對(duì) RA 有效，開始時(shí)須每周注 射連續(xù) 22周，以后可以減少給藥頻率。 雖然口服金制劑比肌注方便， 但有證據(jù)表明口服起效緩慢 (可長至 6 個(gè)月)，且療效較低。 四環(huán)素類 . 最近，通過隨即、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)美滿霉素 能改善 RA 的臨床指標(biāo)。重要的是，其中一項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)美滿霉素能 改善 RA 的長期預(yù)后，并能減輕 HL

33、A-DR4 陽性組 RA 患者的影像 學(xué)進(jìn)展。美滿霉素治療 RA 的切確作用有待于進(jìn)一步研究。 環(huán)孢素 . 環(huán)孢素單劑治療有效，其短期療效類似于 D-Pen。但環(huán)孢 素的毒副作用限制了其使用，尤其是高血壓和劑量依賴性的腎功能 受損。使用環(huán)孢素可使腎功能部分受損達(dá) 20%，停藥后?？赡孓D(zhuǎn)。 為避免腎毒性，環(huán)孢素的劑量計(jì)算較其他任何 DMARDs 都重要。 許多藥物能增加環(huán)孢素的血清水平從而增加其腎毒性。因此，環(huán)孢 素的治療主要限于難治性 RA 。金葡菌蛋白 A(SPA)的免疫吸附 . 有報(bào)道體外吸附血漿 SPA 族對(duì)于 部分嚴(yán)重的難治性 RA可能有效?？紤]到 SPA免疫吸附法操作繁瑣， 費(fèi)用不菲

34、，須每周 1次，連續(xù) 12周，而且有效時(shí)間短，副作用多見， 因此此法僅限于對(duì) DMARDs 聯(lián)合治療無效的難治性 RA 。 DMARDS 聯(lián)合治療 . 簡單使用一種 DMARDs 常不能滿意地控制臨 床癥狀，阻止病情進(jìn)展，因此風(fēng)濕病學(xué)醫(yī)師越來越多地選用 DMARDs 聯(lián)合治療。 對(duì)于如何開始聯(lián)合治療仍存在爭議， 一種意見 是對(duì)病情持續(xù)活動(dòng)而單劑治療無效的患者采用連續(xù)的 “上臺(tái)階 ”方 案；另一種意見是疾病早期即開始聯(lián)合治療，在病情取得滿意控制 后開始減藥的 “下臺(tái)階 ”方案。開始任一種聯(lián)合治療方案，都強(qiáng)烈推 薦患者聽取風(fēng)濕病學(xué)的轉(zhuǎn)科意見。早期開放試驗(yàn)顯示多種 DMARDs 聯(lián)合治療的結(jié)果前景喜

35、人，但有 時(shí)藥物的副作用增加而藥物的協(xié)同作用未明顯增加。然而，不少此 類研究或者缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料區(qū)別不同治療間的療效差異（隨后發(fā)現(xiàn) DMARDs 聯(lián)合治療的作用同單劑一樣弱 ），或者使用的劑量 小于最佳劑量。臨床試驗(yàn)證實(shí)環(huán)孢素加 MTX 較單用 MTX 更有效，但長期隨診發(fā)現(xiàn) 此方案有高血壓和肌酐水平升高的副作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 顯示 MTX 、 HCQ和 SSZ三聯(lián)治療，其療效顯著高于單用 MTX 和 HCQ 與 SSZ 聯(lián)用，而副作用并不增加。此三聯(lián)方案的療效及低毒 副作用在另一項(xiàng)試驗(yàn)中得以證實(shí)。近來，此方面的研究主要在于研 究早期 RA 患者，其中一個(gè)治療組的方案包括小劑量的強(qiáng)

36、的松。最 近的資料顯示 MTX 、HCQ和SSZ三聯(lián)方案在治療早期 RA 和晚期 RA 時(shí)，其療效都明顯優(yōu)于 MTX+SSZ 和 MTX+HCQ 的 2 聯(lián)方案。 最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)采用 “下臺(tái)階 ”方案，比較單用 SSZ和 SSZ+MTX+強(qiáng)的松三聯(lián)方案，其中強(qiáng)的松大劑量短期使用， 6 個(gè)月 內(nèi)逐漸減量。結(jié)果顯示，與單用 SSZ 的患者相比，接受三聯(lián)治療方 案的患者可以影像學(xué)進(jìn)展減慢、 因藥物毒性和無效退出的人數(shù)較低， 并且疾病活動(dòng)評(píng)分降低。 上述引用的研究都是在來氟米特和生物制劑上市以及二者用于DMARDs 聯(lián)合治療之前進(jìn)行的。 一經(jīng)發(fā)現(xiàn) MTX 聯(lián)合 etanercep、t 或infl

37、iximab 或來氟米特，治療對(duì) MTX 部分有效的 RA 患者是有效的。 在過去的幾年，我們對(duì) RA 的控制能力主要取決與 DMARDs 的聯(lián)合 使用，而且必將繼續(xù)發(fā)展。糖皮質(zhì)激素 .口服小劑量糖皮質(zhì)激素 （10 mg/天，或等效劑量的其他 藥物 ），以及局部注射糖皮質(zhì)激素，對(duì)于緩解病情活動(dòng)的 RA 患者的 癥狀非常有效。一個(gè)因活動(dòng)性多關(guān)節(jié)炎而活動(dòng)不便的患者，其功能 狀況可在給與小劑量糖皮質(zhì)激素后的幾天內(nèi)得以迅速而顯著的改 善。一般的，致殘性滑膜炎可在停用糖皮質(zhì)激素后復(fù)發(fā)，即使患者 同時(shí)在接受一種或多種 DMARDs 治療。因此許多患者對(duì)糖皮質(zhì)激 素有功能性依賴并須長期服用。 新近的研究證據(jù)

38、表明小劑量的糖皮質(zhì)激素能減緩關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)度， 停用后關(guān)節(jié)破壞加重，因此糖皮質(zhì)激素具有緩解病情的潛能。 然而，考慮全身使用小劑量糖皮質(zhì)激素的同時(shí)必須時(shí)刻權(quán)衡其副作 用。長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素的副作用是變化不定的，包括骨質(zhì) 疏松、高血壓、體重增加、水儲(chǔ)留、血糖升高、白內(nèi)障、皮膚脆性 增加，以及潛在的過早動(dòng)脈硬化。在給予糖皮質(zhì)激素治療前，應(yīng)該 充分考慮上述副作用并同患者做詳細(xì)討論。為了長期控制疾病，糖 皮質(zhì)激素用量應(yīng)保持在最小有效 劑量，對(duì)大多數(shù) RA 患者來說， 這 一劑量是強(qiáng)的松 10 mg天/ 。RA 患者具有糖皮質(zhì)激素治療以外的骨質(zhì)疏松易患危險(xiǎn)因素。服用 低至 5 mg/天的糖皮質(zhì)激素仍有

39、增加骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)，因此服用糖皮質(zhì)激素期間應(yīng)該定期測量骨密度以評(píng)估骨量丟失情況。接受糖皮 質(zhì)激素治療的患者應(yīng)給予鈣 (1 500mg/d，包括飲食和藥物提供 )和VitD(400-800 IU/d) 治療。接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女給予激 素替代治療并無不當(dāng)。抗骨吸收藥，尤其是雙磷酸鹽制劑，可以阻 止骨丟失，可在開始糖皮質(zhì)激素治療時(shí)給予。 由富有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)師給予關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織注射糖皮質(zhì)激素是 安全有效的。在疾病早期，向一個(gè)或多個(gè)主要受累的關(guān)節(jié)注射糖皮 質(zhì)激素能緩解局部乃至全身癥狀，有時(shí)有奇跡般的療效，但常是短 期的。關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素后的病情迅速改善能幫助病人逐步建 立治療有效的信

40、心。病情復(fù)燃僅限于一個(gè)或幾個(gè)關(guān)節(jié)的患者，可以 針對(duì)病變關(guān)節(jié)注射激素而無需對(duì)治療方案做大的更改。局部注射糖 皮質(zhì)激素可以讓患者更完全地參加各種康復(fù)計(jì)劃，以恢復(fù)關(guān)節(jié)失去 的功能。并非所有的關(guān)節(jié)復(fù)燃都是由 RA 本身引起的，在局部注射糖皮質(zhì)激 素前必須除外關(guān)節(jié)感染和晶體性關(guān)節(jié)炎。一般的，同一關(guān)節(jié) 3 個(gè)月 內(nèi)勿重復(fù)注射。同一關(guān)節(jié)須重復(fù)注射或須多關(guān)節(jié)注射時(shí)，提示必須 對(duì)整體治療方案的強(qiáng)度進(jìn)行重新評(píng)估。RA 的手術(shù)治療 . 對(duì)于疼痛無法忍受、 關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍受限以及因關(guān)節(jié) 結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致的功能受限，可以考慮手術(shù)治療。 RA 的外科治療包 括腕管松解術(shù)、 滑膜切除、趾指切除術(shù)、 關(guān)節(jié)成形術(shù)以及關(guān)節(jié)融合。 新的

41、假肢材料和固定關(guān)節(jié)假肢的黏合劑在很大程度上阻止了無菌性 松動(dòng)、延長了整個(gè)關(guān)節(jié)假肢的使用壽命。術(shù)前功能評(píng)估是術(shù)后功能恢復(fù)程度的重要決定因素。增加功能恢復(fù) 的策略包括優(yōu)化術(shù)前功能和早期手術(shù)干預(yù)。術(shù)前術(shù)后工作組應(yīng)包括 參與過大量此類特殊外科手術(shù)并具有護(hù)理 RA 患者經(jīng)驗(yàn)的健康護(hù)理 專業(yè)人士。初級(jí)和專科保健醫(yī)師的責(zé)任 . 依據(jù)健康保健設(shè)定， RA 患者主要由單 個(gè)醫(yī)師 （初級(jí)保健醫(yī)師或風(fēng)濕病學(xué)專業(yè)人士也提供初級(jí)保健 ）進(jìn)行保 健，或與他人分擔(dān)保健任務(wù)。初級(jí)保健醫(yī)師的責(zé)任是在 RA 發(fā)病時(shí) 進(jìn)行識(shí)別和診斷 ,并且在關(guān)節(jié)發(fā)生永久破壞前給予治療。 風(fēng)濕科?？?應(yīng)在 RA 的診斷和治療方面給患者和他們的初級(jí)保

42、健醫(yī)師提供幫助 和會(huì)診意見。 因?yàn)槌跫?jí)保健醫(yī)師的訓(xùn)練水平和經(jīng)驗(yàn)技術(shù)相差很大，因此風(fēng)濕?？?醫(yī)師應(yīng)該適當(dāng)?shù)爻袚?dān)起幫助初級(jí)保健醫(yī)師作出正確診斷、監(jiān)測 RA 的活動(dòng)性和或藥物的毒副作用的責(zé)任。如果 RA 的治療由各級(jí)醫(yī) 師分擔(dān)，則應(yīng)該制定監(jiān)測 RA 病情活動(dòng)和或藥物的毒副作用的明 確計(jì)劃。主要根據(jù)患者的選擇決定承擔(dān)治療任務(wù)的醫(yī)師。 應(yīng)該制定一個(gè)常規(guī)性的健康支持策略，而該策略主要由 RA 患者的 治療支持提供者共同制定。結(jié)語. RA 是一種常見的慢性進(jìn)行性致殘性多關(guān)節(jié)炎 （具有變化不定 的系統(tǒng)改變 ），常帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。只有早期診斷早期給予 DMARDs 才可能成功的減少關(guān)節(jié)破壞和功能喪失。 治療

43、的目標(biāo)是阻 止病情發(fā)展達(dá)到緩解。雖然病情緩解不易，但患者可通過非藥物治療、藥物治療以及必要的外科手術(shù)干預(yù)而受益。最佳的長期治療需 要綜合的協(xié)作治療以及大量的健康治療提供者的專業(yè)指導(dǎo)?；镜?出治措施包括對(duì)疾病活動(dòng)性進(jìn)行系統(tǒng)的常規(guī)的評(píng)估、病人的宣教、 康復(fù)治療、使用 DMARDs 、必要的局部或口服小劑量糖皮質(zhì)激素、 最低化疾病對(duì)個(gè)人的功能影響、對(duì)治療方案強(qiáng)度的評(píng)估以及一般的 健康支持。表 1. RA 的疾病活動(dòng)和損傷的基線值患者疼痛程度晨僵時(shí)間乏力時(shí)間功能受限體檢炎癥活動(dòng)的關(guān)節(jié) （壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù) ）關(guān)節(jié)機(jī)械性障礙：關(guān)節(jié)固定，骨摩擦音，關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，對(duì)線不良和 或畸形關(guān)節(jié)外表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室ESRCRPRF* 全血細(xì)胞計(jì)數(shù) ?血肌酐?轉(zhuǎn)