銀屑病治療新進展-金泓2

1、銀屑病治療的新進展 銀屑的治療方法多種多樣，一些傳統(tǒng)的治療方法由于不良反應較大，應用受到一定的限制。 隨著對銀屑病發(fā)病機制認識地不斷深入，出現(xiàn)了一些以參與免疫反應的主要分子為靶點治療銀屑病的新方法，與已有的治療模式相結合，為控制銀屑病的發(fā)作帶來了新的希望。 一、銀屑病嚴重程度的評價一、銀屑病嚴重程度的評價 1.在給銀屑病患者制定合理的治療方案前，臨床醫(yī)師需要對銀屑的嚴重程度進行評價。銀屑病面積與嚴懲程度指數(shù)（PASI評分）是目前應用最廣泛和最具權威性的標準。自我評價銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)（SAPASI）也是一種客觀有效的評價方法。但目前臨床醫(yī)師仍以PASI評分作為銀屑病嚴重性評價的金標準。另

2、外，醫(yī)師整體評價方案應用也較廣泛。最近又有網格系統(tǒng)和美國國立銀屑病基金會銀屑病評分系統(tǒng)（NPF-PS）用來評價銀屑病的嚴重程度，這些都是從臨床的解決考慮嚴重性?，F(xiàn)在，人們從患者生活質量的角度評價銀屑病的嚴重性，其評價標準如下：一、銀屑病嚴重程度的評價一、銀屑病嚴重程度的評價輕度為疾病不改變患者的生活質量：患者能將疾病的影響最小化，不需要治療；治療措施沒有已知的嚴重不良反應；5%體表面積。中度為疾病改變患者的生活質量；患者期望治療能夠提高生活質量；治療不良反應最??；2%20%體表面積受累。重度為疾病改變患者的生活質量；疾病對有最小不良反應的治療效果不滿意；患者愿意接受影響生命狀態(tài)的不良反應而緩解

3、或治愈疾病；10%體表面積受累；其他因素：患者對疾病的態(tài)度，疾病的部位（如面部、手足、指甲、生殖器），癥狀（疼痛、緊縮感、出血、劇烈瘙癢），關節(jié)病/關節(jié)炎。一、銀屑病嚴重程度的評價一、銀屑病嚴重程度的評價2.疾病嚴懲程度評價需個體化。如果銀屑病導致患者窘迫、焦慮、嚴懲瘙癢或疼痛，影響交往以及日常生活、工作學習、運動或關節(jié)受累，則認為是重度銀屑病。從皮膚科醫(yī)師的角度看，如果銀屑病面積廣泛、紅皮病、廣泛膿皰病，或特殊表現(xiàn)如頭皮、皺褶和肢端受累而患者又非常關注，則認為是重度銀屑病。即BSA10%（10個手掌的面積），或PASI10，或皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）10即為重度銀屑病。二、治療原則二、

4、治療原則 銀屑病治療的目的是在開始時迅速控制病情，減少皮膚損的數(shù)量，維持長期緩解，同時不良反應最小，提或序貫治療。已被認可的治療銀屑病的方法多數(shù)來自臨床經驗或偶然發(fā)現(xiàn)。近幾年來對銀屑病免疫發(fā)病機制的探索提出了一些新的治療策略。針對炎癥和表皮改變，聯(lián)合治療能提高效果，增加安全性。因此，聯(lián)合外用維生素D3類似物和光療、或者系統(tǒng)應用維A酸聯(lián)合UVA光療（RePUVA）是已經建立的治療模式。兒童、孕婦和HIV患者、嚴重甲受累和膿皰性銀屑病治療比較困難二、治療原則二、治療原則 銀屑病治療的目的是在開始時迅速控制病情，減少皮膚損的數(shù)量，維持長期緩解，同時不良反應最小，提高患者的生活質量。完全清除皮損是不現(xiàn)

5、實的，治療過程中與患者溝通并評估他們的目的是治療的重要環(huán)節(jié)。中、重度銀屑病患者單一療法效果不明顯，應給予聯(lián)合、交替或序貫治療。已被認可的治療銀屑病的方法多數(shù)來自臨床經驗或偶然發(fā)現(xiàn)。近幾年來對銀屑病免疫發(fā)病機制的探索提出了一些新的治療策略。針對炎癥和表皮改變，聯(lián)合治療能提高效果，增加安全性。因此，聯(lián)合外用維生素D3類似物和光療、或者系統(tǒng)應用維A酸聯(lián)合UVA二、治療原則二、治療原則 光療（RePUVA）是已經建立的治療模式。兒童、孕婦和HIV患者、嚴重甲受累和膿皰性銀屑病治療比較困難 。二、治療原則二、治療原則 針對銀屑病的主要發(fā)病機制有5個新的治療原則6：抑制T細胞活化：通過抑制形成免疫突觸的分

6、子；消耗致病性T細胞：針對活化T細胞特異性表達的分子，如高親和性白介素2受體或CD4；抑制白細胞募集至炎癥皮損：抑制主要的黏附分子如選擇素或某些整合素，如依法利珠單抗（efalizumab），阻礙淋巴細胞功能相關抗原（LFA-1）；抑制主要的炎癥性細胞因子的作用：腫瘤壞死因子（TNF-）是最重要的細胞因子，幾種生物制劑抑制其功能，包括單克隆抗體（英利昔單抗、嵌合型鼠人單抗；阿達木單抗，人單抗； CDP870，人源聚乙二醇化Fab單抗）二、治療原則二、治療原則和融合蛋白（依那西普，可溶性TNFR2+Felg融合蛋白；奧那西普，可溶性人TNF R1；派格森那西普，聚集乙二醇化可溶性人TNF R1）

7、。除英利昔單抗靜脈注射外，其余均為皮下注射7；誘導免疫偏離：將Th1型細胞因子轉變?yōu)?Th2型，減輕銀屑病的癥狀。白介素10和白介素4已經得到應用。 三、輕度銀屑病的治療三、輕度銀屑病的治療 一般來講，輕度和局限性銀屑病以外用藥治療為主，但如果患者對外用藥物治療效果不滿意，可以進行光療或系統(tǒng)治療，但是必須考慮可能的不良反應。表1列出了主要的外用藥物。三、輕度銀屑病的治療三、輕度銀屑病的治療（一）糖皮質激素：根據(jù)各糖皮質激素制劑致健康志愿者皮膚血管收縮的能力，將不同生產廠家生產的不同劑分為7級（表2）。外用糖皮質激素遵循一些基本的原則：1級連續(xù)應用時間不超過2周；維持治療期間，強效糖皮質激素逐漸

8、替代為弱效或其他外用制劑；應用最低效的藥物達到最好的效果；弱效糖皮質激素應用于面部或間擦部位和嬰幼兒或兒童；超高效和高效外用糖皮質激素用于短期治療成人肥厚的慢性斑塊；超過20%體表面積受累時，糖皮質激素不能作為一線用藥，即使其能控制發(fā)作。最近的兩個新劑型，中效的戊酸倍他米松泡沫劑和超高效的丙酸氯倍他索泡沫劑，用來治療頭皮和其他部位的銀屑病。藥物制劑患者接受程度效果緩解時間不良反應糖皮質激素凝膠、軟膏、乳膏、震蕩劑、溶液、泡沫劑，根據(jù)效力不同分為1-7級非常好2周內斑塊變薄，癥狀減輕，隨后會隨漸緩解平均2個月，突然停藥會導致反跳局部：萎縮、膨脹紋、毛細血管擴張系統(tǒng)：大量長期使用致下丘腦-垂體-腎

9、上腺軸抑制維生素D3類似物卡泊三醇；軟膏、乳膏、溶液好相當于糖皮質激素2級效力，完全發(fā)揮作用需28周43d左右，需長期治療局部刺激；每周應用100g以上可能產生高鈣尿和高鈣血癥維A酸類他扎羅?。?.05%，0.1%/凝膠乳膏好相當于糖皮質激素2級效力，12周即有明顯改善與糖皮質激素2級制劑相比緩解時間較長局部刺激、育齡婦女慎用焦油粗制煤焦油，液體清潔劑，洗發(fā)劑差24周斑塊變薄，癥狀減輕與UVB聯(lián)合緩解較長局部刺激、毛囊炎、光敏地蒽酚商業(yè)化制劑，復合制劑差24周斑塊變薄，癥狀減輕較長（3.66個月）極度刺激，需避免接觸周圍正常皮膚水楊酸與 白 凡 士 林 混 合 成2%10%濃度，頭皮溶液洗發(fā)劑

10、非常好單用效果不明顯；與糖皮質激素聯(lián)合減輕鱗屑 20%體表面積以上應用可能發(fā)生水楊酸中毒表1 銀屑病患者的外用治療表2 糖皮質激素的效能分級級別效能藥名1級超高效二丙酸倍他米松、丙酸氯倍米松、雙醋二氟拉松、丙酸氯倍他索2級高效曲安奈德、二丙酸倍他米松、去羥米松、氟輕松、哈西奈德3級中高效二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糖酸莫米松、曲安西龍/曲安奈德4級 中效戊酸倍他米松、氯可托龍戊酸酯、去羥米松、氟輕松、氟羥可舒松、曲安西龍5級中低效二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、氟輕松、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、氫化可的松丁酸酯、戊酸氫化可的松、潑尼卡酯、曲安西龍6級低效雙丙酸阿氯米松、丙縮羥強龍

11、7級弱效外用的氫化可的松、地塞米松、氟地塞米松、甲潑尼龍、潑尼龍表表3 治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物藥物不良反應實驗室檢查孕婦甲氨蝶吟肝毒性、胃腸道反應、頭痛、光毒性反應、潰瘍性口腔炎、骨髓抑制、盆血、肺炎、肺纖維化、旅導淋巴瘤、致畸肝功、腎功、全血細胞檢查，累積治療量達1.5g時禁用阿維A致畸、肝毒性、骨質增生、高脂血癥、脫發(fā)、關節(jié)痛、肌痛、假腦瘤、皮膚黏膜反應妊娠、血脂、肝功、全血經胞計數(shù)、腎功、肌酐磷酸激酶禁用環(huán)孢素腎毒性、高血壓、胃腸道反應、流感樣癥狀、多毛癥、牙齦肥大腎功、血脂、血壓、全血細胞計數(shù)、鎂、鉀慎用三、輕度銀屑病的治療三、輕度銀屑病的治療 （二）維生素D類似物：卡泊三醇為維生素D3

12、類似物，與維生素D3受體選擇性結合，拮抗轉錄調節(jié)因子的效應而抑制基因轉錄，從而抑制角質形成細胞角化過度和異常分化。由于卡泊三醇起效緩慢（68周），常與其他制劑如糖皮質激素在最初的幾周內聯(lián)合應用。 三、輕度銀屑病的治療三、輕度銀屑病的治療（三）維A酸類：他扎羅汀結合維A酸受體（RAR），調節(jié)參與銀屑病發(fā)生的基因轉錄，其效能相當于3級糖皮質激素。他扎羅汀與糖皮質激素和光療聯(lián)合應用效果更明顯，耐受性更好。三、輕度銀屑病的治療三、輕度銀屑病的治療（四）外用鈣調神經磷酸酶抑制劑（topical calcineurininhibitors）：他克莫司和吡美莫司。二者抑制鈣調神經磷酸酶（細胞內酶，參與T細胞

13、基因轉錄調節(jié)）。鈣調神經磷酸酶抑制劑阻礙基因轉錄，抑制一些重要的細胞因子釋放，如白介素2，白介素4，白介素10，干擾素（IFN）-y，TNF-以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等。 外用焦油、地蒽酚和角質剝脫劑：由于外用焦油污染衣物和其他物品，具有刺激性氣味，療效不如其他制劑，故已較少應用。地蒽酚也較少應用，有刺激性，且療效不佳。水楊酸由于其角質剝脫作用，作為銀屑病的輔助治療。當與外用糖皮質激素聯(lián)合應用時，水楊酸能促進其皮膚穿透作用。四、中重度銀屑病的治療四、中重度銀屑病的治療 中重銀屑病的治療主要包括光療和系統(tǒng)治療，單一治療往往不能成功。個體化治療時，除考慮患者疾病的嚴重程度不

14、同外，還應考慮患者的健康狀態(tài)和生活方式的不同。四、中重度銀屑病的治療四、中重度銀屑病的治療（一）光療：對皮損分布廣泛而外用藥抵抗的患者可考試光療。最簡單的方式是天然療法，正式的光療包括寬譜UVB、窄譜UVB（311nm）、PUVA，窄譜UVB療效較好。持續(xù)或周期性UVB治療能處長緩解期。Goeckerman療法（UVB+焦油）或Ingram療法（UVB+地蒽酚）可緩解6個月到1年，PUVA治療可使40%患者緩解1年以上 四、中重度銀屑病的治療四、中重度銀屑病的治療（二）系統(tǒng)治療：傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療藥物見表31、環(huán)孢素：環(huán)包素口服治療銀屑病效果顯著，阻止T細胞激活和白介素1及其他細胞因子的轉錄。對所

15、有類型的銀屑病均有效。與鈣調神經磷酸酶抑制劑不同的是，后者與細胞內他克莫司結合蛋白質1A（macrophilin-12）結合，而環(huán)孢素與細胞內受體親環(huán)蛋白（cyclophilin）結合。四、中重度銀屑病的治療四、中重度銀屑病的治療2、抗代謝藥： 甲氨蝶吟：第一個用來系統(tǒng)治療中重度銀屑病的藥物，直到現(xiàn)在仍然是最常用的藥物。甲氨蝶吟通過與葉酸競爭結合二氫葉酸還原酶而阻礙快速增生的表皮細胞合成DNA，抑制T細胞和B細胞以及細胞因子的分泌甲氨蝶吟與環(huán)孢素治療中重度銀屑病的效果相當，但費用較少。霉酚酸酯：嘌呤生物合成抑制劑，其活性成分是霉酚酸，抑制次黃核嘌呤苷酸脫氫酶，減少鳥苷酸量，阻礙DNA合成，抑制

16、T、B淋巴細胞增殖。硫唑嘌吟：通過其活性成分，抗代謝物6-巰基嘌吟發(fā)揮作用，但在銀屑病中缺乏試驗研究。羥基脲：通過阻斷核糖核苷二磷酸還原酶而抑制DNA的合成。VX-148：非競爭性次黃嘌吟核苷酸脫氫酶抑制劑，較霉酚酸作用稍強，正處于臨床試驗階段。四、中重度銀屑病的治療四、中重度銀屑病的治療3、維A酸類：阿維A結合RAR受體改變導致銀屑病的基因轉錄，可與PUVA或UVB聯(lián)合應用提高療效。另外，貝沙羅汀和他扎羅汀膠囊也在進行臨床試驗，不久可望用于臨床治療。四、中重度銀屑病的治療四、中重度銀屑病的治療4、過氧化物酶體增生物激活受體：屬于核受體超家族，最近發(fā)現(xiàn)它能將多種信號轉導至核內并影響基因的轉錄，

17、進而調節(jié)細胞的分化、增生以及皮膚炎癥。過氧化物酶體增生物激活受體y增敏劑噻唑烷二酮類衍生物匹格列酮，最初用來治療II型糖尿病，是有希望治療銀屑病的新方法。但是缺乏隨機雙盲對照研究，而且應注意其可能導致肥胖、水鈉潴留等不良反應。五、生物治療五、生物治療 經美國經美國FDA批準應用于臨床的藥物批準應用于臨床的藥物有阿法西普、依法利珠單抗和依那西普。有阿法西普、依法利珠單抗和依那西普。五、生物治療五、生物治療（一）細胞黏附分子拮抗劑：1、阿法西普（alefacept）：相對分子質量為115000的融合蛋白，由人LFA-3第一個細胞外區(qū)與IgG1鉸合鏈CH2和CH3序列融合形成。阿法西普結合T細胞上的

18、CD2分子，抑制T細胞協(xié)同刺激分子，可逆性地減少外周血記憶效應（ CD4+CD45RO+）T細胞2、依法利珠單抗（efalizumab）：針對T細胞LFA-1的非淋巴細胞缺失、人化的單克隆抗體，通過阻斷LFA-1和細胞間黏附分子（IGAM）-1之間的相互作用，抑T細胞激活或遷移至皮膚，降低銀屑病皮損內CD11C+樹突細胞的數(shù)目。依法利珠單抗治療能減少LFA-1、極遲抗原-4（VLA4）、T細胞受體、CD4、CD8、CD28和CD2，減少IFN-y mRNA的表達。五、生物治療五、生物治療3、阿貝塔西普（abatacept）：由細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（CTLA-4）和IgG Fe片段組成的可

19、溶性受體，封閉抗原提呈細胞上兩個配基的相互作用：CD80（B7-1）和CD86（B7-2），它們的受體CD28位于T細胞上?，F(xiàn)在已經用于治療類風濕性關節(jié)炎，每月靜脈注射1次。 五、生物治療五、生物治療（二）TNF-抑制劑：1、單克隆抗體：英利昔單抗（infliximab）：嵌合型IgG1抗TNF-單克隆抗體，與跨膜TNF-和可溶性TNF-特異性結合，具有高度親和性和新合力。英利昔單抗通過補體介導的細胞毒作用，和抗體依賴的、細胞介導的細胞毒作用殺傷膜表面含TNF-的細胞。另外，英利昔單抗能誘導活化T細胞和單核細胞凋亡。英利昔單抗治療的銀屑病患者，表皮T細胞浸潤迅速顯著減少，表皮厚度變薄，角質成細

20、胞黏附分子表達降低，并向正常方向分化。阿達木單抗（adalimumab）：人抗TNF-單抗，阻斷TNF-與細胞表面TNF受體P55和P75的相互作用2 、 融 合 蛋 白 ： 依 那 西 普（etanercept）：重組人TNF受體與IgG Fc段形成的融合蛋白，通過競爭性抑制TNF與細胞表面受體的結合而拮抗內源性TNF的作用。關節(jié)病性銀屑病的患者常伴有丙型肝炎病毒感染，在治療此類患者時，因甲氨蝶吟的肝毒性，應避免應用。但依那西普聯(lián)合干擾素和利巴韋林卻可成功治療這類患者。奧那西普（onercept）：重組人P55TNF結合蛋白，目前正處于試驗階段。五、生物治療五、生物治療（三）細胞因子拮抗劑：

21、白介素12p 40拮抗劑和IFN-y抗劑正處于研究階段，抗白介素12p40抗體能防止SCID鼠人樣銀屑病斑塊的產生。關節(jié)病性銀屑病患者首選依那西普，對需迅速控制病情的患者，如不穩(wěn)定的紅皮病或膿皰性銀屑病，可首選英利昔單抗。對潛在結核感染和脫髓鞘疾病的患者，首選依法利珠單抗。六、聯(lián)合、交替、序貫治療六、聯(lián)合、交替、序貫治療 （一）聯(lián)合治療：以最小的劑量互相協(xié)同或累加達到最好的效果而不良反應最少。一旦銀屑病皮損被有效清除，則應逐漸減少聯(lián)合治療藥物，以某一種維持治療。常 用 的 聯(lián) 合 治 療 有 ： 阿 維 A 加UVB/PUVA/環(huán)孢素/生物制劑；環(huán)胞素和甲氨蝶吟（二者均小劑量）加光療/生物制劑；霉酚酸酯和環(huán)孢素（逐漸減少環(huán)孢素）；外用藥物加阿維A/光療；聯(lián)合應用增加毒性及骨髓抑制的藥物：甲氨蝶吟，羥基脲，6-巰基嘌吟；增加皮膚癌危險的藥物：環(huán)孢PUVA，禁忌。六、聯(lián)合、交替、序貫治療六、聯(lián)合、交替、序貫治療（二）交替治療：交替治療的主要目的是將累積毒性最小化，在最初的治療到達毒性水平以前，從一種治療轉換為另一治療，或者由于最初的治療效果逐漸降低而不良反應增加。在應用相對長時間（幾個月或數(shù)年）后就進行