中國腎移植排斥反應臨床診療指南(2016版)

1、中國腎移植排斥反應臨床診療指南 （2016版）近期，中華醫(yī)學會器官移植學分會/中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會發(fā)布中國腎移植排斥反應臨床診療指南（2016版）一丈 文章發(fā)表于器官移植?，F(xiàn)整理如下, 供大家參考學習。尿毒癥是影響人類健康的重大疾病，最有 效的治療手段是腎移植？自從美國Murry1954年成功地進行了第1例臨床腎移植以來，已有 60余年的發(fā)展歷程,全球有近百萬尿毒癥患者接受腎移植手術(shù)而獲得第2次生命?隨著腎移植的外科技術(shù)日臻成熟，組織配型技術(shù)的普遍開 展?圍手術(shù)期抗體誘導治療和新型強效免疫抑制劑的廣泛應 用，急性排斥反應（acuterejection, AR）逐漸減少？盡管如此，排斥反

2、應仍然是影響移植腎長期存活的首要獨立危險因 素，是亟待解決的瓶頸問題？解決排斥反應的關(guān)鍵是正確的診 斷與合理的治療，而正確診斷的金標準就是病理學，即移植病理學？1991年，世界范圍內(nèi)多個移植中心的移植外科？移植病理和移植免疫學專家在加拿大Banff國家公園BanffNationalPark ）召開了第一屆關(guān)于移植腎病理學診斷 會議，即Banff移植病理學會議(BanffConferenceonAllograftPathology ), 旨在建立個國際 統(tǒng)一的移植腎活組織檢查 （活檢）病理學診斷標準？其后會議 形成了常態(tài)化，每兩年舉行 1次.制定和修改的標準稱為rBanff標準？中華醫(yī)學會器官移

3、植學分會和中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織國內(nèi)專家，總結(jié)各移植中心的腎移植臨床經(jīng)驗，依據(jù)Banff2013標準，編寫了本部指南？腎移植排斥反應的分類臨床上根據(jù)排斥反應發(fā)生的時間分為 類型：超急性排斥反應（hyperacute rejection, HAR ） ?加速'生扌7斥反應 (acceleratedrejection, AAR ) ?AR和慢八生扌F斥反應（chronicrejection , CR）逝年來，隨著排斥反應機制研究的日益深入.也可依據(jù)其發(fā)病機制分為細胞介導的（細胞性） 扌 2斥反應(cell mediatedrejection, CMR 或cellularrejec

4、tion ）以及抗體介導的（體液性）排斥反應(antibody mediatedrejection , AMR 或 humoralrejection )兩種類型？腎移植術(shù)后早期最常見的排斥反應是急性細胞性排 斥反應，而影響移植腎近期和遠期存活的主要是抗體介導的 排斥反應？超急性排斥反應HAR是最劇烈且后果最嚴重的!1!類排斥反應，由于當前組織配型技術(shù)的提高以及高效免疫 抑制劑的日益普及，此類排斥反應已非常少見 ？HAR多為體內(nèi)預存的供體特異性抗體所致，未經(jīng)特殊處理接受ABO血型不相容的供腎也是 HAR發(fā)生的重要原因？其他重要的致敏因素包括多胎妊娠？反復輸血？長期血液透析？再次移植？ 某次細菌或

5、病毒感染致敏等 ？個別患者因血循環(huán)中存在紅細 胞冷凝集素.當移植腎循環(huán)恢復時.受者血液流入低溫的腎 小血管，可引起紅細胞凝集現(xiàn)象，并很快阻塞腎微血管，出現(xiàn)類似HAR的病理改變？1診斷臨床表現(xiàn)：HAR多發(fā)生在移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi).一般發(fā)生在24 h內(nèi)，也有個別延遲至48 h?當供腎重新恢復血供時，移植腎飽滿， 呈深紅 色，數(shù)分鐘后，移植腎變?yōu)榛ò呱?體積增大，腎由色澤鮮 紅出現(xiàn)紫紋.進而呈暗紅.乃至呈紫褐色并失去光澤，移植 腎由飽脹變?nèi)彳?，體積縮?。荒I動脈搏動有力，而腎靜脈塌 陷，腎臟搏動消先 泌尿停止；少數(shù)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)？高熱？高 血壓？無尿？精神差等危重癥的表現(xiàn)？病理表現(xiàn)：HAR的靶 細胞是內(nèi)

6、皮細胞？供者特異性抗體與受者腎臟內(nèi)皮細胞表面 抗原結(jié)合激活補體系統(tǒng)，破壞移植腎血管壁.造成內(nèi)皮細胞損傷，血小板聚集，纖維素沉著和微血栓形成，使動脈動脈和腎小球發(fā)生纖維素樣壞死 ？發(fā)生于手術(shù)臺上的HAR根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)診斷較易，在除外吻合口狹窄?血栓形成？血管扭曲等外科因素后，有時需要與腎動脈痙攣造成的腎缺血和色澤改變相鑒別，后者經(jīng)熱敷？普魯卡因（奴夫 卡因）封閉等處理后多能好轉(zhuǎn)，實在難以確診時可行移植腎 活檢?對于延遲發(fā)生的 HAR應需與其他原因造成的術(shù)后早期無尿的情況相鑒別，例如腎動脈 ？腎靜脈血栓形成等血管 性并發(fā)癥？輸尿管急性梗阻？移植腎功能延遲恢復（delayedgraftfunc

7、tion , DGF）等？輔助檢查首選彩色多普勒超聲，可提示移植腎有無血栓和供血情況，以及有無尿路梗阻? DGF最常見的原因是急性腎小管壞死，在多普勒超聲上雖有時可見血流阻力指數(shù)升高，但腎臟可見血流灌注.且臨床上無HAR的全身和局部表現(xiàn)?2.預防HAR關(guān)鍵在于預防？移植前常規(guī)進行交叉配型？補體依賴淋巴細胞毒性試驗!1!(complement dependentcytotoxicity , CDC )和群體反應抗體(panelreactiveantibody , PRA)檢測可有效地降低HAR的發(fā)生風險，雖不能完全杜絕，但對指導抗排斥反應治療及長 遠的抗體清除非常必要？推薦1 ：供受者ABO血型

8、符合輸 血原則?ABO血型不符者需經(jīng)特殊處理（參見 ABO血型不相容腎移植臨床診療指南（2016版）（1A）?推薦2 :!1!交叉配型陰性有助于減少HAR的發(fā)生（3）?推薦3 : CDC specificantibodies , DSA),不使用 CDC>10% 的供者，可可檢測出受者體內(nèi)預存的供體特異性抗體（donor使絕大多數(shù)受者避免發(fā)生HAR （1B）?推薦4： PRA測定有助于發(fā)現(xiàn)高致敏的受者.以利于采取相應的干預措施，減 少或預防HAR的發(fā)生，需要向患者說明的是 PRA陰性并不能排除HAR的可能性.甚至在親屬器官移植受者中也不 例外（1B）?推薦5 :對于二次以上移植的

9、高致敏受者，建議在移植前行血漿置換或免疫吸附以清除抗人類白細胞抗 原（humanleukocyteantigen, HLA ）抗體,大劑量免疫球蛋白有助于降低抗體水平（1B）?推薦6 ：清除B細胞的方案,目前臨床上大多使用利妥昔單抗或包括利妥昔單抗的方案（1C）?3.治療迄今為止 HAR尚無有效治療方法，確診后應盡早切除移植腎，防止其危及患者生命？加速性排斥反應AAR多發(fā)生在移植術(shù)后25d,是介于HAR和AR之間的一種排斥反應？排斥反應程度劇烈，病程進展快，嚴重時可致移植腎破裂出血，移植腎功能常迅速喪失？病因與HAR類似，多由體內(nèi)預存或新產(chǎn)生的抗體所致?1.診斷臨床表現(xiàn)：主要為術(shù)后移植腎功能恢

10、復過程中突然出現(xiàn)少尿或無 展 體溫上升，血壓升高.移植腎腫脹 ？疼痛.并出現(xiàn)明顯的 血尿，原已下降的血清肌西干(Scr)水平又迅速升高，病情嚴 重，進展迅速？病理表現(xiàn)：組織病理學主要呈血管性排斥反應,以小血管炎癥和纖維素樣壞死為特征？表現(xiàn)為血管壁內(nèi)淋巴 細胞浸潤，血管內(nèi)有纖維蛋白和血小板沉積.管腔內(nèi)不同程 度的血栓形成，小動脈中層纖維蛋白樣壞死.腎實質(zhì)不均勻梗死？出血？間質(zhì)可有水腫以及不同數(shù)量的淋巴細胞浸潤？免疫熒光檢查動脈壁和毛細血管壁有IgM? IgG及C3和纖維黏連蛋白沉積，因為有體液性因素的參與，腎小管周毛 細血管基底膜 C4d沉積.且多提示預后不良？輔助檢查：彩色多普勒超聲是首選的輔

11、助檢查手段，可提示移植腎血流灌 注明顯不足，阻力指數(shù)(resistanceindex, RI)升咼(一般>0.8),并可排除血管栓塞和急性腎后性梗阻等外科因素？但由于超聲檢查對機器的分辨率和操作者的熟練程度及經(jīng)驗依賴性較強，很難做到標準化；并且RI本身也相對缺乏特異性，如急性腎小管壞死？加速性排斥反應和腎后性梗阻都可造成RI值的升高，故彩超檢查并不建議作為確診依 據(jù)，最終確診需行移植腎穿刺活檢 ？同位素腎圖(emissioncomputedtomography , ECT )檢查：可見移植腎血供差，K/A比值明顯降低，排泄緩慢?2.預防與HAR的預 防相同？3治療AAR治療困難，

12、因其發(fā)生在術(shù)后常規(guī)預防性激素沖擊過程中或沖擊后的，表明其對激素不敏感，以往曾被稱為難治性或耐激素性排斥反應.旦明確診斷應盡早應用抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyteglobulin , ATG)或抗T細胞CD3鼠單抗(mousemonoclonalantibodyagainsthumanCD3antigen , OKT3 )治療，可聯(lián)合應用 X線照射移植腎或應用血漿置換和免疫吸附治療？應用抗體治療期間，需密切觀察相關(guān)的不良反應, 如細胞因子釋放綜合征？過敏反應？嚴重骨髓抑制等，可在首 次應用前給予小劑量激素和抗組胺類藥物，以減少不良反應 發(fā)生?同時應警惕沖擊治療后發(fā)生嚴重感染.如巨細胞

13、病毒(cytomegalovirus , CMV )和真菌感染？盡管經(jīng)過抗體沖擊治療，仍有部分病例不能逆轉(zhuǎn)或挽救.需要綜合評估繼續(xù)沖擊 需要承擔的致命感染風險.以決定是否停用免疫抑制劑，或?推切除移植腎？即使排斥反應得到控制.遠期預后仍然不佳 薦7 :對于在術(shù)后早期正在進行激素沖擊過程中發(fā)生的AAR ,已表明對激素抵抗或不敏感，可不必進行甲潑尼龍(methylprednisolone , MP)沖擊治療，可直接進行抗體如ATG?抗人T細胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyteimmunoglobulin , ALG )沖擊治療？抗體治療可以使部分耐糖皮質(zhì)激素的AAR逆轉(zhuǎn)，根

14、據(jù)排斥反應的程度,使用療程為57d（1C）?推薦8 : DSA陽性者應盡早檢測PRA?應盡早使用血漿置換.以清除循環(huán)中的抗體？免疫復 合物，或行持續(xù)性腎臟替代治療(continuousrenalreplacementtherapy, CRRT) 清除炎八生因子, 減輕對移植腎的損害（2A）?急性排斥反應AR是最常見的排斥反應類型，由于各種新型免疫抑制劑的不斷推出，AR的發(fā)生率進一步下降？合理的個體化免疫抑制方案可預防AR的發(fā)生，及時診斷和恰當治療仍然是現(xiàn)階段的重要課題?AR多數(shù)發(fā)生在移植后的前3個月內(nèi)？各種原因?qū)е碌拿庖咭种苿﹦┝坎蛔闶?AR的常見原因，如免疫抑制劑突然減量或撤除，頻繁嘔吐？腹

15、瀉，短期內(nèi)體重明顯增加等，早期發(fā)生的AR多數(shù)與鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurininhibitor , CNI ）類等免疫抑制劑未達到目標濃度有關(guān)；此外CMV感染等也會誘發(fā)AR?典型的AR在臨床上為局部表現(xiàn)加上全身反 應？局部表現(xiàn)為移植腎的腫脹？疼痛，或伴發(fā)血尿，全身反 應為無特殊原因的尿量減少和體質(zhì)量增加，突發(fā)的不可解釋的血壓升高.發(fā)熱（低熱為主）？乏力？關(guān)節(jié)疼痛等？查體 可發(fā)現(xiàn)移植腎腫大？質(zhì)地變硬，可有壓痛？移植后遠期（如5 年？ 10年以上）受者也會發(fā)生 AR,癥狀多不典型.如不能及時發(fā)現(xiàn)和處理可導致移植腎嚴重損害甚或失功？針對腎移 植術(shù)后早期發(fā)生的 AR,如彳可鑒別CMR和AMR

16、對于指導治療方案具有非常重要的意義，移植腎穿刺活檢是g前確診AR的金標準？移植腎穿刺病理診斷分類標準采用的是國際統(tǒng)一的Banff標準，根據(jù)該標準現(xiàn)將急性排斥反應分為CMR和AMR兩大類（參見中國腎移植病理學診斷指南）?1.急性細胞性排斥反應 CMR的本質(zhì)就是在異抗原刺激下T細胞的活化？白細胞介素-2 （interleukin , IL-2 ）的產(chǎn)生和致敏T細胞大量的克隆增殖？T細胞介導的排斥反 應（TCMR ）是早期移植腎失功的獨立危險因素，可增加AMR發(fā)生風險，并影響受者預后 ？（1）診斷 細胞介導的急 性排斥反應可分為間質(zhì)性和血管性兩種，一般應用光鏡和免疫熒光染色（C4d等）加以診斷和鑒別

17、?Banff病理學分級中將細胞介導的排斥反應按輕重程度分為3級（具體參見中國腎移植病理學診斷指南）。）治療 如果出現(xiàn)明顯的重 度急性排斥反應并伴有腎實質(zhì)梗死以及動脈或小動脈的血栓栓塞，受累的多數(shù)移植腎將在1年內(nèi)喪失功能？在大多數(shù)臨床中心，糖皮質(zhì)激素沖擊療法仍是CMR的一線治療方案；對激素難治性CMR,應盡早給予ATG治療?推薦9 :糖皮質(zhì)激素沖擊療法作為一線治療方案?輕中度 CMR ( Banff分級為臨界性變化？IA或IB級）如對激素沖擊療法有效 靜脈滴注后.可口服激素維持（2B）?推薦10 ：激素難治性CMR應盡早給予 ATG治療（2C） ?推薦11 :重度CMR（Banff分級 IIa級

18、）常需要ATG治療（2C）?推薦12 :ATG治療后給予抗生素，以預防感染發(fā)生（2C）?推薦13 :口iI. IL ” I.«y 4|;:糾 倍JA路的蕙攣隔跚If養(yǎng)勺診斷可基于OSAS細血普）（謠itJ瀟apillary , PTC）補體成分C4d的廣泛L1?腎小 移管周圍AMR?C4d陰性的受者如«彙活檢組織C 6/1/F 片勿學指標（C1q? C3d）診斷排斥反應？此外，系統(tǒng)生物學（轉(zhuǎn)錄組學？蛋白組學？代謝組學）？血尿細胞因子檢測和影像學技術(shù)在AMR的診斷已顯示出了非常寬廣的應用前景？現(xiàn)代影 像學技術(shù)作為一項無創(chuàng)性的檢查手段能夠評估腎移植術(shù)后AR發(fā)生時腎內(nèi)的氧合情況，

19、目前血氧水平依賴功能磁共振成像 (blood oxygen level dependent-MRI , BOLD-MRI ) 已成 為功能磁共振成像中的主流方法，而超聲造影技術(shù)的診斷價 值也在臨床研究中為臨床醫(yī)師提供了新的診斷思路和方法 研究表明，分子分型有助于識別移植腎失功風險高的受者' 可納入AMR的診斷標準；此外，微小核糖核酸microribonucleicacid , miRNA ) 亦對 AMR 診斷有定價值?推薦14 :抗體介導的排斥反應的診斷標準?（Dc4d陽性AMR診斷標準（1A）:移植腎功能減退；血清學發(fā)現(xiàn)DSA抗體陽性；腎小管周圍毛細血管可見C4d沉積；明顯的組織損

20、傷形態(tài)學特征，如腎小管周圍毛細血管炎？腎小球腎炎？動脈纖維素樣壞死?®C4d陰性AMR診斷標準（Banff20h專家建議）（1A）:移植腎功能減退；血清學發(fā)現(xiàn)DSA抗體 陽性；腎小管周圍毛細血管未見 C4d沉積；內(nèi)皮細胞活化W/F? PECAM? SELEmRNA 水平增高）和（或）可見腎小管和（或）毛細血管內(nèi)皮細胞CD3"Ki67+ ；明顯的組織損傷形態(tài)學特征，如腎小管周圍毛細血管炎？腎小球腎炎？動 脈纖維素樣壞死？（2）預防 已知AMR反應主要由針對供者抗原的特異性抗體所介導，因此有效預防和抑制供者特異性抗體的產(chǎn)生是減少 AMR的關(guān)鍵。術(shù)前重視供受者HLA配型：按交叉反

21、應或氨基酸殘基配型策略選擇可接受性錯配!1!1!1!抗原和（或）錯配抗原較少的供體.可有效預防供者特異性HLA抗體的產(chǎn)生？脫敏預防：腎移植受者常處于高免疫狀態(tài),血清中DSA陽性，對其中補體依賴微量淋巴細胞毒交叉配 型(complement-dependent cytotoxiccrossmatch , XM-CDC )陽性受者進行脫敏治療？靜脈滴注人源性CD20單克隆抗體，抑制體內(nèi)B淋巴細胞的活性；靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin , IVIG )或進行免疫吸附與血漿置換治療，清除體內(nèi)產(chǎn)生的供者特異性抗體.減輕抗體排斥 反應對移植物的損害？靜脈輸注免疫球蛋

22、白的作用有：（1）中 和DSA ； ）抗獨特型抗體活性；（3）通過結(jié)合C3b表達 促進B細胞凋亡？推薦15 :避免對不經(jīng)處理的高致敏受者進行腎移植（1B）?推薦16 :移植術(shù)前盡量避免或減少輸血（1B）?推薦17 :對高致敏受者進行腎移植時，應盡量避!1!免PRA陽性的錯配位點（1B）?推薦18 :清除DSA抗體（血漿置換？免疫吸附）（1B）?推薦19 :直接或間接抑制DSA生成，如應用抗 B細胞抗體（如利妥昔單抗）？抗?jié){細胞活性制劑（蛋白酶抑制劑，如硼替佐米）（2B）?推薦20 :靜脈輸注免疫球蛋白（2B）?（3）治療腎移植AMR受者對 單純激素沖擊療法或單純抗胸腺細胞免疫球蛋白治療療效不佳

23、，這與AMR臨床表現(xiàn)的非特異性和受者的個體差異有關(guān)?雖然目前并無統(tǒng)一的治療方案，但基于不同AMR 受者的臨床病理特點，采取相應的個體化免疫治療方案，減輕或 延緩其對移植腎功能的損害，對提高AR救治成功率有重要 的現(xiàn)實意義？推薦21 :清除受者體內(nèi)已有的抗體，包括血漿 置換和免疫吸附等（1B）?推薦22 :阻斷或延遲抗體介導的 初級和次級組織損傷作用.包括 1VIG等（2B）?推薦23 :抑制或清除體內(nèi)抗體的繼續(xù)產(chǎn)生，如應用抗B細胞藥物（CD20單克隆抗體，如利妥昔單抗）；抗?jié){細胞活性制劑（蛋白酶抑制劑，如硼替佐米）（2B）?推薦24：調(diào)整或優(yōu)化免疫抑制劑治療方案（2B）?慢性排斥反應隨著新型免

24、疫抑制劑的不斷問世移植腎近期存活率得到穩(wěn)步提高，但其遠期存活率卻不盡人意，近半數(shù)的移植腎功能在10年內(nèi)逐漸喪失？盡管原因是多方面的，但影響移植腎長期存活的主 要障礙為CR,如何維持長期良好的移植腎功能和受者生活質(zhì)量是目前器官移植領(lǐng)域的研究熱點？CR是移植器官或組織功能逐漸而緩慢惡化的一種排斥反應，至少發(fā)生于移植術(shù)后3個月之后，持續(xù) 6個月以上，并且有特征性組織學和影像學變化？大多數(shù)CR的病因都是多重性的,同時包括了免疫性和非免疫性的腎臟損傷機制？免疫性危險因素包括：急 性排斥反應；組織相容性差；既往致敏史；免疫抑制劑劑量 不足？非免疫性危險因素：缺血損傷和移植物功能延遲恢復 ？老年和擴大標準的尸體供者？供者和受者腎臟大小不匹配 ？CNI腎毒性？高血壓？高脂血癥？吸煙及CMV感染等?1.診斷目前對移植腎 CR臨床及病理特點認識不足,且有相當數(shù)量的腎移植受者盡管存在與CR相似的病理學變化，但其腎功能檢查結(jié)果正常？因此，必須確定嚴格的CR臨床診斷標準?推薦25 :移植腎CR的診斷標準應包括以下 4個方面（1A）: 0移植腎的組織