I期臨床試驗SOP要點(diǎn)

1、1I期A正常人體單次給藥耐受性試驗操作規(guī)程(SOP)2I期B正常人體藥代動力學(xué)研究試驗規(guī)程(SOP)3I期B正常人體生物利用度研究試驗規(guī)程(SOP)4I期B分析方法標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程(SOP)5I期AI期病房志愿受試者管理制度6I期AI期病房管理制度7I期BI期實(shí)驗室生物樣本處理、保存管理制度8I期BI期實(shí)驗室儀器管理制度9I期B臨床生化實(shí)驗室管理制度10I期B生物測定室管理制度正常人體單次給藥耐受性試驗操作規(guī)程 （SOP）試驗前I. 需得到SDA同意進(jìn)行該新藥耐受性試驗的批文。2 得到公司提供的耐受性試驗樣品及藥品檢驗部門的檢驗合格證書。3 在詳細(xì)查閱有關(guān)該藥臨床前藥理、毒理和臨床資料，充分了解

2、本品的藥理作 用和不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上， 主要研究者及公司項目負(fù)責(zé)人討論修訂耐受性試驗 方案，使之成為合理科學(xué)和可行的方案，寫出耐受性試驗的設(shè)計和具體執(zhí)行 計劃書。4 我所負(fù)責(zé)人與公司簽訂合同，確認(rèn)試驗完成日期及經(jīng)費(fèi)。5 準(zhǔn)備知情同意書：執(zhí)行書面形式的知情同意書，由臨床藥理醫(yī)生介紹有關(guān)有 關(guān)試驗的各項內(nèi)容，包括試驗?zāi)康?、試驗藥的藥理作用、可能出現(xiàn)的不良反 應(yīng)、試驗方法及流程、，征得志愿者同意，由志愿者簽署書面形式的知情同 意書。6. 準(zhǔn)備受試者試驗觀察表（CRF,如公司已提供CRF需仔細(xì)閱讀、確認(rèn)，必要 時研究者與公司項目負(fù)責(zé)人進(jìn)行討論并進(jìn)行合理修改。7. 將耐受性試驗方案、受試者觀察登記表、衛(wèi)生

3、部批文復(fù)印件及書面知情同意 書報送北京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審批，并派有關(guān)人員參加，準(zhǔn)備回答問題。8. 確定所內(nèi)參加本項試驗的小組成員， 包括主要研究者、 主要參加者、 參加者， 并指定該項目本所內(nèi)的質(zhì)控員，確保原始記錄準(zhǔn)確無誤。試驗小組在試驗前 要學(xué)習(xí)GCP指導(dǎo)原則、本所SOF和試驗方案。9. 檢驗試驗樣品及安慰劑：藥名、規(guī)格、批號、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo)記是否 齊全，數(shù)量和質(zhì)量是否符合要求。10. 編制試驗計劃的流程圖， 確定試驗前、 中、后需要檢查項目， 包括臨床癥狀、 體征、血液學(xué)檢查、血生化檢查、尿液分析 （ 附各項檢查指標(biāo)正常值范圍 ）及 特殊檢查如神經(jīng)系統(tǒng)、眼科檢查、EEG ECG等檢

4、查的執(zhí)行日期，受試者及有 關(guān)負(fù)責(zé)檢查的人各持一份。II. 檢查研究場所急救必備措施：監(jiān)護(hù)儀、心電圖機(jī)、除顫器、氧氣、吸引器等 能否正常工作，急救車內(nèi)急救藥品是否齊全并在有效期內(nèi)。12. 耐受性試驗樣品由本所專人負(fù)責(zé)管理，開始進(jìn)行試驗前按我所藥品管理制度 領(lǐng)取。13. 將公司主要項目負(fù)責(zé)人及監(jiān)視員的聯(lián)絡(luò)電話、傳真號碼記錄、留檔，以便隨 時能夠聯(lián)系。試驗中：第一部分：試驗原則1 耐受性試驗小組嚴(yán)格執(zhí)行修訂好的試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖（ 附試驗中記錄表，流程圖 ） 。2 試驗過程中不得隨意修改方案要求。3 研究人員應(yīng)與藥品管理專人保持密切聯(lián)系，認(rèn)真執(zhí)行藥品管理制度，負(fù)責(zé)管 理好有關(guān)試驗藥品。4

5、 認(rèn)真做好原始記錄，確保完整、正確與精確，主動支持本所質(zhì)控員和公司監(jiān) 視員的工作，核對數(shù)據(jù)，保證原始資料準(zhǔn)確無誤，并妥善保管。如記錄內(nèi)容 必須更正時，在下方劃道，須保留原來填寫內(nèi)容，在旁注明更正內(nèi)容，并簽 字及注明更正日期。第二部分：耐受性試驗的試驗設(shè)計1藥品試驗藥品結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、為何公司產(chǎn)品、劑型、給藥劑量、給藥途徑、 批號、失 （ 有） 效期。2儀器：所有試驗所用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱、型號。3實(shí)驗室檢查及特殊檢查 :應(yīng)由具有檢驗方面經(jīng)驗的專業(yè)單位負(fù)責(zé)， 北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗科及北 京醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所生化實(shí)驗室進(jìn)行。 檢測實(shí)驗室應(yīng)每年經(jīng)有關(guān)部門質(zhì)控 檢測合格，具有檢測合格證書。生

6、化及血尿常規(guī)均為高年主管技師執(zhí)行。 4招收健康志愿者 : 受試者對試驗?zāi)康某浞至私?，對試驗藥物的主要藥理特?及可能發(fā)生的反應(yīng)也基本了解，簽署書面知情同意書后，進(jìn)行志愿者體檢， 作篩選試驗，篩選試驗需在試驗前 4 周內(nèi)進(jìn)行完成。5健康志愿者入選標(biāo)準(zhǔn)：1. 男性健康志愿者，年齡 2140 歲;2. 體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的20%之內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)體重公式：（身高cm- 100）x 0.9 ）;3. 試驗前體格檢查、肝腎功能及試驗相關(guān)各項檢查檢測正常。4. 試驗期間不得服用其它藥物，忌煙酒。有下列情況之一者均不選擇 :（1）健康檢查不符合受試者標(biāo)準(zhǔn)。（2）經(jīng)常用藥、吸煙、嗜酒。(3) 3個月內(nèi)用過已知對某臟器有損害

7、的藥物。(4) 有藥物過敏史，特別是對試驗藥同類藥物過敏。(5) 3 天內(nèi)有發(fā)熱疾病。(6) 習(xí)慣性服用任何藥物，包括中藥。 人選前2周內(nèi)服用任何可能影響試驗結(jié)果的藥物，如抗生素、非類固醇類 抗炎藥、含鋁或鎂的抗酸藥、利尿劑、抗凝劑及中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。(8) 近4個月內(nèi)參加過其他研究藥物的試驗或在 3個月內(nèi)參加過排泄時間長證 實(shí)影響本研究的上市藥。(9) 人選前一年內(nèi)參加過3個或3個以上的臨床試驗。(10) 篩選前3個月內(nèi)獻(xiàn)血達(dá)360ml或以上。(11) 每日的飲酒量超過相當(dāng)于一瓶啤酒(633ml)。(12) 篩選試驗時實(shí)驗室檢查結(jié)果超過檢驗的正常值。(13) 研究者認(rèn)為任何不適宜受試者進(jìn)入

8、本項試驗的其它因素。6. 給藥方法6.1劑量設(shè)計：設(shè)計最小起始劑量。確定原則：根據(jù)國外文獻(xiàn)和按 Blackwell改良法計算，確定最小初始劑量。6.2分組：從最小劑量到最大劑量之間(含最大和最小劑量)設(shè)6組，其中3組與安慰 劑對照，采用隨機(jī)雙盲法進(jìn)行。經(jīng)過篩選的受試者分為開放組及隨機(jī)對照組，按隨機(jī)雙盲方法進(jìn)行，按隨機(jī)表分配至試驗藥及安慰劑組。其中最大劑量組是否進(jìn)行將根據(jù)試驗情況而定。表1.耐受性試驗分組情況劑量(mg試驗藥組人數(shù)安慰劑組人數(shù)50601008020088300664008850060合計42227. 觀察指標(biāo)與觀察時間7.1觀察指標(biāo)1. 臨床癥狀：每日觀察、詢問有何癥狀出現(xiàn)，如實(shí)

9、記錄反應(yīng)的性質(zhì)、出現(xiàn)的時 間、程度、癥狀持續(xù)時間、采取何種措施、預(yù)后等，判斷該反應(yīng)與藥物的關(guān)系。2. 體格檢查包括體溫、脈搏、呼吸、血壓等生命體征，身高、體重與全身體格 檢查。于給藥前、給藥24、48、72、96小時及7天進(jìn)行檢查。3.12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查于篩選時、給藥前、給藥后 24小時各一次。4. 如需作腦電圖檢查，篩選時、給藥前、給藥后 24小時各一次。5. 如需作眼科檢查，篩選時、給藥前、給藥后24小時各一次。6. 如需作神經(jīng)系統(tǒng)檢查，篩選時、給藥前、給藥后 24小時各一次7. 血液學(xué)檢查：紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞比積（HCT）、平均紅 細(xì)胞體積（MCV）平均紅細(xì)胞

10、血紅蛋白含量（MCH）平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度 （MCHC）白細(xì)胞計數(shù)（WBC及分類、血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）。以上項目選擇根據(jù)具體試驗要求進(jìn)行。8. 血生化檢查：AST ALT總膽紅素（TBIL）、乳酸脫氫酶 （LDH、丫 -谷氨 酰轉(zhuǎn)移酶（丫 -GT）、堿性磷酸酶（ALP）、膽固醇（CHOL、總蛋白（TP）、白 蛋白（Alb）、甘油三酯（TRI）、高密度脂蛋白（HDL、低密度脂蛋白（LDL）; 尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr） ; Ca+、Na+, CL-, K :血糖（Glu）;淀粉酶 （S-Amy）。以上項目選擇根據(jù)具體試驗要求進(jìn)行。9. 尿分析：外觀、pH值、比重、尿

11、糖（GLU）、尿蛋白（PRO卜尿膽原（UBG）尿 膽紅素（BIL）、尿白細(xì)胞計數(shù)（LEU）、尿酮體（KET）、尿紅細(xì)胞（ERY）。以上7、& 9項檢查給藥前、給藥后24、72、96小時及7天各一次。7.2觀察時間試驗前：作上述全部指標(biāo)給藥后：給藥后12小時內(nèi)每小時觀察主訴癥狀與一般情況表2.試驗指標(biāo)觀察時間表篩選 試驗試驗刖試驗 當(dāng)天24hr48hr72hr96hr第7天體格檢杳心電圖腦電圖眼科檢杳神經(jīng)系統(tǒng)血液學(xué)血生化尿液檢杳一般情況不良反應(yīng)第三部分：試驗方法1. 檢查藥品和試劑試驗藥品結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、劑型、給藥劑量、給藥途徑、批號、失（ 有）效期。2. 檢查所用儀器3. 檢查實(shí)驗室

12、 , 檢查及特殊檢查的方法及方法的穩(wěn)定性，檢查病房搶救設(shè)施是否處于正常工作狀態(tài)，藥品是否在有效期內(nèi)。4. 經(jīng)過篩選的志愿者，按隨機(jī)表進(jìn)入各試驗組，按劑量漸次增高進(jìn)行試驗。5. 給藥5.1 給藥前一天早 8：00 受試者進(jìn)行給藥前 24小時全面檢查，檢查合格后方可 進(jìn)入試驗。如有異常發(fā)現(xiàn)，應(yīng)退出。合格的志愿者晚8：00 入住 I 期病房，更換服裝，開始禁食，可適度飲水。5.2給藥當(dāng)天早晨受試者禁食，8 OOAM依次服藥，服藥時飲水100ml。5.3 受試者服藥后 1.5 小時可飲水， 2 小時予標(biāo)準(zhǔn)早餐。 4 小時給予標(biāo)準(zhǔn)午餐，12 小時給予標(biāo)準(zhǔn)晚餐。5.4 試驗給藥后當(dāng)天 12 小時內(nèi)每小時觀

13、察一次主訴癥狀、體征與一般情況。5.5 受試者入病房至服藥后 24 小時，無嚴(yán)重不良反應(yīng)可出院。5.6 受試者出院后需按規(guī)定的觀察時間入病房進(jìn)行規(guī)定的各項檢查。5.7 各劑量組均需按如上步驟進(jìn)行。5.8每例受試者只接受一個劑量試驗，不得在同一個體中連續(xù)給藥。各劑量組順 序進(jìn)行，觀察到前一個劑量無任何反應(yīng)，才能進(jìn)行下一個劑量。當(dāng)最大劑量 組仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束，不需加大劑量到出現(xiàn)毒性反應(yīng)。當(dāng)劑量 遞增到第一個不良反應(yīng)時，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)結(jié)束試驗。5.9 若出現(xiàn)一般不良反應(yīng)，主要研究者應(yīng)作出判斷，采取何種措施，是否繼續(xù)進(jìn) 行下一個劑量。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即按相關(guān)情況處理，實(shí)施搶

14、救， 立即向主要研究者報告，并于 24 小時內(nèi)向公司的有關(guān)項目負(fù)責(zé)人報告。第四部分： 總結(jié)過程1. 數(shù)據(jù)處理： 每受試者的原始試驗數(shù)據(jù)應(yīng)整理、 保存良好。 研究者自行查對志愿者登記 表的數(shù)據(jù)完畢，不得修改原始數(shù)據(jù)。1.1研究所自行進(jìn)行數(shù)據(jù)處理：所有 CRF填寫完畢，與原始數(shù)據(jù)復(fù)核，本所內(nèi)監(jiān) 視員復(fù)核后，確定準(zhǔn)確無誤，數(shù)據(jù)輸入電腦進(jìn)行統(tǒng)計處理。1.2統(tǒng)計公司進(jìn)行處理：所有 CRF填寫完畢，與原始數(shù)據(jù)復(fù)核，本所內(nèi)復(fù)核后， 公司的監(jiān)視員復(fù)核，確定準(zhǔn)確無誤后，公司將 CRF交給統(tǒng)計公司進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng) 計。計算每劑量組檢驗指標(biāo)的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差， 每劑量組給藥前后檢驗指標(biāo)結(jié)果之間分別進(jìn)行 t 檢驗 應(yīng)給出的材

15、料包括：(l) 研究方法，所用軟件的名稱。(2) 受試者身體狀況表。(3) 受試者給藥前后般情況、心率、呼吸，血壓、心電圖觀察記錄表。(4) 每劑量組檢驗指標(biāo)的平均值、 標(biāo)準(zhǔn)差及給藥前后檢驗指標(biāo)結(jié)果之間 t 檢 驗。2. 試驗結(jié)果及分析各劑量組各項觀察指標(biāo)結(jié)果可比性分析， 受試者一般情況、 體檢給藥前后是 否有變化，給藥前后各項臨床檢驗指標(biāo)及特殊指標(biāo)是否存在顯著性差異及毒性反 應(yīng)情況的原因分析。3. 結(jié)論最大耐受劑量： 無毒性反應(yīng)時最大試驗劑量為最大耐受劑量。 當(dāng)某一劑量組 出現(xiàn)毒性反應(yīng)時，以該劑量的次劑量為最大耐受量。連續(xù)給藥試驗劑量推薦臨床應(yīng)用劑量4完成日期：試驗何時完成，總結(jié)何時完成。5

16、參考文獻(xiàn)6. 研究者姓名7. 指導(dǎo)者姓名 8總結(jié)過程中需注意的問題(l) 使用法定計量單位和書寫方法。(2) 按照科研論文的格式書寫正文。(3) 按照科研論文的格式制做圖表(4) 按照科研論文的格式排列所引用的文獻(xiàn)試驗后：1. 耐受性試驗總結(jié)報告交申辦單位由公司與研究單位各保存一份。2. 申請資料由公司整理，報送審評中心后，試驗小組積極準(zhǔn)備好審評會議報告 資料(幻燈片或投影片 ) 及準(zhǔn)備回答審評委員的提問。2. 所有原始資料包括原始病歷、各項檢查報告單及原始結(jié)果整理歸檔，妥善保 存于臨床藥理所的檔案室，以備檢查。正常人體藥代動力學(xué)研究試驗規(guī)程 (SOP)試驗前1. 需得到衛(wèi)生部藥政局同意進(jìn)行藥

17、代試驗的批文2. 公司提供藥代試驗樣品檢驗合格證書3. 在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合本所儀器設(shè)備條件，與公司討論并修訂藥代試驗 方案，確定實(shí)驗標(biāo)本檢測方法，預(yù)實(shí)驗證明可行后寫出書面計劃4. 寫出藥代實(shí)驗的設(shè)計和具體執(zhí)行計劃書5. 簽訂合同6. 準(zhǔn)備知情同意書：主要執(zhí)行書面形式的知情同意書，由臨床藥理醫(yī)生介紹有 關(guān)本項試驗的各項內(nèi)容，征得志愿者同意，由志愿者簽署書面形式的知情同 意書7. 將藥代試驗方案、志愿者登記表、衛(wèi)生部批文復(fù)印件及書面知情同意書報送 北京醫(yī)科大學(xué)藥物藥代試驗倫理委員會審批8. 確定所內(nèi)參加本項試驗的小組成員， 包括主要研究者、 主要參加者和參加者， 并指定該項目本所內(nèi)的監(jiān)視員

18、(l 2 人) ，其中主要負(fù)責(zé)本項研究的醫(yī)師必需 經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)。試驗小組在試驗前要學(xué)習(xí)GCP旨導(dǎo)原則、本所SOPffi試 驗方案。9. 主要研究者和各參加人員復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，充分了解臨床前藥理的各項研究材料10. 檢驗試驗樣品及安慰劑：藥名、規(guī)格、批號、合理、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo) 記是否齊全，數(shù)量和質(zhì)量是否符合要求11. 藥代試驗小組派人參加北京醫(yī)科大學(xué)部屬臨床藥理基地構(gòu)審查委員會審查 方案會議，接受旨導(dǎo)及回答問題12. 編制試驗計劃的流程圖，確定試驗場所急救必備措施：如急救車內(nèi)急救藥品 是否齊全并在有效期內(nèi)13. 藥代試驗樣品由本所專人負(fù)責(zé)管理14. 周密安排所有試驗日程和人員配備， 力求整個

19、試驗在計劃日期內(nèi)有條不紊地 按期完成所有試驗原始數(shù)據(jù)，資料均應(yīng)隨時計算整理妥善保管。15. 所有實(shí)驗室工作完成以后按藥品審評認(rèn)可的方式或軟件進(jìn)行處理， 計算出所 有必要的統(tǒng)計結(jié)果和參數(shù)。16. 正式試驗必須在開題報告得到批準(zhǔn)以后方可進(jìn)行。試驗中第一部分：1. 藥代試驗小組嚴(yán)格執(zhí)行試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖 ( 附試驗中記錄表， 流程圖)2. 試驗過程中不得隨意修改方案要求3. 研究人員應(yīng)與藥品管理專人保持密切聯(lián)系，認(rèn)真執(zhí)行藥品管理制度，負(fù)責(zé)管 理好有關(guān)試驗藥品4. 保持原始記錄的完整、 正確與精確， 主動支持本所監(jiān)視員的工作， 核對數(shù)據(jù)， 保證原始資料準(zhǔn)確無誤， 并妥善保管。 如記錄內(nèi)容必

20、須更正時， 在下方劃道， 須保留原來填寫內(nèi)容，在旁注明更正內(nèi)容，并簽字及注明更正日期第二部分：藥代試驗的試驗設(shè)計1藥品和試劑藥品和試劑名稱、結(jié)構(gòu)特征 結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、劑型、給藥劑量、給藥途 徑、生產(chǎn)廠家名稱、批號、失(有)效期。2儀器：所有試驗所用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱，型號。3實(shí)驗室檢查及特殊檢查 :應(yīng)由具有檢驗方面經(jīng)驗的專業(yè)單位負(fù)責(zé)4. 健康志愿者：入選標(biāo)準(zhǔn)1) 男性健康志愿者，年齡 2140 歲;2) 體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的20%之內(nèi)(標(biāo)準(zhǔn)體重公式：(身高cm- 100) X 0.9 );3) 試驗前查體、肝腎功能及試驗相關(guān)各項檢查檢測正常； 受試者對試驗?zāi)康某浞至私?，對試驗藥物的主要藥理特性?/p>

21、可能發(fā)生的反應(yīng)也基本了解，志愿簽署書面同意書，試驗期間不得服藥，忌煙酒排除標(biāo)準(zhǔn)：有下列情況之一者均不選擇(1) 健康檢查不符合受試者標(biāo)準(zhǔn)(2) 經(jīng)常用藥、嗜酒、 2 月內(nèi)參加過其他藥物試驗(3) 3 個月內(nèi)用過已知對某臟器有損害的藥物。(4) 有藥物過敏史。(5) 試驗前一年內(nèi)患過重病(6) 有慢性胃腸道疾病或肝、腎疾病史或現(xiàn)有上述疾病。(7) 有其它影響藥物吸收分布、排泄等因素、(8) 正在應(yīng)用其它預(yù)防或治療藥物者5給藥方法 :5.1 劑量設(shè)計： 確定原則： 參照同類藥物的臨床劑量 , 參考耐受性結(jié)果 , 按照等差或等比序列設(shè)計。5.2 分組 從最小劑量到最大劑量之間 (含最大和最小劑量)

22、設(shè) 5-6 組，試驗采用隨機(jī) 交叉對照設(shè)計進(jìn)行。5.3 血、尿、唾液標(biāo)本收集： 血標(biāo)本： 吸收相采集 3 4 點(diǎn)，消除相采集 56 點(diǎn)。 采集量： 3.5ml尿標(biāo)本： 區(qū)間法采集，記錄體積，收集樣本。 唾液采用咀嚼法采集6體檢指標(biāo)6.1 觀察指標(biāo)1) 臨床癥狀：身高、體重、主訴癥狀與客觀體檢所見及體溫、脈搏、呼吸、 血壓、與全身體征體檢。2) 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查3) 腦電圖檢查4) 眼科檢查5) 神經(jīng)系統(tǒng)檢查6) 血液學(xué)檢查：紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC及分 類、血小板計數(shù) (PLT)、7) 血生化檢查：AST ALT、ALP總膽紅素(TBIL)、總蛋白(TP)

23、、尿素氮 (BUN)、血肌酐(Cr)、Na+，, K +;8) 尿分析：外觀、pH值、比重、尿糖(GLU)、尿蛋白(PRO)、尿膽原(UBG)、 尿膽紅素(BIL)、尿白細(xì)胞計數(shù)(LEU)、尿酮體(KET)、尿紅細(xì)胞(ERY)6.2 觀察時間 試驗前：作上述全部指標(biāo)7. 方法學(xué)7.1 血尿標(biāo)本的測定 測定方法要求特異、靈敏、重現(xiàn)性好。(1) 靈敏度：要求能測出3 5個半衰期后的血藥濃度或CmaX勺1/10(2) 特異性：必須有充分的證據(jù)證明所測藥物為原型藥或其代謝物。(3) 重現(xiàn)性：在實(shí)際所用的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)日變異系數(shù)爭取達(dá)到5 以內(nèi)，但不能超過 10(4) 標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率HPLC 法各種組

24、織液的標(biāo)準(zhǔn)曲線要單獨(dú)建立。每條曲線在應(yīng)用濃度范圍內(nèi)最 少包括四個藥物濃度，相關(guān)系數(shù)不得低于 09990，回收率不得低于 70。應(yīng)注 明固定相 ( 色譜柱)的型號，內(nèi)徑，粒度，長度，流動相的組成，pH 環(huán)境，流速設(shè)定，檢測器種類及波長，標(biāo)本的稀釋、提取等處理方法。微生物測定法采用鋪菌或混菌方法，標(biāo)準(zhǔn)檢定菌名稱和來源，培養(yǎng)基成分， 若系采購產(chǎn)品應(yīng)注明生產(chǎn)廠家。第三部分： 試驗方法1檢查藥品和試劑 :藥品和試劑名稱、結(jié)構(gòu)特征 結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、劑型、給藥劑量、給藥途 徑、生產(chǎn)廠家名稱、批號、失 ( 有)效期。2檢查所用儀器 :所有試驗所用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱，型號。3檢查試驗室 : 檢查及特殊檢查的方

25、法及方法的穩(wěn)定性，檢查病房搶救設(shè)施及藥品準(zhǔn)備情 況。4招收健康志愿者、志愿者體檢及志愿簽署書面同意書。5給藥:5.1 給藥前一天晚 20：00 受試者住人 I 期病房，更換服裝，開始禁食，可適度 飲水。5.2給藥當(dāng)天早晨受試者禁食，8 OOAM開依次服藥，服藥時飲水100ml。5.3 受試者服藥后 2小時給予標(biāo)準(zhǔn)早餐， 4小時給予標(biāo)準(zhǔn)午餐， 12小時給予標(biāo)準(zhǔn)晚餐。5.4 試驗給藥后各天按時采集血、尿、唾液標(biāo)本。5.5 采標(biāo)本前必須準(zhǔn)備好滅菌試管，作好標(biāo)記。準(zhǔn)備好標(biāo)本采集表。表頭編號必 須與試管相符。血樣采出后放置半小時后即可離心分離出血清或血漿。血清 或血漿轉(zhuǎn)移至干凈無菌試管中置于-20

26、76;C冰箱中保存。第四部分： 總結(jié)過程1 數(shù)據(jù)處理：每一受試者的試驗數(shù)據(jù)在電腦經(jīng) 3P97程序處理求得藥代動力學(xué)參數(shù)，然后 求平均值，兩種測定方法所得結(jié)果之間分別進(jìn)行 t 檢驗必須給出的材料包括： (1) 研究方法，所用軟件的名稱。 (2) 受試者觀察記錄 表 (3) 血尿藥濃度測定原始數(shù)據(jù)結(jié)果 (4) 藥代動力學(xué)計算公式， 藥代動力學(xué)參數(shù) 必須包括：A B、a、 B、Ka K12、K21、Ko、Kel、Vd/F、AUC Cmax Tmax Tl/2B、 T1/2a、 CL/F2. 試驗結(jié)果及分析2.1 各劑量組各項藥代參數(shù)分析2.2 對 II 期臨床給藥方案的建議3結(jié)論4完成日期5參考文獻(xiàn)

27、6研究者姓名：指導(dǎo)者姓名：7總結(jié)過程中需注意的問題(1) 使用法定計量單位和書寫方法。(2) 按照科研論文的格式書寫正文。(3) 按照科研論文的格式制做圖表(4) 按照科研論文的格式排列所引用的文獻(xiàn)試驗后：1藥代試驗總結(jié)報告交申辦單位由公司與研究單位各保存一份。2實(shí)驗報告由藥廠整理，報送審評中心后，試驗小組積極準(zhǔn)備好審評會議報告 資料( 幻燈片或投影片 )及準(zhǔn)備回答審評委員的提問。3. 藥代試驗總結(jié)報告完畢后，所有的試驗資料爭取在兩周內(nèi)歸檔。人體生物利用度研究試驗規(guī)程 （SOP）1按照所內(nèi)的工作程序與委托方 （或藥廠 ） 接觸，與有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)初步協(xié)商探討任務(wù) 接受的可能性。2盡快查閱有關(guān)文獻(xiàn)，與領(lǐng)

28、導(dǎo)一起確定任務(wù)是否可以接受。如非本專業(yè)試驗， 慎重接受任務(wù)。3一旦確認(rèn)任務(wù)可以接受，簽定合同，規(guī)定試驗期限及有關(guān)條款。4確定試驗的小組成員，包括主要研究者、主要參加者和參加者，并指定該項 目本所內(nèi)的監(jiān)視員 （l 2 人） ，其中主要負(fù)責(zé)本項研究的醫(yī)師必需經(jīng)過臨床藥 理培訓(xùn)。試驗小組在試驗前要學(xué)習(xí) GCP指導(dǎo)原則、本所SOF和試驗方案。5要求委托方盡快提供如下資料：國家或省市藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行人體生物利用度試驗的批文提供三倍量生物利用度試驗樣品， 并附當(dāng)?shù)鼗驀宜幤窓z驗所檢驗的合格 報告單 （ 注意核對批號、有效期 ） 。提供對照藥品 （ 選擇何種對照藥品、劑量、規(guī)格、產(chǎn)地由雙方協(xié)商確定 ）

29、提供生物利用度試驗所需的有關(guān)文獻(xiàn)和臨床前試驗總結(jié)。提供生物利用度試驗計劃。6在參考有關(guān)文獻(xiàn)和委托方提供的生物利用度試驗計劃后，擬定出即將進(jìn)行的 生物利用度試驗計劃，病例報告表，知情同意書等，并呈交倫理委員會批準(zhǔn)。7進(jìn)行預(yù)試驗，待試驗計劃經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)后即開展正式試驗。8選擇志愿受試者簽署知情同意書后，進(jìn)行試驗前體檢，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試 者進(jìn)入試驗，按試驗方案的規(guī)定進(jìn)行試驗，試驗期間密切監(jiān)護(hù)受試者，記錄 服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和進(jìn)行的相應(yīng)處置，收集標(biāo)本，保存待測。如有嚴(yán)重 不良反應(yīng)事件發(fā)生，除進(jìn)行緊急處置外，還應(yīng)立即報告主要研究者、委托方、 藥政管理部門。9按照建立的符合要求的分析方法進(jìn)行標(biāo)本

30、中藥物濃度測定，測定過程中時刻 注意方法的穩(wěn)定性。10標(biāo)本測定結(jié)束后， 用事先規(guī)定的統(tǒng)計方法進(jìn)行藥物濃度計算， 求出藥代動力 學(xué)參數(shù)和生物利用度值并給出結(jié)論。11寫出總結(jié)報告，整理試驗記錄存檔。12領(lǐng)導(dǎo)簽發(fā)總結(jié)報告，交予委托方試驗報告后，準(zhǔn)備新藥審評答辯。13回答審評意見， 待所研究的項目通過審評后， 向委托方索要新藥證書復(fù)印件 存檔。14如果所完成的試驗具有論文發(fā)表價值，發(fā)表論文，至此整個試驗宣告結(jié)束。分析方法標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程 (SOP)1. 分析方法的建立 :查閱文獻(xiàn)，熟悉國內(nèi)外已建立的分析方法， 結(jié)合我所的條件和實(shí)驗對分析方 法的要求而制定，分析方法包括微生物法、色譜法 (HPLC) 和放

31、射免疫、酶免疫 法。分析方法建立后應(yīng)對其進(jìn)行評價，并符合要求。評價指標(biāo)有下列項目：1) 特異性: 要求無相關(guān)物質(zhì)干擾 (如代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)，同時使用的藥物 )2) 敏感性 : 分析方法的靈敏度符合測定要求3) 精確度: (日內(nèi)變異系數(shù)，要求 CV%<10%)4) 重復(fù)性: (日間變異系統(tǒng)，要求 CV%<10%)5) 線性范圍與相關(guān)系數(shù)， R>0.996) 回收率，要求回收率 >70%7) 待測樣品在測定期間穩(wěn)定性考察。要求樣品在整個測定期間穩(wěn)定，不分 解，否則應(yīng)在樣品明顯降解前測定完樣品。2. 分析過程中的質(zhì)量控制 建立的分析方法即使通過了方法學(xué)的評價在實(shí)際實(shí)驗中也會

32、因一些因素如室溫、電壓、試劑批號、儀器疲勞及操作者的原因而引起精密度和準(zhǔn)確性的變化。 因此需對分析方法在應(yīng)用過程中進(jìn)行經(jīng)常性檢查。 檢查的方法是采用質(zhì)控樣， 考 察方法是重復(fù)測定質(zhì)控樣品， 計算質(zhì)控樣品的精密度和準(zhǔn)確性， 以評價測定結(jié)果 的精密度和準(zhǔn)確性。分析過程中所用的各種計量儀器應(yīng)在一定時間間隔內(nèi) (一年 )進(jìn)行計量檢定， 以保證分析方法的可靠性。I期實(shí)驗室儀器管理制度1. 所有儀器使用均應(yīng)按說明書嚴(yán)格操作，用畢及時切斷電源。2. 萬元以上貴重儀器用前用后均應(yīng)在登記本上登記，如有故障及時上報，處理3. 需要校正的儀器，應(yīng)按時校正并記錄校正時間。4. 由于使用不當(dāng)導(dǎo)致的儀器損害，應(yīng)由使用人員

33、負(fù)責(zé)登記，聯(lián)系維修。5. 保持儀器存放房間的清潔，及時清掃衛(wèi)生。I期實(shí)驗室生物樣本處理、保存管理制度1. 所有待測樣本（血、尿、唾液等）均應(yīng)用寫好標(biāo)簽的一次性塑料試管或消毒 干凈的玻璃試管收集，收集完畢應(yīng)立即存放至- 20 C冰柜保存。2. 待測樣本應(yīng)盡快在取出后2周內(nèi)測定完畢，以防成分衰減，同時，配制已知 濃度的樣本與待測樣本同時保存，測定后為質(zhì)量控制。3. 對已測定完畢的生物樣品，工類藥原則上保存至審批結(jié)束，對IV類藥可保存1年。4. 有放樣本的冰箱，冰柜應(yīng)及時除霜，保持清潔，如遇停電，應(yīng)馬上轉(zhuǎn)移樣本， 以避免不必要的損失。I期病房管理制度（待改）1. 遵守所里的各項規(guī)章制度，協(xié)助所領(lǐng)導(dǎo)管

34、理使用好 I期病房，確保所交給的各 項任務(wù)按時按質(zhì)的完成。2. 定期監(jiān)督檢查各實(shí)驗室衛(wèi)生情況。確保物品放置整齊和完好無缺。確保桌面、地面清結(jié)。3. 每天下班前檢查各室門窗關(guān)閉情況和水電安全情況。4. 保管好各實(shí)驗室鑰匙，如有丟失，及時匯報。5. 所有儀器設(shè)備使用均應(yīng)按說明書嚴(yán)格操作，用畢及時切斷電源。6. 萬元以上貴重儀器用前用后均應(yīng)在登記本上登記，如有故障及時上報、處理。7. 由于使用不當(dāng)導(dǎo)致的儀器損害，應(yīng)由使用人負(fù)責(zé)并聯(lián)系維修。8. 試驗前受試者睡衣、床單被罩應(yīng)經(jīng)消毒處理后方可使用。9. 驗后受試者睡衣、床單被罩需經(jīng)消毒處理準(zhǔn)備下次試驗用10. 搶救藥品每周檢查，有無過期，如有過期應(yīng)及時更

35、換。11. 注意勞動保護(hù)，督促工作人員注意個人衛(wèi)生和防護(hù)，預(yù)防細(xì)菌感染、化學(xué)試 劑對人體的損害和疾病的傳染。臨床生化實(shí)驗室管理制度本實(shí)驗室主要任務(wù)是負(fù)責(zé)新藥 I 期臨床試驗健康受試者的健康生化檢測及負(fù) 責(zé)血液、尿液常規(guī)的送檢，為保證試驗受試者的安全及向試驗提供及時、準(zhǔn)確、 可靠的數(shù)據(jù)。為保證實(shí)驗室的工作規(guī)范化現(xiàn)制定管理制度如下：1 實(shí)驗室的人員為保證試驗質(zhì)量，要保證任何時候儀器為良好的工作狀態(tài)， 每次開機(jī)要嚴(yán)格按照儀器操作規(guī)程執(zhí)行，保證儀器正常完好及無故障，定 期檢查儀器的狀況，如發(fā)現(xiàn)故障及時解決，解決不了的與廠家聯(lián)系負(fù)責(zé)解 決。2 為保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠認(rèn)真參加衛(wèi)生部臨床檢驗中心的全國臨

36、床化 學(xué)室間質(zhì)控評價并要求達(dá)到優(yōu)良成績。3 在新藥臨床試驗的檢測中要經(jīng)常與臨床大夫聯(lián)系，如發(fā)現(xiàn)異常檢測結(jié)果應(yīng) 及時向臨床大夫通報情況，以免耽誤治療及影響試驗，另外根據(jù)試驗要求 檢測項目當(dāng)天及時完成，并保證報告結(jié)果規(guī)范。4 為保證實(shí)驗室的良好工作環(huán)境、 試驗及儀器的良好工作狀態(tài)及試驗的質(zhì)量， 要經(jīng)常保持本室的清潔，以達(dá)到桌面、試驗器具及儀器清潔，無灰塵、無 污跡，并及時清理并消毒試驗器具，以免交叉感染。I 期病房志愿受試者管理制度1. 歡迎受試者參加 I 期臨床試驗。自愿參加臨床試驗者在進(jìn)行篩選試驗前請認(rèn) 真閱讀知情同意書， 明確知情同意書內(nèi)容， 了解有關(guān)試驗的目的、 試驗要求、 試驗流程、試驗

37、時間安排是否合適等，在知情同意書上簽字。簽字意味著認(rèn) 同知情同意書中的條款，并在試驗過程中自覺執(zhí)行。2. 篩選試驗不合格者不能入選， 篩選試驗合格已經(jīng)入選者應(yīng)該按試驗計劃的開 始時間按時參加試驗， 如確實(shí)有緊急情況不能參加， 請一定提前通知研究者， 以便試驗?zāi)茼樌M(jìn)行。3. 志愿受試者參加 I 期臨床試驗時需前一天晚上 8點(diǎn)住進(jìn) I 期病房，應(yīng)更換統(tǒng) 一的受試者服裝及拖鞋，每人領(lǐng)取更衣柜的鑰匙，將自己衣服和鞋放入更衣 柜內(nèi)保存。4. 入住期間應(yīng)嚴(yán)格遵守作息時間，早 7 點(diǎn)起床，空腹準(zhǔn)備留取血、尿及其它標(biāo) 本，晚 10 點(diǎn)關(guān)閉電視入睡，保證足夠休息以確保試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠。5. 試驗前晚 8點(diǎn)起禁

38、食，試驗當(dāng)日應(yīng)早 7 點(diǎn)起床，整理好床單，空腹準(zhǔn)備一杯 開水服藥用。嚴(yán)格按規(guī)定進(jìn)食。服藥 2 小時內(nèi)不能進(jìn)食、喝水。6. 受試者在試驗期間嚴(yán)禁吸煙、飲酒。7. 在檢查和采血期間可以在病房及休息室休息，但不得離開 I 期病房，同時留 意取血時間，不要錯過。8. 積極配合研究者進(jìn)行試驗，服藥、體檢、服藥后反應(yīng)的報告及各項標(biāo)本的留 取。9. 受試者在參加試驗期間未經(jīng)試驗項目負(fù)責(zé)人員和工作人員的允許， 不到其它 樓層走動，也不隨便離開。10. 受試者應(yīng)愛護(hù) I 期病房家具設(shè)備與各種用品，床旁監(jiān)護(hù)儀及其它儀器均請勿 動。在試驗期間如任何病房設(shè)施有人為損壞，需賠償。11. 保持病房床鋪整潔，桌面干凈，不亂

39、扔廢棄物，不大聲喧嘩，使大家能在應(yīng) 該舒適、干凈的環(huán)境里愉快地合作，順利完成試驗。12. 受試者衛(wèi)生間僅供留取尿標(biāo)本用，除此之外請使用本樓層中部的衛(wèi)生間，并 請保持衛(wèi)生。13. 請受試者服從研究者的指揮，嚴(yán)格執(zhí)行上述管理制度，以保證試驗的正常進(jìn) 行。如有違反規(guī)定者，請自動退出試驗。生物測定室管理制度1 生物測定室嚴(yán)格按照“微生物法對抗菌素濃度的測定方法”執(zhí)行；2 確保常用檢測菌的儲藏保存，制備常用檢測菌應(yīng)用液；3 確保試驗用儀器設(shè)備、用具的正常使用；4 注意室內(nèi)環(huán)境的紫外燈消毒和染菌器皿、吸量管的化學(xué)消毒；5 注意保持室內(nèi)環(huán)境衛(wèi)生。BLT- 900型監(jiān)護(hù)儀操作程序1系統(tǒng)連接顯示器CRT電纜接主

40、機(jī)后面CRT插座。2系統(tǒng)加電順序顯示器(CRT): POWER ON 主機(jī)：POWER ON調(diào)節(jié)顯示器各旋鈕，使 顯示器處于最佳顯示方式。3. 心電監(jiān)測操作主菜單(CONFIG) SET 參數(shù)選擇(PARAMETER SELECT): 4 心電導(dǎo)聯(lián)選擇(ECG LEAD SELECT) : * /t (1/11川I) 心電增益選擇(ECG GAIN SELECT ): <- /t 選擇 X0.5/ X1/X2/ AUTO 心電波濾選擇(ECG FILTER SELECT): * /t 不濾波 /濾波(UNFILTER/ FILTER)DISPLAY(返回中顯示屏)。4. 波形掃描速度操作

41、CONFIGSET(選 PARAMETER SELECT):按人(選波形掃描速度 SWEEP SPEED)按，/、(選 SLOW) DISPLAY(返回主屏)。5. 無創(chuàng)血壓周期測量時間操作CONFIG SET(選PARAMETER): 按人選無創(chuàng)血壓周期測量時間 (CYCLE INTERVAL):按-/，選 1/3/5/10/15/30/45/60分鐘 DISPLAY (返回主 屏)。6. 體溫顯示單位選擇CONFIG SET(選 PARAMETER) 按 人 選體溫單位選擇 (TEMPERATURE UNIT)按"/ '選 C DISPLAY (返回主屏)。7. 報警打印

42、操作CONFIG SET(選 PARAMETER)按 A 選報警打印開關(guān)(ALARM PRINT) 按 / '選 ON DISPLAY (返回主屏)。8. 周期打印操作CONFIG SET(選 PARAMETER)按卜選周期打印開關(guān)(CYCLE PRINT)按，/選 YES DISPLAY (返回主屏)。9. 監(jiān)測參數(shù)上、下限報警設(shè)置CONFIG SET(選 ALARM LIMIT)按 A選 IBP/ NIBP/ Sp02/ HEART/ TEMP 按-/ '選要設(shè)定參數(shù)值 DISPLAY (返回主屏)。10. 模擬輸出操作CONFIG SET(選INTERFACE) 按 卜

43、選模擬通道輸 出系統(tǒng)（ANALOG CHANNEL）按./ > 選 ECG WAVE 或 TEST CURVE） DISPLAY （返回主屏）。11. 清除趨勢圖TREND一按-/選清除CLEAR SET（出現(xiàn)確認(rèn)項 YES/NO） 一按人（選 YES） SET（確認(rèn)清除）。12. 趨勢圖采樣周期選擇TREND /、（選 INTERVAL） SET 人（選 2H/ 2S/ 4H/ 4S 其中一項） SET（確認(rèn)）。B.BRAUN 輸液泵操作規(guī)程1. 應(yīng)首先詳細(xì)閱讀儀器說明書，理解儀器的原理。2. 開機(jī)前應(yīng)先檢查儀器設(shè)備是否完好，將儀器妥善安排在病人床旁適當(dāng)位置， 接通電源。3輸液藥瓶與輸

44、液泵管連結(jié)好，排掉輸液泵管里空氣，輸液泵管與輸液泵連結(jié) 好。4打開儀器，設(shè)置所需容積(volume)和所需時間(time)，按start開始輸液5在輸液過程中如有報警；可能輸液泵管里有空氣或藥液已輸完。應(yīng)及時作相 應(yīng)處理。6操作者在輸液過程中應(yīng)仔細(xì)觀察受試者有無不適。輸液泵運(yùn)轉(zhuǎn)是否正常。 7輸液完畢后關(guān)機(jī)，切段電源。注意將儀器附件清點(diǎn)清楚，以防丟失。除顫心電監(jiān)護(hù)儀 (FC-560) 操作規(guī)程1. 首次使用除顫心電監(jiān)護(hù)儀者，開機(jī)前應(yīng)詳細(xì)閱讀儀器說明書，理解儀器的原 理，并經(jīng)培訓(xùn)合格后方可使用。2. 開機(jī)前先檢查該儀器設(shè)備是否完好，設(shè)備附件是否已安裝完畢；并將儀器妥 善安放在病人床旁適當(dāng)位置，防止

45、磕碰并利于進(jìn)行監(jiān)護(hù)及搶救。3. 將心電電極 ( 紅、綠、黃 ) 分別放置在病人左右鎖骨下及左肋弓下緣。4. 按說明書的要求按循序開機(jī)，首先打開主控制板開關(guān)至PWR OJN即可對病人進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)；如將主控制板開關(guān)扭過 PWFON檔并選擇適當(dāng)能量提供即可進(jìn) 行除顫作業(yè)。5. 進(jìn)入心電監(jiān)護(hù)狀態(tài)后，監(jiān)視屏幕綠色背景亮，顯示 ECG波形，此時可參照說 明書調(diào)整各級參數(shù)，以便有效監(jiān)護(hù)。6. 進(jìn)行除顫時，應(yīng)注意首先選擇適當(dāng)能量提供，再按動反射除顫板的黃色按鍵 進(jìn)行充電；除顫前應(yīng)將除顫板抵觸于病人胸部并與病人皮膚緊密接觸，以利 成功除顫。7. 除顫完畢后，扭動電源選擇開關(guān)至 PWR 01檔進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。8.

46、監(jiān)護(hù)完畢后按順序關(guān)機(jī)并登記簽名，注意將儀器附件清點(diǎn)清楚，以防丟失。9. 確定已切斷電源后，可將儀器重新包裝好放回指定地點(diǎn)。急救呼吸機(jī)（DDH-1A型）操作規(guī)程1. 首次使用急救呼吸機(jī)（DDH-1A型）者，開機(jī)前應(yīng)詳細(xì)閱讀儀器說明書，理解儀 器的原理，并經(jīng)培訓(xùn)合格后方可使用。2. 開機(jī)前先檢查該儀器設(shè)備是否完好，設(shè)備附件是否已安裝完畢；并將儀器妥 善安放在病人床旁適當(dāng)位置，防止磕碰并利于進(jìn)行搶救。3. 接通電源。4. 按說明書的要求按循序開機(jī)，并調(diào)整有關(guān)參數(shù)，如將潮氣量調(diào)整至 600ml， 將呼吸頻率調(diào)整至 6-20 次。5. 安全閥手柄向下旋緊。6. 打開電源開關(guān)，啟動機(jī)器。7. 如綠色指示燈亮，氣道壓力表指示小于500pa,說明潮氣量不足或回路中有滲漏現(xiàn)象，此時有報警，應(yīng)檢查回路，直至報警停止。8. 如紅色指示燈亮，并有報警，說明流率低，可適當(dāng)增大流率；如黃色指示燈 亮，說明流率過大，應(yīng)適當(dāng)減小流率。9. 如需要采取輔助 / 控制呼吸方式，可開啟輔助呼吸裝置開關(guān)，此時當(dāng)管路內(nèi)壓 力低于100pa時，負(fù)壓傳感被觸發(fā)，使呼吸機(jī)處于輔助呼吸狀態(tài)；當(dāng)管路 內(nèi)壓力恢復(fù)到 100pa 以上時，呼吸機(jī)自動恢復(fù)到控制呼吸狀態(tài)，因而實(shí)現(xiàn) 同步呼吸狀態(tài)。