病理生理學(xué) 第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

1、 凝血與抗凝血平衡紊亂凝血與抗凝血平衡紊亂病理生理學(xué)專題 v概述v凝血系統(tǒng)功能紊亂*v抗凝血系統(tǒng)功能紊亂*v血管、血細(xì)胞的異常v DIC*v DIC的病因及誘因v DIC的發(fā)病機(jī)制v DIC的臨床表現(xiàn) v DIC診斷和防治的病生基礎(chǔ)第一節(jié)概述機(jī)體的凝血與抗凝血平衡動(dòng)態(tài)平衡凝血抗凝 第二節(jié)凝血系統(tǒng)功能紊亂抗凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝纖溶系統(tǒng)【正常凝血系統(tǒng)激活】1機(jī)體的止血功能血管的痙攣收縮;血小板激活;啟動(dòng)凝血反應(yīng);血粘度增高。2血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(1964-Macfarlane血漿凝血因子;血液凝固的“反饋模型”理論3 血小板在止、凝血過(guò)程中的作用(1一相聚集,形成血栓;(2二相聚集,參與凝血:的參

2、與使反應(yīng)效率增高106倍,釋放Fbg,PF3V,/vWF,X III及ADP;其它活性:膠原KKPK a aProthrombin ThrombinPL-Ca 2+V a XIII XIII a Ca 2+Link-FibrinFPA / FPBSoluble Fibrin FM FbgBlood Coagulation /a-TF-Ca 2+(on membrane a f aa Ca 2+-PLT A共同凝血途徑的三個(gè)階段:1.因子FX 激活成FXa凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原(FII 激活成凝血酶(FIIa 凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn 纖維蛋白的形成十

3、二十一丑八怪,外凝系統(tǒng)三七開,激活物為十五鈣,二一形成凝血塊?！灸蜃赢惓！?一、與出血傾向有關(guān)的凝血因子異常1、遺傳性血漿凝血因子缺乏血友病:A(,B (,C (血管性假血友病:1/3型(vWF,2型(vWF質(zhì) 2、獲得性血漿凝血因子減少1凝血因子生成障礙Vk缺乏:致、合成 肝功能嚴(yán)重障礙:凝血因子生成 2凝血因子消耗:如DIC時(shí)與凝血因子異常相關(guān)的疾病 1、血友病是一組由于遺傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。包括:血友病A(缺乏癥血友病B(缺乏癥血友病C(缺乏癥血友病A是典型的性染色體(X染色體隱性遺傳疾病 表現(xiàn):內(nèi)出血,創(chuàng)傷后出血不止 2、血管性假血友病病因:vWF(血管性假

4、血友病因子缺乏vWFGPb-GPb/aplatelet二、與血栓形成傾向有關(guān)的凝血因子異常 1、相關(guān)基因改變凝血/抗凝/纖溶/血小板膜R的各種基因突變2、環(huán)境因素(疾病或不良習(xí)慣分娩/激素/手術(shù)/節(jié)食/吸煙/三高/內(nèi)皮損傷3、獲得性血漿凝血因子(應(yīng)激I 因子與心梗、缺血性心臟病密切4、血漿凝血因子水平和活性 多態(tài)性基因R353Q突變是缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素/變異/變異? 第三節(jié)抗凝血系統(tǒng)功能紊亂抗凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝纖溶系統(tǒng) 【抗凝血系統(tǒng)】1細(xì)胞抗凝單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng):凝血因子,TF,ET,Pln,免疫復(fù)合物等肝細(xì)胞系統(tǒng):合成PC,AT-,Plg.滅活a, a, a等2體液抗凝(1血漿抗凝物質(zhì)(

5、2蛋白C(PC系統(tǒng)(3纖溶系統(tǒng)TFPI:滅活a ,a ,內(nèi)皮C合成!AT-,HC-:抑,X,Pln其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等( 凝血調(diào)節(jié)系統(tǒng)PC+Ca2+aAPC滅活Va/a/抑XPS-APC抗凝(釋放t-PA,滅活PAIPCI: 是APC的天然抑制物TM:VEC的II R,TM+II激活PCAPC構(gòu)成:Plg/PAs/PAIs/ 2-AP/TAFI等。激活:兩個(gè)途徑t-PA,uPA和KK系統(tǒng)PlgPln纖維蛋白降解:Blood Coagulation And Anti-coagulationPC APCTM-ON-VEC (PSPCITFPI-Xa T A I AT-III

6、aaProthrombin ThrombinPL-Ca 2+a X IIIX III aCa 2+Link-FibrinFPA / FPB Soluble Fibrin FM Fbg/a-TF-Ca 2+(on membrane a faa Ca 2+-PLKKPKPlg PlnFDP一、血漿中抗凝因子異常合成減少丟失消耗增多腸道吸收蛋白障礙肝臟功能障礙外服雌激素腎病患者丟失AT-大面積燒傷/DIC(一AT-減少或缺乏與血栓傾向獲得性缺乏遺傳性缺乏 AT -缺乏/異常癥通?？僧a(chǎn)生反復(fù)性、家族性深部靜脈血栓癥AT -基因位于1號(hào)染色體,約19Kb 。由于遺傳因素引起的AT -基因變異,可導(dǎo)致AT

7、 -缺乏、異常癥的發(fā)生。分為:型:質(zhì)/量均(Ia/Ib 型:活性異常a/b/c (二蛋白C 和蛋白S 缺乏與血栓傾向 1、獲得性缺乏VitK缺乏或應(yīng)用 Vit K 拮抗劑等嚴(yán)重肝病、肝硬化等口服避孕藥、妊娠等情況PC 和PS 缺乏的原因:(二者均依賴Vk 2、遺傳性缺乏、異常癥蛋白C 和蛋白S 缺乏均為常染色體顯性遺傳,包括數(shù)量缺乏和結(jié)構(gòu)異常(臨床上多形成深部靜血栓脈血栓。3、APC 抵抗指需在血漿中加入更多的APC ,才能達(dá)到正常時(shí)同樣部分凝血活酶時(shí)間(APPT延長(zhǎng)的現(xiàn)象。(APC 能夠使Va 和a 因子失活見于抗PC 抗體、PS 缺乏、抗磷脂綜合征和V /基因突變。(二蛋白C 和蛋白S 缺

8、乏與血栓傾向二、血漿中纖溶因子異常 (一纖溶功能亢進(jìn)引起的出血傾向1、獲得性纖溶功能亢進(jìn)見于:富含t PA的器官損傷,某些惡性腫瘤,肝功能嚴(yán)重障礙,DIC時(shí)繼發(fā)纖溶亢進(jìn),溶栓療法(尿激酶/鏈激酶2、遺傳性纖溶亢進(jìn)見于2-抗纖溶酶缺乏癥、PAI-1缺乏癥,罕見! 二、血漿中纖溶因子異常 (二纖溶功能降低與血栓形成傾向1、遺傳性原因所致纖溶功能低下PAI-1基因多態(tài)性改變、先天性PLg異常癥2、獲得性血漿纖溶活性降低血栓前狀態(tài)、動(dòng)、靜脈血栓形成性疾病、高脂血癥、缺血性中風(fēng)及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纖溶功能降低。 血栓形成相關(guān)的先天性異常異常纖維蛋白原血癥凝血酶原變異癥同型

9、半胱氨酸尿癥富組氨酸糖蛋白缺乏癥其他異常纖溶酶原血癥低纖溶酶原血癥組織纖溶酶原激活物釋放障礙組織纖溶酶原激活物抑制物-1增多癥纖溶功能低下AT-缺乏、異常癥PC 缺乏、異常癥PS 缺乏、異常癥APC 抵抗(肝素輔因子缺乏、異常癥抗凝因子低下第四節(jié)血管、血細(xì)胞的異常 血管及各種血細(xì)胞在機(jī)體的凝血與抗凝平衡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。 【血管內(nèi)皮細(xì)胞在凝血抗凝中的作用】 1.產(chǎn)生許多生物活性物質(zhì):PGI 2/NO/ADP ase /擴(kuò)血管/抑Pt2. 調(diào)節(jié)凝血與抗凝血功能:異常時(shí)TF 促進(jìn)凝血;通過(guò)TFPI ,TM-PC ,肝素,2-巨球蛋白等抗凝3. 調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)功能:通過(guò)t-PA ,u-PA 的4.

10、調(diào)節(jié)血管緊張度5. 參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié) 6. 維持微循環(huán)的功能一、血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能(是血液與組織間的屏障 二、血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用 VEC正常時(shí)不表達(dá)TF生成PGI 2/NO/ADP酶等擴(kuò)血管物質(zhì),抑Pt聚集 產(chǎn)生tPA,uPA等纖溶酶原激活物抗凝作用: 產(chǎn)生TFPI 表達(dá)TM 表達(dá)肝素樣物質(zhì) 【血管的異常】 一、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷1、機(jī)械刺激(壓力、切應(yīng)力、張力2、生化刺激(激素、細(xì)胞因子、PAF等3、免疫學(xué)刺激(內(nèi)毒素/補(bǔ)體/活化的WBC/體內(nèi)異物等二、血管壁結(jié)構(gòu)的損傷1、獲得性血管損傷型、型超敏反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷 2、先天性血管壁異常 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、單純性紫癜【血細(xì)胞的異

11、?！恳?、血小板在凝血中的作用及其異常(一血小板在凝血中的作用粘附血管內(nèi)皮損傷,內(nèi)皮下膠原暴露血小板與膠原結(jié)合被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活(adhesion 聚集(aggregation血小板相互之間的結(jié)合 靜息時(shí)無(wú)聚集刺激時(shí)聚集伸出偽足,同時(shí)血小板脫顆粒 釋放(release 致密顆粒釋放ADP,5-HT顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性等蛋白產(chǎn)生蛋白激酶C,TXA2 收縮(constrict血管收縮,使血凝塊硬化,止血過(guò)程更加牢固吸附(adsorption 懸浮于血漿中的pt其表面能吸附許多凝血因子 血小板的激活與作用pt agonist 粘附病因凝血酶,膠原ADP,Ad

12、r,TXA 2PAF vWF GPIbPlateletDGGPLCPIP 2cAMPACIP 3靶蛋白磷酸化生理效應(yīng)粘附,聚集釋放,收縮活化TXA 2 ,ADP 5-HT粘附蛋白促進(jìn)血凝堅(jiān)固血栓GP b/aGP b/aptFbg 血栓形成過(guò)程血小板粘附在內(nèi)皮下膠原血小板不可逆聚集并釋放(二血小板的異常1、血小板的數(shù)量異常1血小板減少:<100X109 /L(生成/破壞或消耗/分布異常2血小板增多:>400X109 /L(原發(fā):慢粒/真紅/繼發(fā):感染 2、血小板的功能異常先天性缺乏GPb/: 巨大pt綜合征1遺傳性因素: 受體異常GPb/a先天異常:Glanzman pt無(wú)力癥GPa

13、/a異常pt功能:尿毒癥/肝硬化/骨髓增生/急白等2獲得性因素:pt功能:血栓前狀態(tài)、血栓性疾病、糖尿病等二、白細(xì)胞異常 白細(xì)胞增多時(shí)阻塞毛細(xì)血管,導(dǎo)致微循環(huán)障礙激活的白細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子,使內(nèi)皮細(xì)胞 單核細(xì)胞等釋放大量組織因子,啟動(dòng)凝血系統(tǒng)。白細(xì)胞激活的酶類可損傷血管基底膜和基質(zhì)。急性白血病早期40%患者 可有出血傾向。 三、紅細(xì)胞異常 紅細(xì)胞數(shù)量的增多使血液粘滯度增高(例如:真性紅細(xì)胞增多癥時(shí)。 紅細(xì)胞釋放ADP增多促進(jìn)血小板的聚集。紅細(xì)胞的大量破壞可發(fā)生DIC。 第五節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血 一、DIC的概念DIC是指在某些致病因子作用下,機(jī)體凝血系統(tǒng)被激活,大量促凝物質(zhì)入血,形成纖維蛋白微

14、血栓,造成凝血物質(zhì)和血小板大量消耗,同時(shí)繼發(fā)纖維蛋白溶解亢進(jìn),使血液由高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)為低凝狀態(tài)的 病理過(guò)程。 syndrome 二、DIC的病因及誘因(一DIC的病因類型主要疾病感染性疾病革蘭氏陰性或陽(yáng)性菌感染、敗血癥等;病毒性肝炎、流行性出血熱、病毒性心肌炎等腫瘤性疾病胰腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、膽囊癌、肝癌、胃癌、白血病、前列腺癌、腎癌、膀胱癌, 絨毛膜上皮癌, 卵巢癌、子宮頸癌、惡性葡萄胎、多發(fā)性骨髓瘤等婦產(chǎn)科疾病流產(chǎn)、妊娠中毒癥、子癇及先兆子痛、胎盤早期剝離、羊水栓塞、子宮破裂、宮內(nèi)死胎、腹腔妊娠、剖腹產(chǎn)手術(shù)等創(chuàng)傷/ 手術(shù)嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷, 擠壓傷綜合征, 大面積燒傷, 前列腺、肝、腦、肺、胰腺

15、等臟器大手術(shù)、器官移植術(shù)等(一DIC的病因（二）影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素（誘因） 1、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損： 吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物 清除纖溶酶/FDP/內(nèi)毒素等 壞死組織，細(xì)菌等“封閉” 其功能 全身性Shwartzman反應(yīng) （Sanarelli G. 1924年） 2、肝功能嚴(yán)重障礙 蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少 凝血因子的滅活障礙 肝細(xì)胞壞死，釋放TF 3、血液高凝狀態(tài) 有原發(fā)(遺傳性AT-,PC,PS 缺乏癥和繼發(fā)之分。如： 妊娠三周孕婦血中Pt 、I、 、V、X、 等漸；而AT-、t-PA、 u-PA，PAI。隨妊娠 血液高凝明顯，故產(chǎn)科意外 易發(fā)DI

16、C。強(qiáng)烈應(yīng)激亦有此 改變。 4、微循環(huán)障礙 休克導(dǎo)致微循環(huán)障礙 巨大血管瘤時(shí)微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流 低血容量時(shí)，肝腎抗凝和纖溶功能受損 缺氧、酸中毒加重MC,酸中毒時(shí)凝血因子酶活 性升高，pt聚集性加強(qiáng)，肝素抗凝活性減弱。 5、 纖溶系統(tǒng)功能狀態(tài)：高齡、吸煙、妊娠后 期、糖尿病等可使纖溶功能，6-氨基己酸使用不當(dāng)?shù)取?三、DIC的發(fā)病機(jī)制 DIC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制十分復(fù)雜，許多方面尚 未明了。現(xiàn)在認(rèn)為： DIC是原發(fā)病全面觸發(fā)了機(jī)體正常的凝 血機(jī)制而致凝血物質(zhì)消耗過(guò)多，血液由 高凝固轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍痰倪^(guò)程。 我們按DIC發(fā)病的發(fā)展過(guò)程來(lái)動(dòng)態(tài)研究其不 同時(shí)期的主要特點(diǎn)和機(jī)制。典型的DIC經(jīng)過(guò)一 般分為三期： (一高凝期血液凝固為順序cascade ,生理情況下,凝血瀑布鏈主要由TF+ / a 共同激活X , 啟動(dòng)凝血過(guò)程。1.觸發(fā)因素:1組織損傷已知TF 在各部位組織廣泛存在(以腦,肺,胎盤為豐富。TF 的錨定和trigger 作用。病因組織TF 作用損傷入血TF+ +Ca 2+-PL X X aaThrombinFbg Fbn組織因子的活性組織組織因子活性(µ/mg肝臟10肌肉20腦50肺臟50胎盤蛻膜20002血管內(nèi)皮損傷l既往認(rèn)為:病因作用血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛受損膠原暴露絲氨酸殘基露出