可行性報(bào)告樣本

1、關(guān)于開展“生物細(xì)胞免疫治療”項(xiàng)目暨項(xiàng)目可行性研究報(bào)告 北京希普生國際生物醫(yī)學(xué)研究院 2012年12月18日關(guān)于開展生物細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目的可行性報(bào)告尊敬的XX醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)：近年來，XX省正以嶄新的城市形象吸引著人們的目光，隨著XX的經(jīng)濟(jì)實(shí)力不斷增強(qiáng)，百姓的生活質(zhì)量也越來越高。中國改革開放在不斷深化，社會主義市場經(jīng)濟(jì)體制不斷完善，國家相繼出臺了一系列關(guān)于開放和規(guī)范醫(yī)療衛(wèi)生市場的政策與措施，這為社會投資辦醫(yī)，多渠道籌集資金拓展國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生市場提供了良好機(jī)遇和廣闊的發(fā)展空間。經(jīng)我們對XX省醫(yī)療衛(wèi)生市場和XX省腫瘤醫(yī)院長達(dá)1年多的跟蹤考察，XX省惡性腫瘤發(fā)病率在逐年增高，特別是消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率位居全國第一

2、，而治療方法還停留在過去的傳統(tǒng)治療上。目前國家衛(wèi)生部發(fā)布了關(guān)于治療惡性腫瘤最新療法的相關(guān)報(bào)告，生物細(xì)胞免疫治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)納入國家醫(yī)保范疇，并進(jìn)行全面推廣應(yīng)用。（見附表1）擬在貴院投資開展“生物細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目”(以下簡稱“項(xiàng)目”)。并且我們對開展“項(xiàng)目”的可行性從多方面進(jìn)行了調(diào)查論證?，F(xiàn)將可行性研究報(bào)告如下：一、行業(yè)背景分析在國務(wù)院、國家科委組織制定的高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃綱要即863計(jì)劃及973計(jì)劃的重要組成部分中，細(xì)胞免疫研究是現(xiàn)代生物技術(shù)的最前沿的領(lǐng)域。我國制定并實(shí)施的“十二五”計(jì)劃中，科技部所制定的15個(gè)國家重大科技專項(xiàng)，細(xì)胞免疫及再生醫(yī)學(xué)就作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的兩個(gè)專項(xiàng)列入其中。并且在2

3、011及2012年諾貝爾獎(jiǎng)中，細(xì)胞研究領(lǐng)域連續(xù)兩年獲此殊榮。二、項(xiàng)目前景分析生物細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用已經(jīng)走出漫長的臨床試驗(yàn)階段，如今細(xì)胞免疫治療作為一種前景廣闊的高新技術(shù)在我國已經(jīng)處于迅速發(fā)展的階段。臨床實(shí)踐已經(jīng)證明，細(xì)胞免疫治療對于傳統(tǒng)治療方式得不到更好治療效果的疾病上，有著可喜的治療效果，甚至將來可能會成為臨床根治這些疾病的方法。例如惡性腫瘤、病毒性肝炎、自身免疫系統(tǒng)疾病等，每一種疾病的細(xì)胞免疫治療都意味著數(shù)億元的治療市場。北京希普生國際生物醫(yī)學(xué)研究院是一家專業(yè)致力于細(xì)胞生物治療和醫(yī)學(xué)康復(fù)技術(shù)創(chuàng)新研究和產(chǎn)業(yè)化推廣應(yīng)用的高新生物科技企業(yè)。公司總部設(shè)在北京，是一家以專業(yè)從事生物醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)

4、康復(fù)研發(fā)及臨床應(yīng)用為主體的生物科技研究院。作為一家以細(xì)胞生物的研發(fā)和應(yīng)用為主營業(yè)務(wù)的高科技生物公司，希普生有著精干高效的管理組織架構(gòu)，吸引到一大批志同道合的高端專業(yè)人才，建有國家認(rèn)證的先進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，擁有國內(nèi)外領(lǐng)先的多項(xiàng)專利技術(shù)，同時(shí)也承擔(dān)多項(xiàng)國家863計(jì)劃項(xiàng)目與“十一五期間”國家重點(diǎn)課題研究工作，尤其是積累了多年探索細(xì)胞治療的臨床病例與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，旨為公司的強(qiáng)大實(shí)力。三、合作案例分析目前，主要開展免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞DC）、(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞CIK)治療腫瘤的研究與應(yīng)用，業(yè)務(wù)擴(kuò)展到京、津、穗及東南沿海，與多所醫(yī)院合作實(shí)現(xiàn)規(guī)范化生物細(xì)胞免疫治療。項(xiàng)目合作一：開展生物細(xì)胞免疫治療至今，肝癌3年無

5、復(fù)發(fā)率為48%（傳統(tǒng)治療為33%），5年無復(fù)發(fā)率為38%（傳統(tǒng)治療為20%）；胃癌3年生存率為86.8%（傳統(tǒng)治療為63.1%），5年生存率為78.9%（傳統(tǒng)治療為53.2%），CEA恢復(fù)正常95.7%（傳統(tǒng)治療為82%）。項(xiàng)目合作二：開展生物細(xì)胞免疫治療至今，隨即抽取部分晚期小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效進(jìn)行評估，生物治療和傳統(tǒng)治療相比較，1年生存率分別為67%和37.7%，2年生存率分別為27.1%和10.1%；腦膠質(zhì)瘤自體免疫治療中位數(shù)生存時(shí)間遠(yuǎn)大于38個(gè)月。項(xiàng)目合作三：針對中晚期消化系統(tǒng)腫瘤，如食道癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌等共計(jì)795例患者結(jié)果報(bào)告如下：總例數(shù)部分緩解 PR好轉(zhuǎn) MR穩(wěn)

6、定 SD進(jìn)展 PD總有效率795455401803073.6%公司還在香港設(shè)有分公司，用以搭建國際合作渠道，將國際先進(jìn)的細(xì)胞治療技術(shù)帶到國內(nèi)。四、擬開展“項(xiàng)目”所在地區(qū)的人口、經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展情況1、地區(qū)基本情況分析（略）2、地區(qū)經(jīng)濟(jì)分析（略）3地區(qū)社會發(fā)展分析，其中包括：農(nóng)業(yè)、工業(yè)、旅游、交通、社會發(fā)展等等（略）五、擬開展“項(xiàng)目”所在地人群健康狀況及有準(zhǔn)確疾病患病率和醫(yī)療資源分布狀況 1、發(fā)病率分析(略)2、醫(yī)療資源分布分析(略)3、市場需求分析(略)六、擬開展“項(xiàng)目”的診療范圍各類惡性腫瘤：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、腦瘤、鼻咽癌、胰腺癌和淋巴癌等病毒

7、感染疾病：乙型肝炎、丙肝、肝硬化、肝腹水等七、擬定“項(xiàng)目”實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備配置（見附表2）八、擬開展“項(xiàng)目”的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室建設(shè)1、依據(jù)國際GMP潔凈標(biāo)準(zhǔn)，建設(shè)整體萬級局部百級的生物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室。檢測項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定換氣次數(shù)（次/h）>=15對通道壓差（Pa）>=5溫度（）24-26相對濕度（%）50-70噪聲（dB）<=60懸浮粒子UCL（粒/m3）>=0.5um <=350000>=5um <=20001431照度(1x)>=200沉降菌（個(gè)/皿）<=3 九、擬設(shè)置醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測分析（一） 醫(yī)院社會效益： “項(xiàng)目”開展后，為廣大惡性腫瘤患者

8、提供了快捷方便就醫(yī)環(huán)境，特別對于本地的腫瘤危重病人可就地治療，節(jié)省患者的人力、物力。第二，可定期派專業(yè)醫(yī)務(wù)人員到各地市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)、社區(qū)等基層地區(qū)開展義診，與基層醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)開展學(xué)術(shù)交流，提高其診療水平，促進(jìn)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。（二）醫(yī)院經(jīng)濟(jì)效益： 1、業(yè)務(wù)收入及經(jīng)濟(jì)效益測算：以年平均門診量預(yù)計(jì)為1000人次，預(yù)計(jì)利潤可達(dá)4000萬左右；（三）醫(yī)院品牌效益： 1、引進(jìn)生物細(xì)胞免疫治療技術(shù)，填補(bǔ)醫(yī)院生物技術(shù)空白2、豐富醫(yī)院腫瘤治療手段，形成科室特色3、以先進(jìn)生物細(xì)胞免疫治療技術(shù)帶動醫(yī)院科研水平的提高4、對提高該地區(qū)的醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療服務(wù)水平起到積極的推動作用。十、擬“項(xiàng)目”管理制度嚴(yán)格執(zhí)行中華人民共和國

9、執(zhí)業(yè)醫(yī)師法、中華人民共和國藥品管理法、醫(yī)療事故處理?xiàng)l例、消毒隔離處理規(guī)范等國家及XX省醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)法律，“項(xiàng)目”業(yè)務(wù)工作接受當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門的監(jiān)督管理?！绊?xiàng)目”還將引進(jìn)國內(nèi)外先進(jìn)的管理經(jīng)驗(yàn)，制定各項(xiàng)規(guī)章制度、業(yè)務(wù)人員崗位責(zé)任制等。以上報(bào)告，懇請貴院領(lǐng)導(dǎo)予以審核批準(zhǔn)為盼！ 北京希普生國際生物醫(yī)學(xué)研究院 2012年12月18日附表1：首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄(部分)序號第三類醫(yī)療技術(shù)名稱技術(shù)審核機(jī)構(gòu)已知涉及相關(guān)科室1同種器官移植技術(shù)按器官移植條例進(jìn)行申報(bào)普外、泌尿外科、胸外2變性手術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)燒傷整形科、泌尿外科3心室輔助裝置應(yīng)用技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)胸心外

10、科、心臟內(nèi)科4自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)腫瘤科、血液內(nèi)科5質(zhì)子和重離子加速器放射治療技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)放射物理中心、核醫(yī)學(xué)6人工智能輔助診斷技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)7人工智能輔助治療技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)8基因芯片診斷技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科、遺傳實(shí)驗(yàn)室9顏面同種異體器官移植技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)10口腔頜面部腫瘤顱頜聯(lián)合根治術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)11顱頜面畸形顱面外科矯治術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)12口腔頜面部惡性腫瘤放射性粒子植入治療技術(shù)衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)13細(xì)胞移植

11、治療技術(shù)（干細(xì)胞除外）衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)具體技術(shù)范圍變性手術(shù)：是指通過整形外科手段（組織移植和器官再造）使易性癖病患者的生物學(xué)性別與其心理性別相符。即切除其原有的性器官并重建新性別的體表性器官和第二性征。心室輔助裝置應(yīng)用技術(shù)：應(yīng)用心室輔助裝置經(jīng)外科手術(shù)或介入技術(shù)進(jìn)行心臟輔助對危重病人實(shí)施救治的技術(shù)，包括體外型心室輔助裝置和植入式心室輔助裝置，不包括主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)和體外膜式人工肺氧合術(shù)。自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)：從自體外周血中分離的單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)過體外激活和擴(kuò)增后輸入患者體內(nèi)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞，或調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。本管理規(guī)范適用于在臨床上已完成安全性和有效性認(rèn)證，并

12、符合倫理要求，只涉及自體T細(xì)胞和NK細(xì)胞作為治療手段的醫(yī)療技術(shù)。質(zhì)子和重離子加速器放射治療技術(shù)：通過加速器產(chǎn)生離子如質(zhì)子、碳離子等實(shí)施診斷或治療的技術(shù)。不包括普通加速器產(chǎn)生的X線、電子線和鈷60產(chǎn)生的g 線實(shí)施放射治療的技術(shù)。人工智能輔助診斷技術(shù)：基于人工智能理論開發(fā)且經(jīng)衛(wèi)生行政管理機(jī)構(gòu)鑒定、經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證有效的計(jì)算機(jī)輔助診斷軟件及臨床決策支持系統(tǒng)。如影像診斷中CAD的應(yīng)用等。人工智能輔助診斷技術(shù)為輔助性診斷和臨床決策支持系統(tǒng)，不能作為應(yīng)用于臨床的最終診斷。本規(guī)范的人工智能輔助診斷技術(shù)不包括具有人工智能的嵌入式臨床診斷與治療儀器設(shè)備?；蛐酒\斷技術(shù)：從臨床獲得的患者樣本中，提取核酸（DNA和

13、或RNA），進(jìn)行擴(kuò)增和標(biāo)記，標(biāo)記后的探針與基因芯片進(jìn)行分子雜交，通過基因芯片掃描儀器獲得基因芯片雜交的圖象與數(shù)據(jù)，經(jīng)計(jì)算機(jī)程序分析，并由具備資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，做出診斷參考意見的全過程。本規(guī)范不適用于蛋白芯片等其他類型的生物芯片的臨床診斷應(yīng)用。細(xì)胞移植治療技術(shù)：將人體器官、組織來源的具有正常生理功能的活細(xì)胞移植到人類移植受體，以達(dá)到治療目的的技術(shù)。干細(xì)胞移植技術(shù)及基因修飾細(xì)胞移植技術(shù)不適用于本規(guī)范。附表2：細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室設(shè)備清單希普生國際生物醫(yī)學(xué)研究院擁有國際先進(jìn)的整體萬級、局部百級潔凈，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室設(shè)備如下：1. 流式細(xì)胞儀2. CO2培養(yǎng)箱3. 超凈工作臺

14、4. 純水系統(tǒng)5. 液氮罐6. 超低溫冰箱7. 臭氧發(fā)生器 8. 微量分光光度計(jì)9. 酶標(biāo)儀10. 恒溫水浴11. 高速冷凍離心機(jī)12. 高壓滅菌器13. 倒置熒光顯微鏡14. 發(fā)酵罐15. 轉(zhuǎn)瓶機(jī)16. 冷凍干燥機(jī)17. 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀18. 移液器19. 基因擴(kuò)增儀PCR20. 生物安全柜附表3：國家衛(wèi)生部醫(yī)政處 第三類技術(shù)準(zhǔn)入制管理自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)管理規(guī)范免疫細(xì)胞治療技術(shù)是使用體外培養(yǎng)獲得免疫活性細(xì)胞作為治療手段的醫(yī)療技術(shù)。本管理規(guī)范適用于在臨床上已完成安全性和有效性認(rèn)證，并符合倫理要求，只涉及T細(xì)胞和NK細(xì)胞作為治療手段的醫(yī)療技術(shù)。這類新技術(shù)已在世界多個(gè)國家開展，目

15、前基本處于臨床試驗(yàn)階段。為規(guī)范細(xì)胞免疫治療技術(shù)臨床應(yīng)用，保證醫(yī)療質(zhì)量，保障人體健康，保障公民的合法權(quán)益，并促進(jìn)我國相關(guān)生物治療技術(shù)的發(fā)展，特制定本規(guī)范。第一部分 自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)的范疇自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)：從自體外周血中分離的單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)過體外激活和擴(kuò)增后輸入患者體內(nèi)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞，或調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。這類細(xì)胞免疫治療技術(shù)主要包括：一. 自體CIK細(xì)胞（自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）二. 自體TIL細(xì)胞（自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）三. 自體DC-CIK細(xì)胞（自體樹突狀細(xì)胞刺激的CIK細(xì)胞）四. 自體CTL細(xì)胞（細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）五. 自體T細(xì)胞 （自體伽馬德爾塔T細(xì)胞）

16、六. 自體NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）第二部分 自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)臨床應(yīng)用機(jī)構(gòu)要求一、臨床應(yīng)用機(jī)構(gòu)基本要求（一）開展自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)應(yīng)當(dāng)與該醫(yī)療機(jī)構(gòu)功能、任務(wù)相適應(yīng)。（二）具有衛(wèi)生部門核準(zhǔn)登記的三級甲等醫(yī)院或省級及省級以上專科醫(yī)院。（三）具有與免疫細(xì)胞治療相關(guān)的科室?？剖胰藛T組成包括有從事人體免疫細(xì)胞治療相適應(yīng)的執(zhí)業(yè)醫(yī)師、執(zhí)業(yè)護(hù)士、具有免疫學(xué)專業(yè)背景的專家和免疫細(xì)胞制備技術(shù)人員。該科室職責(zé)包括接受體細(xì)胞免疫治療患者的選擇，治療方案的制定，患者的管理和隨訪，療效評估體系的建立，規(guī)范治療的程序建立，以及在治療過程中處理可能出現(xiàn)的問題等。具備從事體細(xì)胞治療質(zhì)量控制的專業(yè)檢驗(yàn)科室和人員。（四）具有人

17、體免疫細(xì)胞治療所需要的場地、設(shè)備和設(shè)施。（五）醫(yī)院設(shè)有管理規(guī)范、運(yùn)作正常的臨床倫理委員會，該委員會中從事人體細(xì)胞免疫治療的相關(guān)人員不超過委員人數(shù)的1/4。二、從事自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)的人員基本要求（一）免疫細(xì)胞治療臨床醫(yī)師1. 從事免疫細(xì)胞治療的臨床醫(yī)師應(yīng)取得執(zhí)業(yè)醫(yī)師證書、有5年以上相關(guān)臨床診療工作經(jīng)驗(yàn)。負(fù)責(zé)人應(yīng)具有副主任醫(yī)師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)，主管醫(yī)師應(yīng)具有主治醫(yī)師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格。2掌握了人體體細(xì)胞免疫的基本原理，并經(jīng)衛(wèi)生部指定免疫細(xì)胞治療技術(shù)培訓(xùn)機(jī)構(gòu)培訓(xùn)，并取得上崗資格。（二）自體免疫細(xì)胞制備實(shí)驗(yàn)室人員1.制備自體免疫細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室至少有1名具有醫(yī)學(xué)、免疫或生物專業(yè)背景的高級職稱人

18、員擔(dān)任負(fù)責(zé)人，且能對細(xì)胞制備和質(zhì)量管理中的實(shí)際問題作出正確判斷和處理，并能根據(jù)免疫細(xì)胞的生物學(xué)特性與臨床醫(yī)師溝通制定適合患者的免疫細(xì)胞治療方案。2.從事細(xì)胞制備工藝的操作人員應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)（生物、免疫、檢驗(yàn)和醫(yī)學(xué)）大學(xué)（專）本科及以上學(xué)歷，經(jīng)衛(wèi)生部指定的專業(yè)體細(xì)胞制備技術(shù)培訓(xùn)，并取得上崗證書。第三部分 自體免疫細(xì)胞制劑制備和質(zhì)量控制要求一、具有體外操作過程的細(xì)胞培養(yǎng)成分和添加物（培養(yǎng)液、細(xì)胞因子、血清等）以及制備過程所用耗材的來源和質(zhì)量認(rèn)證，應(yīng)符合臨床使用的質(zhì)量要求，原則上鼓勵(lì)采用無血清培養(yǎng)基、自體血清或者自體血漿。不允許使用異種血清或者血漿。二、自體免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（一）每批體細(xì)胞

19、的檢定（1）細(xì)胞數(shù)量和存活率：細(xì)胞數(shù)量應(yīng)滿足臨床最低需求，存活率應(yīng)不低于80%。（2）每批細(xì)胞來源的確認(rèn)：應(yīng)注明來源并加以標(biāo)記或確定批號。（3）無菌試驗(yàn)：每批培養(yǎng)的體細(xì)胞在患者輸注前均應(yīng)進(jìn)行無菌試驗(yàn)。建議在培養(yǎng)開始后34天起每間隔一定時(shí)間取培養(yǎng)液樣品，包括患者回輸前48小時(shí)取樣，按現(xiàn)行版中國藥典生物制品無菌試驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行。在患者使用前，取培養(yǎng)液及/或沉淀物用丫啶橙染色或革蘭染色，追加一次污染檢測。進(jìn)行長期培養(yǎng)的體細(xì)胞，應(yīng)進(jìn)行支原體檢查。對每一批體細(xì)胞終制劑應(yīng)留樣檢測。如果留樣發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果或發(fā)現(xiàn)幾次陽性結(jié)果后，應(yīng)及時(shí)對生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查。如果在體細(xì)胞制備的早期發(fā)現(xiàn)有污染的情況，應(yīng)終止該批體細(xì)胞制品的繼續(xù)制備。（4）體細(xì)胞的純度與均一性在體細(xì)胞回輸前，應(yīng)證明其純度和均一性已達(dá)到臨床應(yīng)用水平