高等藥物化學(xué)

1、中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院高高 等等 藥藥 物物 化化 學(xué)學(xué)Advanced Medicinal ChemistryAdvanced Medicinal Chemistry中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院課程簡(jiǎn)介及要求 學(xué)時(shí)：學(xué)時(shí)：60 60 學(xué)分：學(xué)分：3 3 要求：專業(yè)必修要求：專業(yè)必修 參考書(shū)籍：The organic chemistry of drug design and drug action, 2nd Edition, Richard B. Silverman, Academic Press.The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed

2、ition, Camille Georges W., Academic Press Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 3rd Edition Paul M Dewick, John Wiley and Sons, Ltd., PublicationBiochemistry, the Chemical Reaction of Living Cells. 2nd Edition, David E Metzler, Academic Press 各類專業(yè)期刊文獻(xiàn)資料中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院中山

3、大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-105第一章第一章 導(dǎo)導(dǎo) 論論1. 1.本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥物發(fā)現(xiàn)的歷史中西藥發(fā)展過(guò)程中的特點(diǎn)與差異 藥物化學(xué)、分子設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)藥化的定位藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程基本規(guī)劃與要求中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-105000年以上歷史 神農(nóng)本草經(jīng)本草綱目 煉丹術(shù)方法：原始-神農(nóng)嘗百草學(xué)說(shuō)：五行學(xué)說(shuō)、虛實(shí)癥侯 千金要方傷寒論藥物發(fā)現(xiàn)歷史藥物發(fā)現(xiàn)歷史中國(guó)：中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院1600 BC：書(shū) Ebers Papyrus 配方與咒語(yǔ)-宗教460377 BC：希波克拉底（Hippocra

4、tes）:古希臘 希波克拉底全集（ Corpus Hippocraticum ） 希波克拉底誓言：仰賴醫(yī)神阿波羅埃斯克雷波斯及天地諸神為證，鄙人敬謹(jǐn)直誓，愿以自身能力及判斷力所及，遵守此約： 凡授我藝者，敬之如父母，作為終身同業(yè)伴侶，彼有急需，我接濟(jì)之。視彼兒女，猶我兄弟，如欲受業(yè)，當(dāng)免費(fèi)并無(wú)條件傳授之。凡我所知，無(wú)論口授書(shū)傳，俱傳之吾與吾師之子及發(fā)誓遵守此約之生徒，此外不傳與他人。 我愿盡余之能力與判斷力所及，遵守為病家謀利益之信條，并檢柬一切墮落和害人行為，我不得將危害藥品給與他人，并不作該項(xiàng)之指導(dǎo)，雖有人請(qǐng)求亦必不與之。尤不為婦人施墮胎手術(shù)。我愿以此純潔與神圣之精神，終身執(zhí)行我職務(wù)。凡患

5、結(jié)石者，我不施手術(shù)，此則有待于專家為之。 無(wú)論至于何處，遇男或女，貴人及奴婢，我之唯一目的，為病家謀幸福，并檢點(diǎn)吾身，不作各種害人及惡劣行為，尤不作誘奸之事。凡我所見(jiàn)所聞，無(wú)論有無(wú)業(yè)務(wù)關(guān)系，我認(rèn)為應(yīng)守秘密者，我愿保守秘密。 尚使我嚴(yán)守上述誓言時(shí)，請(qǐng)求神祇讓我生命與醫(yī)術(shù)能得無(wú)上光榮，我茍違誓，天地鬼神實(shí)共殛之。 國(guó)外：中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院方法：瀉下、發(fā)汗、催吐（凈化內(nèi)臟）希臘毒素-解毒（毒性耐受）Mithridaticum:54組分，Pontus國(guó)王專用解毒劑；-古希臘發(fā)展：Theriac:70組分-古羅馬，藥典收錄到16世紀(jì)末學(xué)說(shuō)：非神降病人體：多血質(zhì)、抑郁質(zhì)、粘液質(zhì)及膽汁質(zhì)，對(duì)應(yīng)火

6、、水、氣、土（希臘自然哲學(xué)）中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院 古羅馬：公元1世紀(jì)：Dioscorides-植物藥公元130年：Galen 藥草學(xué)：?jiǎn)涡运?，?fù)性藥18世紀(jì)末: 經(jīng)驗(yàn)科學(xué)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院基于現(xiàn)代藥物概念的藥物發(fā)現(xiàn)史基于現(xiàn)代藥物概念的藥物發(fā)現(xiàn)史對(duì)自然規(guī)律認(rèn)識(shí)的發(fā)展：物理化學(xué)及有機(jī)化學(xué)的發(fā)展元素、化合物、化學(xué)計(jì)量、原子理論合成化學(xué)的發(fā)展藥物合成中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院植物來(lái)源藥物提取生物堿的發(fā)現(xiàn)1803年，那可丁narcotine;1805年，嗎啡morphine;此前罌粟中發(fā)現(xiàn)化合物均酸性：提出堿性藥物可存在于植物中，-ine;生物堿的發(fā)現(xiàn)是藥物化學(xué)新紀(jì)元法國(guó)藥學(xué)家

7、Charles Louis提出取消多組份藥物中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)史-例1.水楊酸類與阿司匹林第一個(gè)暢銷藥物Paracelse:柳樹(shù)與風(fēng)濕蘇格蘭醫(yī)生Thomas John MacLagan：水楊苷1839水楊醛,1899臨床阿司匹林：解熱，風(fēng)濕2.磺胺類抗菌藥來(lái)自染料工業(yè)的突破1865年，BASF公司苯胺-伊紅-槐黃-亞甲藍(lán)-偶氮染料1880s，德國(guó)化學(xué)家Paul Ehrlich：活細(xì)胞可被染色-如果細(xì)菌被染色，是否可改變其致病性？1927，Gerhardt Domagk:選用偶氮染料抗鏈球菌（該類染料可染色皮草并難清洗）-鹽酸二氨基偶氮苯-磺酰胺二氨基偶氮苯*鹽酸具有高活

8、性-偶氮磺胺（百浪多息prontosil）-1939諾獎(jiǎng)：生理學(xué)與醫(yī)學(xué)1943年，羅斯福-富蘭克林之子被百浪多息治好法國(guó)科學(xué)家：機(jī)制研究-活性部分為磺胺部位而非染料-大量磺胺類藥物中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)史-例抗生素的發(fā)現(xiàn)1928.9英，圣瑪麗醫(yī)院，細(xì)菌學(xué)家弗萊明1944德國(guó)化學(xué)家錢恩和英國(guó)的病理學(xué)家弗羅里1945諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)金 瓦克斯曼：放線菌，鏈霉素抗結(jié)核病1952年獲生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)“如果你有什么特殊的收藏，又不避模仿之嫌，從收藏中挖掘出其真正的價(jià)值，那么，你就有可能獲諾貝爾獎(jiǎng)?！?NSHHNHCOOHHROOR=-CH2Ph; CH2Ph中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥

9、學(xué)院現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)史-例抗腫瘤藥物 天然藥物：鬼臼毒素類(中國(guó))；長(zhǎng)春花堿與長(zhǎng)春新堿；1970s,美國(guó)，尼克松“國(guó)家癌癥計(jì)劃項(xiàng)目”：喜樹(shù)堿（中國(guó)產(chǎn)），紫杉醇 合成藥物：第一個(gè)，氮芥類分子 中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物發(fā)現(xiàn)歷史藥物發(fā)現(xiàn)歷史化學(xué)藥（近現(xiàn)代）現(xiàn)代中藥化學(xué)藥生物藥基因藥動(dòng)物藥植物藥礦物藥簡(jiǎn)單加工的天然藥 （以中藥為代表）中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物化學(xué)、分子設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)藥物化學(xué)、分子設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)Medicinal chemistryMedicinal chemistry IUPAC： Medicinal chemistry concerns the discovery,

10、the development, the identification and the interpretation of the mode of action of biologically active compounds at the molecular level. Emphasis is put on drugs, but the interest of the medicinal chemistry is also concerned with the study, identification, and synthesis of the metabolic products of

11、 drugs and related compounds.中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院 藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和鑒定，以及在分子水平對(duì)生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的闡明。 藥物化學(xué)主要是以藥物研究為主，對(duì)一般的生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時(shí)也包括對(duì)藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究、鑒定和合成中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物化學(xué)英文中有兩個(gè)術(shù)語(yǔ)譯作藥物化學(xué) 提供使用藥物的化學(xué)基礎(chǔ)研究藥物生產(chǎn)的工藝創(chuàng)制新藥分子設(shè)計(jì)，合成靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與機(jī)制研究創(chuàng)新藥物中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院分子設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)修飾分子設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)修飾合成、分離、純化結(jié)構(gòu)鑒定活性分析（模型建立、篩選）先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物Drug Di

12、scoveryDrug Discovery分子機(jī)制中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)Drug Discovery過(guò)程過(guò)程現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)核心前提：發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物無(wú)先導(dǎo)化合物 青霉素、鏈霉素有先導(dǎo)化合物：優(yōu)化、篩選、藥代、臨床觀察等中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物化學(xué)研究階段1.A discovery step:choice targetor discovery and production of lead compounds2.An optimization step: improvement of the lead structure (SAR)3.A developm

13、ent step: improvement, fine tuning (pharmacokinetic, pharmaceutic )中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院1.基礎(chǔ)研究：確定特定疾病的治療靶點(diǎn) 尋找先導(dǎo)藥物藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程 可行性分析（Feasibility） 檢測(cè)的生物模型及分析方法的建立SAR（structure and activity relationship）獲得先導(dǎo)化合物（Lead compound）中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1026藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程 項(xiàng)目研究： 藥學(xué)研究：藥化、制劑、質(zhì)

14、量標(biāo)準(zhǔn) 藥理學(xué)研究：主要藥效、普通藥效 臨床前毒理學(xué)研究 總體評(píng)價(jià)：非臨床開(kāi)發(fā) 臨床研究：I、II、III期臨床研究中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1027第二章第二章 藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)本章主要內(nèi)容生命科學(xué)基礎(chǔ)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：受體與配基相互作用內(nèi)源性活性物質(zhì)藥物作用靶點(diǎn)機(jī)體-藥物作用藥物的吸收、分布與排泄中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1028生命科學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)生命科學(xué)基礎(chǔ)知識(shí) 基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)（Mechanism Based Drug DesignMechanism Based Drug Design）根據(jù)疾病的發(fā)病原因及藥物防治疾病機(jī)理，針對(duì)關(guān)鍵

15、環(huán)節(jié)及限制性步驟，同時(shí)考慮藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝而設(shè)計(jì)藥物中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1029信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)1.Signal Transduction 外部信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部，并引起細(xì)胞內(nèi)系列反應(yīng)的過(guò)程2.信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)-神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)分泌系統(tǒng)-激素3.神經(jīng)遞質(zhì)及激素信號(hào)傳導(dǎo)分子（內(nèi)源性活性物質(zhì)）中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1030內(nèi)源性活性物質(zhì)內(nèi)源性活性物質(zhì)1.生物活性多肽（特殊空間構(gòu)象-專一識(shí)別）心鈉素（心房利鈉肽ANP）作用：利尿、促血管擴(kuò)張來(lái)源：126mer的前激素酶裂解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)：28mer(99-126),人工合成(102-126):Arg-

16、Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Cys-asn-Ser-Phe-Arg-Tyr作用原理：利尿：腎介導(dǎo)血管擴(kuò)張：增加血管平滑肌細(xì)胞環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1031內(nèi)源性活性物質(zhì)內(nèi)源性活性物質(zhì)核苷與核酸內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子生長(zhǎng)因子 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 神經(jīng)生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子 a-干擾素中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1032生命科學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)健康生命體的特征： 體內(nèi)受體與內(nèi)源性活性物質(zhì)相與作用，自我調(diào)節(jié)，達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定平衡從生命科學(xué)角度來(lái)看

17、， 體內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)生差異，導(dǎo)致平衡失調(diào)，是疾病產(chǎn)生的基礎(chǔ)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1033內(nèi)源性活性物質(zhì)內(nèi)源性活性物質(zhì)各類受體各類受體信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)生理機(jī)能生理機(jī)能靶點(diǎn)？靶點(diǎn)？靶點(diǎn)？靶點(diǎn)？藥物作用靶點(diǎn)藥物作用靶點(diǎn) 藥物作用的分子機(jī)制中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1034對(duì)已知靶點(diǎn)的進(jìn)一步研究和新靶點(diǎn)的發(fā)掘，一直是藥物設(shè)計(jì)重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物作用靶點(diǎn) 藥物作用的分子機(jī)制分子水平認(rèn)識(shí)藥物作用特性：配體結(jié)構(gòu)研究受體結(jié)構(gòu)研究： site-specific mutagenesis; chimeric receptor construct中

18、山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物作用途徑1.非特異性：對(duì)癥治療2.特異性：對(duì)因治療3.藥物作用效果、部位及途徑，決定藥物用途中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物效應(yīng)的產(chǎn)生1.受配體相互作用例外：胃藥抗酸劑中和作用2.藥物效應(yīng)具有改變機(jī)體任何功能潛能不能賦予機(jī)體細(xì)胞新的功能3.激動(dòng)與拮抗中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院激動(dòng)與拮抗中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物效應(yīng)階段藥物受體復(fù)合物形成細(xì)胞內(nèi)信使形成/離子通道開(kāi)放其它功能體如蛋白激酶被激活中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1041機(jī)體藥物相互作用機(jī)體藥物相互作用 （藥劑相）（藥劑相）給藥給藥注射，口服注射，口

19、服直腸，粘膜直腸，粘膜 代謝代謝吸收，分布吸收，分布結(jié)合，排泄結(jié)合，排泄（藥代相）（藥代相）（藥效相）（藥效相）轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)靶點(diǎn)靶點(diǎn)藥效藥效藥物的吸收、分布與排泄藥物的吸收、分布與排泄中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1042第三章第三章 受體與藥物的相互作用受體與藥物的相互作用中西藥發(fā)展史中的相同與分化點(diǎn)藥物化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用與地位藥物發(fā)現(xiàn)基本過(guò)程藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)基本概念前部分回顧中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1043p在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，找到在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，找到先導(dǎo)物先導(dǎo)物是關(guān)鍵是關(guān)鍵p疾病產(chǎn)生：內(nèi)源性活性物質(zhì)與體內(nèi)受體相互作用疾病產(chǎn)生：內(nèi)源性活性物質(zhì)與體內(nèi)受體相互作用

20、 的平衡被打破的平衡被打破靶點(diǎn)靶點(diǎn)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1044受體：藥物作用的最初最初靶向(藥物作用靶點(diǎn))門(mén)控離子通道受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞核內(nèi)受體具酶活性受體與胞質(zhì)酶緊密結(jié)合受體G-蛋白偶聯(lián)受體核酸中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院?jiǎn)栴}：?jiǎn)栴}：作為藥物靶點(diǎn)的受體，應(yīng)該具有怎樣的特征？作為藥物靶點(diǎn)的受體，應(yīng)該具有怎樣的特征？中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1046GPCR受體1.GPCR-鳥(niǎo)苷結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G-Protein）偶聯(lián)受體，已知最大受體家族G-Protein：Guanine Nucleotide-Binding Regulatory ProteinG

21、PCR：G-Protein Coupled Receptors中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院受體肽、激素、神經(jīng)遞質(zhì)趨化因子、脂類、糖蛋白二價(jià)陽(yáng)離子及光線等GPCRs構(gòu)象改變激活各種G-Protein激活信號(hào)傳導(dǎo)鏈離子通道、酶等活性改變細(xì)胞內(nèi)第二信使生成速率改變 中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院48受體趨化因子受體Chemokine Receptor與多種重大疾病有關(guān)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院SDF-1aCXCR4 as co-receptor in HIV entry中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1050離子通道離子通道（Ion Channel ）受體特性：識(shí)別與引發(fā)生物響應(yīng)（

22、信號(hào)放大）離子通道：選擇性結(jié)合離子，引發(fā)生物響應(yīng) 離子通道構(gòu)成特性 ：A Pore ：搬運(yùn)離子Gates：one or more, 針對(duì)相應(yīng)刺激可開(kāi)可關(guān)接收刺激的傳感器：Sensors 重要特點(diǎn) ：構(gòu)象可塑性，調(diào)節(jié)三態(tài)：開(kāi)；關(guān)：激活態(tài)。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1051酶酶 EnzymeEnzyme 抗腫瘤新靶點(diǎn)：蛋白酪氨酸激酶（PTK）u 來(lái)源：生長(zhǎng)因子受體及某些致癌基因產(chǎn)物u 功能：細(xì)胞正常生長(zhǎng)必需，幾乎在所有增殖性疾病中起主要作用u 通過(guò)對(duì)PTK的有效抑制有助于發(fā)現(xiàn)特異性抗腫瘤藥物中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1052核酸核酸 所有蛋白質(zhì)合成都是DNA模板

23、上基因表達(dá)的結(jié)果，在核酸水平上阻止關(guān)鍵蛋白質(zhì)的合成可以達(dá)到干預(yù)疾病的目的核酸（DNA/ RNA）成為靶點(diǎn)作用方式直接作用間接作用中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院核酸間接作用核酸間接作用反義藥物：反義藥物：反義DNA 反義RNA核酶（ribozyme）特點(diǎn)：寡聚核苷酸，其序列與含目標(biāo)蛋白信息的mRNA的某段互補(bǔ)，從而能與之結(jié)合，從基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、MRNA剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯等水平上對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，阻斷蛋白的合成，達(dá)到治療的目的。又稱基因治療 PNA PNA，肽核酸，肽核酸反義核酸:中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1054嵌入劑及配基，直接作用DNA嵌入劑(intercalator)及高

24、選擇性配基 多以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)優(yōu)化而得。 能嵌入或序列選擇性地結(jié)合于DNA小溝（DNA minor groove）。從而損傷DNA使細(xì)胞死亡。發(fā)揮抗癌的細(xì)胞毒作用。 紡錘菌素、司他霉素、刺胞霉素等。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10553.藥物作用靶點(diǎn) 受體、酶、離子通道、核酸、糖類大分子作用： 與各種內(nèi)源激素、神經(jīng)介/調(diào)質(zhì)、生長(zhǎng)因子等相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞代謝和功能的改變（酶的激活，cAMP濃度的變化及離子的流動(dòng)等），最終表現(xiàn)為特殊性的生化作用和藥理效應(yīng)。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1056什么是受體什么是受體 ？一、受體的發(fā)展歷史A 1878年，N.Lan

25、gley： 研究阿托品與匹魯卡因的相互拮抗作用時(shí)，提出與腺細(xì)胞神經(jīng)末梢上某些物質(zhì)有相互作用。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1057受體的發(fā)展歷史受體的發(fā)展歷史B B 18971897年，年，Paul EhrlichPaul Ehrlich： 不同細(xì)菌產(chǎn)生的毒素會(huì)與身體內(nèi)細(xì)胞的不同特異性位點(diǎn)相結(jié)合。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1058受體的發(fā)展歷史受體的發(fā)展歷史支鏈理論（Side-Chain Theory）：細(xì)胞表面存在具有能特異性結(jié)合毒素的分子的特殊官能團(tuán)的支鏈，命名為受體（Receptor）1. 當(dāng)毒素與該支鏈結(jié)合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生另外的支鏈，并釋放到血液中。 現(xiàn)在看來(lái)

26、，所謂產(chǎn)生的新的支鏈，應(yīng)為抗體（antibody）它們可以化學(xué)計(jì)量與大分子毒素相結(jié)合中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院受體的發(fā)展歷史受體的發(fā)展歷史1905-1906年，Langley在研究箭毒對(duì)尼古丁引起的肌肉收縮的抑制作用時(shí)，提出：存在一個(gè)接受性的物質(zhì)，它可以接受刺激，并導(dǎo)致肌肉收縮存在一個(gè)接受性的物質(zhì)，它可以接受刺激，并導(dǎo)致肌肉收縮這是人類第一次真正意義上意識(shí)到受體具有兩種功能特征分子識(shí)別與信號(hào)放大能力分子識(shí)別與信號(hào)放大能力Recognition & Amplification中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院二、受體的定義二、受體的定義 標(biāo)準(zhǔn)定義：受體是一種可選擇性結(jié)合小分子（配體），并能 引起

27、系列生理反應(yīng)的功能生物分子 特點(diǎn)：貫穿于細(xì)胞膜雙分子層之間的完整蛋白，主要在細(xì)胞膜環(huán)境中發(fā)揮功能。少量存在，不穩(wěn)定，且一旦脫離細(xì)胞膜環(huán)境，往往失活。因而結(jié)構(gòu)信息很少多按功能分類，而非結(jié)構(gòu)：識(shí)別與放大作用 廣義：泛指所有藥物作用靶點(diǎn)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1061三、藥物與受體的相互作用三、藥物與受體的相互作用藥物與受體相互作用特點(diǎn)：藥物與受體相互作用特點(diǎn)：濃度低，作用強(qiáng)：小劑量可引發(fā)全面的生理反應(yīng)濃度低，作用強(qiáng)：小劑量可引發(fā)全面的生理反應(yīng)非非 Mass ActionDrug + Receptor D-R Complex Kon Koff KD =DrugReceptorD-

28、R Complex中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1062藥物與受體的相互作用藥物與受體復(fù)合物的形成，可認(rèn)為與復(fù)合物形成后的能量態(tài)降低有關(guān)G-RT ln Keq G變化-5.45Kcal/mol，則Keq可成0.01變化到100，增加10000倍。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10632. 2. 藥物與受體的相互作用力藥物與受體的相互作用力A A 共價(jià)作用共價(jià)作用1.最強(qiáng)的化學(xué)鍵2.除了某些酶與DNA情況，很少用于受體-藥物相互作用中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1064藥物與受體的相互作用力B B 靜電靜電( (離子力離子力) )作用作用1.生理pH條件

29、下（7.4），Arg,Lys,His 質(zhì)子化陽(yáng)離子；Asp,Glu等去質(zhì)子化陰離子。二者相互吸引而形成2.作用距離遠(yuǎn)，可超過(guò)其它類作用力3.簡(jiǎn)單作用能提供-5Kcal/mol的G變化，但隨距離的平方迅速減少4.有外力強(qiáng)化的化，可達(dá)-10Kcal/mol中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1065藥物與受體的相互作用力Acetylcholine中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1066藥物與受體的相互作用力C C 離子離子- -偶極、偶極偶極、偶極- -偶極作用偶極作用1.強(qiáng)電負(fù)性原子引起分子內(nèi)電子分布不均2.偶極可被離子或其它偶極吸引3. 提供-1-7Kcal/mol的G變化

30、中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1067藥物與受體的相互作用力中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1068藥物與受體的相互作用力D D 氫鍵作用氫鍵作用1.作用于X-H與Y之間的一種偶極偶極作用，其中XY均為電負(fù)性高原子2.H Bond是唯一對(duì)氫原子的：只有H可以在生理?xiàng)l件下自身帶正電性而同時(shí)維持與另一原子的共價(jià)作用H原子足夠小，容許第二個(gè)電負(fù)性原子充分靠近中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1069藥物與受體的相互作用力3.分子內(nèi)H鍵可能存在于藥物分子的生物活性構(gòu)象中，影響藥物分子設(shè)計(jì)：生物電子等排法4.分子內(nèi)H鍵可能屏敝藥物分子與受體活性部位的結(jié)合。o-水楊酸甲

31、酯：治療肌肉疼痛；某些防腐劑，弱抗菌劑p-水楊酸甲酯：強(qiáng)抗菌劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1070藥物與受體的相互作用力中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物與受體的相互作用力5.H鍵是肽、蛋白及DNA等生物分子的-螺旋、-折疊及雙螺旋等構(gòu)象穩(wěn)定的最重要因素一些抗腫瘤試劑的作用原理，烷基化，破壞H鍵，摧毀二級(jí)結(jié)構(gòu)，DNA失活。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物與受體的相互作用力中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物與受體的相互作用力6. 提供-1- -7Kcal/mol的G變化，通常-3- -5一般每增加一個(gè)氫鍵，藥物與受體的親和力增加一個(gè)數(shù)量級(jí)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物與受體

32、的相互作用力E E 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物1.優(yōu)秀的電子給體與優(yōu)秀的電子供體相互靠近時(shí)發(fā)生。2.事實(shí)上是一種分子的偶極偶極相互作用。這種作用的勢(shì)能與電子供體的離子化能力跟電子受體的親和力的差異相關(guān)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物與受體的相互作用力3.電子供體含電子，如烯、炔、具有給電子基的芳環(huán)及未成鍵電子等。4.電子受體含缺電子軌道，如烯、炔、具有吸電子基的芳環(huán)及弱酸質(zhì)子等。受體的氨基酸殘基中，tyr的芳環(huán)，Asp、Glu的羧基等可成為電子供體；Cys可成為電子受體；而His,Trp,Arg等則既可作為電子供體，也可作為電子受體。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1076藥物

33、與受體的相互作用力Chloroquine 氯喹chlorothalonil百菌清5. 提供-1- -7Kcal/mol的G變化中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1077藥物與受體的相互作用力F 蔬水作用蔬水作用1.非極性基團(tuán)在極性水相環(huán)境中聚集作用2.特殊性：不是二者相互吸引作用。是熵增過(guò)程中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1078中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1079藥物與受體的相互作用力3.水相體系中除共價(jià)作用外相互作用的唯一原因-Jonks4.Hildebrand：根本不存在所謂蔬水作用，所有現(xiàn)象只不過(guò)是相關(guān)分子沒(méi)有足夠強(qiáng)的官能團(tuán)打破水分子間的H鍵而溶入

34、其中。5.每增加一對(duì)甲基-甲基相互作用，提供-0.7 Kcal/mol的G變化中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1080藥物與受體的相互作用力butamben 麻醉劑氨苯丁酯，與異亮氨酸的蔬水作用中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1081藥物與受體的相互作用力G G 范得華作用力范得華作用力1.非極性分子或基團(tuán)可能出現(xiàn)臨時(shí)的電子不均勻分布，引發(fā)臨時(shí)偶極，并相互誘導(dǎo)，產(chǎn)生作用力2.弱、廣泛存在，但只有在非常接近的表面接觸時(shí)才真正有意義。3.Each 貢獻(xiàn)提供-0.5 Kcal/mol的G變化，大量分子存在時(shí)，不可忽視，成為藥物與受體作用的主要方式之一中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥

35、學(xué)院2022-1-1082藥物與受體的相互作用力小結(jié)：1.藥物與受體的相互作用，一般是弱相互作用，只有在分子表面非常接近，且互補(bǔ)的情況下才能有效發(fā)生。2.多數(shù)藥物與受體的相互作用，是弱的非共價(jià)作用，是可逆的，當(dāng)細(xì)胞間藥物濃度小于一定值時(shí)，即時(shí)失效：有利于控制藥物的作用時(shí)間，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。3.某些抗腫瘤藥物與受體的相互作用，需要不可逆的共價(jià)作用，如DNA烷化劑。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1083藥物與受體的相互作用力藥物與受體的相互作用力4.雖然大部分藥物與受體的相互作用主要是弱相互作用，但多種弱相互作用力相互協(xié)調(diào)、加強(qiáng)，足以使二者作用時(shí)產(chǎn)生穩(wěn)定的構(gòu)象，這也正是及

36、NMR等技術(shù)進(jìn)行SAR研究并指導(dǎo)先導(dǎo)物修飾的基礎(chǔ)。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1084四、藥物四、藥物- -受體相互作用方式受體相互作用方式 藥物效果的測(cè)定與表示藥物效果的測(cè)定與表示了解藥物與受體的相互作用方式，對(duì)指導(dǎo)藥物分子設(shè)計(jì)至關(guān)重要中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1085藥物效果的三個(gè)層次受體激活Receptor activation各種單一生化反應(yīng)（biochemistry response）細(xì)胞反應(yīng)（cellular response）細(xì)胞整合組織器官生理反應(yīng)生理反應(yīng)（physiological responsephysiological response

37、）中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1086藥物-受體相互作用測(cè)定從分子水平上通過(guò)測(cè)定藥物與受體的相互作用，了解藥物最初作用以及對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)效應(yīng)器的直接作用效果。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1087藥物效果的測(cè)定與表示 例：CNS對(duì)肌肉的激活通過(guò)乙酰膽堿（Ach）介導(dǎo)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1088藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體相互作用方式的確定劑量響應(yīng)曲線: 三個(gè)特征階段Muscle Contraction1.開(kāi)始時(shí)，濃度不足以引起有效響應(yīng)2.到達(dá)一定濃度后，近線性3.濃度高時(shí)，接近飽和，變緩 測(cè)量不同響應(yīng)值，可得ED50等數(shù)據(jù) 測(cè)量藥物

38、與受體作用方式方法之一 是比較不同化合物與特定受體作用潛力的標(biāo)準(zhǔn)方法中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體相互作用方式的確定1. 1. 完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體相互作用方式的確定2. 2. 拮抗劑拮抗劑A A：獨(dú)加入無(wú)作用：獨(dú)加入無(wú)作用加入含加入含AchAch體系時(shí)，體系時(shí)，可降低可降低AchAch之作用之作用B:B:競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性 能達(dá)能達(dá)MaxMaxC:C:非競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性 不能不能maxmax競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性 相同位點(diǎn)？相同位點(diǎn)？非競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性 不同位點(diǎn)？不同位點(diǎn)？中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院

39、藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體相互作用方式的確定3. 3. 部分激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑獨(dú)加入有作用但不能獨(dú)加入有作用但不能MaxMax，只能如只能如4545加入含低濃度加入含低濃度AchAch體系時(shí)，體系時(shí)，可增加響應(yīng)，但不超單獨(dú)可增加響應(yīng)，但不超單獨(dú)作用響應(yīng)作用響應(yīng)加入飽和加入飽和AchAch作用體系中時(shí)，作用體系中時(shí)，降低響應(yīng)到單獨(dú)作用效果。降低響應(yīng)到單獨(dú)作用效果。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體相互作用方式的確定4. 4. 完全反向激動(dòng)劑完全反向激動(dòng)劑 獨(dú)加入產(chǎn)生反向作用，如獨(dú)加入產(chǎn)生反向作用，如肌肉松馳肌肉松馳A A 加入含正

40、常正向激動(dòng)劑時(shí)，加入含正常正向激動(dòng)劑時(shí)，反向作用有效濃度升高。反向作用有效濃度升高。B BC C：部分反向激動(dòng)劑部分反向激動(dòng)劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1093藥物-受體相互作用方式的確定按需設(shè)計(jì)藥物與應(yīng)用相關(guān)考量一般激動(dòng)劑有結(jié)構(gòu)類似性，而拮抗劑則無(wú)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1094藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體相互作用方式的確定1：破壞一種受體功能只需結(jié)合到結(jié)合位點(diǎn)或其周圍的一些位置，阻礙正常配體與其結(jié)合即可。2：設(shè)計(jì)一種激動(dòng)劑比拮抗劑要難得多小結(jié)：小結(jié)：中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1095藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體

41、相互作用方式的確定如果上圖中三個(gè)活性中心為激活受體所必需，則B & C 為拮抗劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物藥物- -受體相互作用方式的確定受體相互作用方式的確定內(nèi)源性配體多為激動(dòng)劑；外源性化合物則多用作拮抗劑受體選擇性很重要， 但非常難獲得受體結(jié)構(gòu)少為人知。當(dāng)前許多藥物作用于多重受體副作用。 Eg：安定藥原理：抑制多巴胺受體。但亦可抑制類膽堿及-腎上腺素受體，引起鎮(zhèn)靜及低血壓等副作用中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院五、藥物五、藥物- -受體相互作用理論受體相互作用理論1.劑量-響應(yīng)圖：實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象各種理論：力圖反應(yīng)實(shí)質(zhì)提出假說(shuō)解釋現(xiàn)象中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院主要問(wèn)題：主要問(wèn)題：為什么藥

42、物加與受體作用后會(huì)產(chǎn)生不同后果？為什么藥物加與受體作用后會(huì)產(chǎn)生不同后果？激動(dòng)劑：激動(dòng)劑：完全激動(dòng)劑；部分激動(dòng)劑反向激動(dòng)劑：反向激動(dòng)劑：完全反向激動(dòng)劑；部分反向激動(dòng)劑拮抗劑：拮抗劑：競(jìng)爭(zhēng)性；非競(jìng)爭(zhēng)性如何解釋？如何解釋？中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院藥物藥物- -受體相互作用理論受體相互作用理論占據(jù)理論（Occupancy Theory） 初始：Gaddum & Clark藥效直接與被藥物分子占據(jù)的受體數(shù)目成比例，當(dāng)D-R解離后，藥效中止 被飽和時(shí)，總能達(dá)到最大藥效？缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：并非所有激動(dòng)劑可產(chǎn)生最大效能，不能解釋部分激動(dòng)劑及反向激動(dòng)劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院修正：Ariens & Ste

43、phenson1. 提出兩個(gè)基本概念親和力-D與R內(nèi)在活性（常數(shù)）-常用已知參考化合物所能引發(fā)的最大響應(yīng)表征中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2.提出：拮抗劑緊密結(jié)合于R，但不產(chǎn)生活性潛在激動(dòng)劑與R的親和力要比部分激動(dòng)劑或抑制劑與R 的親和力小 3.缺陷：沒(méi)有具體化結(jié)合時(shí)的情形不能解釋為什么兩種同樣能與同一受體的藥物會(huì)出現(xiàn)不同作用，如一種可能為激動(dòng)劑，一種可能為抑制劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院速率理論（Rate Theory）- Paton受體的激活與單位時(shí)間內(nèi)R與D分子的碰撞次數(shù)成比例，D與R碰撞產(chǎn)生結(jié)合結(jié)合作用，并同時(shí)產(chǎn)生解離解離作用每次結(jié)合產(chǎn)生一定量的刺激，藥效活性是R與D結(jié)合與解離速率

44、的函數(shù)，而非結(jié)合合數(shù)目的函數(shù)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10103激動(dòng)劑：結(jié)合與解離速率均大，但后者前者抑制劑：結(jié)合速率大，解離速率小部分激動(dòng)劑：中等 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：Rate理論與占據(jù)理論在數(shù)學(xué)上其實(shí)是等價(jià)理論與占據(jù)理論在數(shù)學(xué)上其實(shí)是等價(jià)的，同樣不能解釋為什么不同類型的化合物會(huì)表的，同樣不能解釋為什么不同類型的化合物會(huì)表現(xiàn)出不同特征現(xiàn)出不同特征中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10104誘導(dǎo)契合理論（Induced Fit Theory）Kosland提出，用以解釋底物與酶的相互作用，被應(yīng)用于D與R的相互作用受體（或酶）并不需要事先合適的構(gòu)象來(lái)與藥物結(jié)合當(dāng)藥物與受體接近

45、時(shí)，誘導(dǎo)受體構(gòu)象變化，形成重要的Binding Sites中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10105中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10106生物響應(yīng)由受體R的構(gòu)象變化引發(fā)受體R具有足夠的柔性，藥物D解離后恢復(fù)原樣藥物D也可變形來(lái)適應(yīng)受體，即使產(chǎn)生張力現(xiàn)象解釋：現(xiàn)象解釋：激動(dòng)劑能誘導(dǎo)受體的構(gòu)象變化，同時(shí)引發(fā)響應(yīng)抑制劑可與受體結(jié)合，但不引起R構(gòu)象變化部分抑制劑可引起部分構(gòu)象變化激動(dòng)劑引起R構(gòu)象變化同時(shí)也產(chǎn)生相應(yīng)因素影響，從而也容易解離中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10107大分子微動(dòng)理論大分子微動(dòng)理論（Macromolecular Perturbation

46、Theory）受體在與D作用的過(guò)程中，其構(gòu)象會(huì)產(chǎn)生兩種類型微動(dòng)特異性構(gòu)象微動(dòng)，可使得R合適結(jié)合底物D分子，并產(chǎn)生生物響應(yīng)非特異性構(gòu)象微動(dòng)，代表其它所有不產(chǎn)生響應(yīng)的分子類型作用考慮到R構(gòu)象的柔性（誘導(dǎo)契合）而發(fā)展 - Belleau中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-101081A：激動(dòng)劑；1B：抑制劑如果D分子同時(shí)引起1A、1B：部分激動(dòng)劑不能解釋反向激動(dòng)劑！不能解釋反向激動(dòng)劑！中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院活化活化-聚合體理論聚合體理論（Activation-Aggregation Theory）即使不存在藥物D分子，受體R也存在兩種構(gòu)象狀態(tài)，即活性態(tài)（R0）與鈍態(tài)（T0），且二者存

47、在平衡大分子微動(dòng)的擴(kuò)展Monod，Wyman，Changeux，Karlin 激動(dòng)劑與R0結(jié)合,使得受體R向R0移動(dòng)； 部分激動(dòng)劑則同時(shí)可與R0T0結(jié)合 抑制劑與T0結(jié)合并使受體R向T0移動(dòng)；中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10110D一方面與Ach在R0位競(jìng)爭(zhēng)，一方面T0位結(jié)合也增多D占據(jù)多余R0位，活性升高仍不能解釋反向激動(dòng)劑仍不能解釋反向激動(dòng)劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10111二態(tài)、多態(tài)模型二態(tài)、多態(tài)模型（Two-state/multistate Model）由上述由上述Monod，Wyman，Changeux 引申而得引申而得中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)

48、院2022-1-10112不存在天然配體或激動(dòng)劑時(shí)，受體處于多種狀態(tài)的平衡中，R*為引發(fā)生理響應(yīng)的活性態(tài)（active state）；R為不能引發(fā)生理響應(yīng)的狀態(tài)（resting state）；L為二者平衡常數(shù) R與R*代表受體的基本活性狀態(tài)要點(diǎn)：要點(diǎn)： Drug可以以Kd/Kd*與R/R*結(jié)合中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10113 部分激動(dòng)劑可優(yōu)先結(jié)合R*，但不如Full 完全激動(dòng)劑可使平衡全部移向R*態(tài)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10114中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10115 部分反向激動(dòng)劑可優(yōu)先結(jié)合R，但不如Full 反 完全反向激動(dòng)劑可使

49、平衡全部移向R態(tài)，造成負(fù)效應(yīng)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10116 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑可從R* 或R位置置換激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑 拮抗劑與R/R*具有相同的親和力，不影響平衡單獨(dú)加入時(shí)無(wú)效應(yīng)與激動(dòng)劑加入時(shí)，降低激動(dòng)劑效應(yīng)二態(tài)不能解釋：不同化合物(不管是激動(dòng)劑還是反向激動(dòng)劑)對(duì)同一受體類型可有不同的作用能力作用能力作用能力親和力內(nèi)在活性/最大效能中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10117Leff Leff 擴(kuò)展到三態(tài)擴(kuò)展到三態(tài)1.三態(tài)理論認(rèn)為，存在兩個(gè)R*態(tài)同一受體類型的不同激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑具有不同的內(nèi)在能力（親和力及內(nèi)在活性）2.多態(tài)理論類推：中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)

50、院2022-1-10118六、配體受體相互作用的動(dòng)力學(xué)分析中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10119平衡時(shí)，結(jié)合速率與解離速率相等 平衡結(jié)合常數(shù)常用解離常數(shù)表示中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10120受體總數(shù)RT是能與受體結(jié)合的最大數(shù)BmaxLR與R分別表示結(jié)合型與游離型受體中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10121由（3）、（4）： 若設(shè)LF，LR=B：中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10122Scatchard equation中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10123飽和實(shí)驗(yàn)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-1012

51、4有拮抗劑存在時(shí)(1) decreased slope and unchanged Bmax, the displacement is of the competitive type; (2) Unchanged slope and decreased Bmax, the displacement is of the noncompetitive type (3) Intermediate cases where both the slope and Bmax are modified also exist.中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10125替代曲線（抑制曲線）中山大學(xué)中山

52、大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10126競(jìng)爭(zhēng)性替代Cheng-PrusoffCheng-Prusoff 方程(1) Ki 抑制常數(shù)(2) L: 放射性配體濃度(3) Kd: 由Scatchard圖得出中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10127酶定義酶定義1.什么是酶？2.酶的反應(yīng)特征1233.酶的作用機(jī)理 1.鄰基效應(yīng)；2.共價(jià)催化；3.酸堿催化 4.靜電催化與去溶劑化；5.扭力、應(yīng)力4.輔酶催化中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10128酶抑制與失活酶抑制與失活1.藥物耐受2.藥物協(xié)同3.可逆酶抑制劑l競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑l非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑4.不可逆酶抑制劑中山大學(xué)中山大學(xué) 藥

53、學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10129藥物抑制靶酶藥物抑制靶酶1.氧化還原酶2.轉(zhuǎn)移酶3.水解酶4.異構(gòu)酶中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10130酶動(dòng)力學(xué)酶動(dòng)力學(xué)1.米氏方程2.Lineweaver-Burk圖（雙倒數(shù)圖）中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10131酶動(dòng)力學(xué)分析：略中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10132作用環(huán)節(jié)作用環(huán)節(jié)1.抑制單一酶2.抑制聯(lián)酶反應(yīng)中的一個(gè)酶3.抑制輔助因子的作用或再生4.抑制級(jí)聯(lián)反應(yīng)的兩個(gè)酶5.抑制偶聯(lián)反應(yīng)酶6.抑制藥物代謝酶中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10133第四章 新先導(dǎo)物探索概述1.新藥研究前提：確定

54、新化合物的結(jié)構(gòu)及新的作用機(jī)制2.盡快發(fā)現(xiàn)高活性，高選擇性及低毒性化合物藥物化學(xué)家中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10134新先導(dǎo)物的探索方法新先導(dǎo)物的探索方法既有藥物的改良 以市售藥物為先導(dǎo)物，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾、物理和化學(xué)性質(zhì)改良，保持或提高藥物的治療效果。中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10135一、既有藥物的改良1.動(dòng)力競(jìng)爭(zhēng)、經(jīng)濟(jì)因素 其它制藥企業(yè)：希望有同樣好產(chǎn)品 發(fā)明企業(yè)：最大專利保護(hù)2.分類：Fischer, J. and Gere, A. Pharmazie (2001) 56: 675682Early phase analoguesMe Too compoun

55、ds中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10136血管緊張素AT1受體拮抗藥losartan中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10137由Micoconazole衍生的具抑制麥角甾醇生物合成作用的抗真菌藥中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10138新藥模仿之理由成功率高可利用信息多，藥理評(píng)價(jià)及臨床試驗(yàn)等較易進(jìn)行（也因缺乏創(chuàng)新而受責(zé)備）經(jīng)濟(jì)考慮：藥企及民族工業(yè)角度（但市場(chǎng)小，競(jìng)爭(zhēng)大）更高活性、新活性的發(fā)現(xiàn)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10139血管擴(kuò)張藥flosequinan與喹諾酮類抗菌藥norfloxacin: 電子等排體中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)

56、院2022-1-10140二、系統(tǒng)篩選 SYSTEMATIC SCREENING1.1. Extensive screeningExtensive screening（vertical screeningvertical screening） 對(duì)限定化合物進(jìn)行徹底廣泛篩選：中樞神經(jīng)；心血管；肺及消化系統(tǒng)；抗病毒及抗菌；化療活性等 對(duì)象：多為獨(dú)立研究或天然提取所得全新化合物。Sternbach: 1.化學(xué)同系物研究少；2.易開(kāi)展；3.可進(jìn)行大量結(jié)構(gòu)變換；4.有具挑戰(zhàn)性化學(xué)問(wèn)題；5.預(yù)期能獲得活性化合物取決于藥物化學(xué)家的能力與直覺(jué)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-10141實(shí)例：zopiclone & taxol(紫杉醇)中山大學(xué)中山大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院2022-1-101422. 隨機(jī)篩選 Random screening在確定的治療方向上，用大量化合物進(jìn)行篩選實(shí)例：具有抑制HMG-C