浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

1、2015-12-06V2.0MVI陽性患者術(shù)后TACE有效性臨床試驗臨床試驗方案首頁臨床批件號：MVI陽性HCC患者根治術(shù)后行 TACE治療有效性的隨機對照臨床試驗臨床研究組長單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨床研究負(fù)責(zé)人：李江濤臨床研究參加單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院普外科臨床研究申報單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院試驗負(fù)責(zé)人：日期：版本號：2.02015-12-06V2.0MVI陽性患者術(shù)后TACE有效性臨床試驗研究方案1研究背景肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全世界最常見的惡性腫瘤之一，男性較女性好發(fā)。在全世界范圍內(nèi)，HCC是男性第二大腫瘤

2、相關(guān)性的死亡原因。肝癌的治療方式多種多樣，包括手術(shù)、肝移植、無水酒精注射、冷凍治療、放療、生物治療、局部消融等。手術(shù)切除是目前治療HCC的主要根治性手段，但是術(shù)后高復(fù)發(fā)率和高轉(zhuǎn)移率使得手術(shù)治療結(jié)果不令人滿意。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(tran scatheter arterial chemoembolization, TACE )是治療肝癌及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的常用手段，它可使化療藥物在局部腫瘤組織中集聚， 但并不明顯提高全身循環(huán)中的藥物濃度。另外，栓塞肝動脈可以阻斷腫瘤血供、抑制腫瘤生長，甚至使腫瘤縮小壞死，但對正常肝組織血供影響較小。此外，有的栓塞劑還同時具有化療、放療等作用。因而，TACE除了能阻斷

3、腫瘤血供外還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。但是根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)及研究報道，TACE的治療效果仍有一定爭議。目前尚無針對 HCC的明確的TACE指南，多數(shù)情況下根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗選擇性進行TACE，可疑復(fù)發(fā)即行TACE，并且根據(jù)臨床實際決定TACE次數(shù)。肝癌根治術(shù)后影響復(fù)發(fā)和生存的危險因子有很多，比如手術(shù)切除范圍、腫瘤大小、浸潤程度等，最新的美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joi nt Committee on Ca ncer, AJCC )分級系統(tǒng)認(rèn)為微血管侵犯(microvascular invasion，MVI )是單發(fā)性肝癌的術(shù)后重要不良預(yù)后指標(biāo)之一，但目前MVI只能通過術(shù)后標(biāo)本的病理檢查

4、才能被發(fā)現(xiàn)。另外，目前缺乏MVI陽性患者在肝癌根治術(shù)后進行TACE治療是否能夠有效預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2研究目的本研究擬對MVI陽性肝癌患者行根治術(shù)后能否從TACE治療中受益進行探討。3研究設(shè)計3.1試驗設(shè)計采用隨機對照試驗設(shè)計方法。3.2分組及樣本量計算我們采用非劣效性設(shè)計。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，目前MVI陽性患者在肝癌根治術(shù)后行TACE和不行TACE的5年復(fù)發(fā)率分別為 74.2%和87.9%, a對應(yīng)統(tǒng)計檢驗的顯著性水平(在此取0.05),單側(cè)5%對應(yīng)正態(tài)分布分位數(shù)1.645; B代表II類錯誤水平(在此取 0.2，相當(dāng)于檢驗把握度為 80%), 3 (檢驗界值)根據(jù)臨床經(jīng)驗取

5、15% , 代入公式n=2X(U a+UX P(1-P)/ 3，并考慮20%的脫落率計算，每組需要的例數(shù)為106例，兩組共計212例。采用計算機隨機分組，具體分組方案如下：(1) 試驗組：肝癌根治術(shù)后行 2次相同方案TACE，并隨訪觀察。2015-12-06V2.0MVI陽性患者術(shù)后TACE有效性臨床試驗（2） 試驗亞組：肝癌根治術(shù)后進行1次TACE，第2次TACE之前出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。（3） 對照組：肝癌根治術(shù)后不進行TACE，僅隨訪觀察。3.3試驗步驟見附件，臨床試驗流程圖。4病例選擇4.1診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）HCC及MVI病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：參見原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015版）。（2 ）肝癌

6、根治術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：肉眼所見（包括術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)）腫瘤完全切除；肝切緣與腫瘤最小距離大于2cm;肝切面無肉眼和鏡下血管癌栓；腫瘤包膜完整者不受第二條標(biāo)準(zhǔn)限制；對于肝內(nèi)兩個瘤灶者，如可明確為多克隆起源且符合前述標(biāo)準(zhǔn)者；術(shù)前甲胎蛋白（afetoprotein, AFP）陽性者，術(shù)后 AFP短期內(nèi)轉(zhuǎn)陰者。4.2入選標(biāo)準(zhǔn)1. 年齡18-75周歲，性別、民族、宗教、地域等不設(shè)限制。2. 1月前行肝癌根治術(shù)治療，術(shù)后病理診斷為HCC，且MVI陽性。3. 不合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。4. TACE治療前肝臟MRI檢查未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移證據(jù)。5. 受試者知情同意，理解并愿意配合試驗方案，簽署相關(guān)文件。4.3病例排除標(biāo)準(zhǔn)有以下

7、條件之一者不能入選參加本次試驗：1. 肝癌根治術(shù)前曾行任何抗腫瘤治療。2. 病理診斷非HCC者。3. 病理診斷非MVI陽性者。4. 有大血管侵犯者。5. 術(shù)后恢復(fù)差，有單器官或多器官功能衰竭者。6. 首次TACE前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，或研究者判斷不宜接受TACE治療者。4.4病例剔除標(biāo)準(zhǔn)1、接受本試驗方案后未經(jīng)允許使用藥物、手術(shù)、射頻等其他治療方案者。2、意外死亡者，如車禍、地震等不可預(yù)知災(zāi)難造成非該疾病死亡者。剔除者數(shù)據(jù)可存檔，做好標(biāo)記，用以統(tǒng)計分析非該項研究的復(fù)發(fā)、生存等結(jié)果。2015-12-06V2.0MVI陽性患者術(shù)后TACE有效性臨床試驗5治療方案5.1操作方式：用Seldinger改良

8、技術(shù)常規(guī)穿刺左側(cè)或右側(cè)股動脈，將微導(dǎo)管超選至肝左或肝右動脈行TACE方案。5.2療程：2次同方案TACE。第1次為肝癌根治術(shù)后1個月，方式見上。根據(jù)患者肝功能及全身情況，選 擇藥物種類及藥量行 TACE治療。第2次為第1次TACE術(shù)后1個月，具體方案及藥物劑量同第1次TACE方案。6臨床試驗步驟對擬納入的病例，事先診察病史、癥狀、體征等情況，取得本人的知情同意并簽署知情同意書，按要求認(rèn)真填寫研究病歷（病例報告表），記錄患者的性別、年齡、身高、體重、病史、癥狀、體征、病理結(jié)果、TNM分期等內(nèi)容，檢查并記錄 TACE術(shù)前、術(shù)后肝功能（TBill、AST、ALT、Alb等）、腫瘤指標(biāo)（AFP等）、肝

9、膽 胰脾B超、肝臟MRI等檢查結(jié)果，對照組復(fù)查時間及次數(shù)同試驗組。按照試驗要求，研究擬以 5年為限，并以肝癌根治術(shù)當(dāng)天為第0天，分別在第1、2、3、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60個月進行復(fù)診，術(shù)后 1月行肝臟 MRI檢查未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移則納入本研究，試驗組 患者完成1次TACE但未行第2次TACE時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或患者不愿意再行TACE，或研究者認(rèn)為患者不宜再行第2次TACE，或者沒有符合剔除標(biāo)準(zhǔn)的情況出現(xiàn)，記錄為次要終點1；完成2次同方案TACE后沒有符合剔除標(biāo)準(zhǔn)的情況出現(xiàn)，但復(fù)查有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移記為首要終點（復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)見下文），否則隨訪至病人死亡或研究截止時間，記錄為

10、次要終點 2 （見下文）。對照組患者如沒有符合剔除標(biāo)準(zhǔn)的情況出現(xiàn)，以發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時記為 首要終點，否則隨訪至次要終點2。所有結(jié)果記錄在病例報告表中，作臨床療效評價及安全性評估，并觀察記錄不良事件發(fā)生情況。如受試者不能來院復(fù)查，則通過電話、郵件等隨訪方式進行，確保信息的準(zhǔn)確性。7療效及安全性評定7.1觀測指標(biāo)7.1.1診斷性指標(biāo)腫瘤指標(biāo)、肝臟 B超、肝臟增強 CT、肝臟增強 MRI。7.1.2療效性指標(biāo)（1 ）主要療效指標(biāo)：試驗組和對照組無復(fù)發(fā)生存時間。（2 ）次要療效指標(biāo)：試驗組和對照組總生存時間。2015-12-06V2.0MVI陽性患者術(shù)后TACE有效性臨床試驗7.1.3安全性指標(biāo)(1)

11、 試驗中出現(xiàn)的不良事件，密切訪視術(shù)后可能出現(xiàn)的過敏、栓塞后綜合征等不良反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥。(2) 一般體檢項目(包括體溫、靜息心率、呼吸、血壓等)。血常規(guī)、肝功能(TBill、AST、ALT、Alb等)、腫瘤指標(biāo)、胸片、肝膽胰脾B超等。(3) 以不良事件發(fā)生率為主要安全性評價指標(biāo)。7.2療效評定標(biāo)準(zhǔn)7.2.1首要終點肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。據(jù)美國肝病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD )肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)前 AFP陰性，在術(shù)后一段時間后轉(zhuǎn)為陽性(>200 ng/ml),或術(shù)前為陽性，術(shù)后轉(zhuǎn)陰后再次轉(zhuǎn)陽

12、性，并且肝臟增強 MRI提示肝癌，可以考慮肝癌復(fù)發(fā)；而對于不能確定性質(zhì)的肝內(nèi)占位，則繼續(xù)進行隨訪， 如占位繼續(xù)變大則考慮腫瘤復(fù)發(fā)，并以最早發(fā)現(xiàn)占位的時間為復(fù)發(fā)時間；如影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病 變，但術(shù)后血清 AFP持續(xù)上升高于400卩g/L,并排除活動性肝病或妊娠，也可認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時間記 錄為從肝癌根治手術(shù)日至診斷腫瘤復(fù)發(fā)日。7.2.2次要終點1:完成第1次TACE但未行第2次TACE，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，或經(jīng)研究者評估后認(rèn)為不宜 再行TACE，或患者不愿意再行 TACE。7.2.3次要終點2:隨訪至受試者死亡時間或研究截止時間。總生存時間記錄為從肝癌根治手術(shù)日起至次要 終點2時間

13、。7.2.4安全性評估比較治療前后體格檢查及實驗室檢查的變化情況；比較各組試驗過程中不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率。匯總 后進行統(tǒng)計學(xué)分析，p<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)差異。8不良事件記錄及呈報治療期間發(fā)生的非嚴(yán)重不良事件的信息應(yīng)該記在臨床試驗觀察表(Case Report Form, CRF)上，所有的嚴(yán)重不良事件將記錄在CRF的嚴(yán)重不良事件報告表中。本研究中極少部分患者術(shù)后可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能衰竭；可能出現(xiàn)化療藥物過敏反應(yīng)、栓塞后綜合征等不良反應(yīng)。針對上述可能情況，我們會在術(shù)前充分評估肝腎 功能，圍手術(shù)期間加強肝功能監(jiān)測及藥物對癥治療，術(shù)中仔細(xì)、謹(jǐn)慎操作，運用科學(xué)合理的操作流程，降低穿 刺操作并發(fā)癥。加強與相關(guān)科室(如放射科等)的密切聯(lián)系；若發(fā)生不良事件，第一時間向科室及醫(yī)院主管領(lǐng) 導(dǎo)匯報，并在規(guī)定時間內(nèi)向院網(wǎng)上匯報。9數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析2015-12-06V2.0MVI陽性患者術(shù)后TACE有效性臨床試驗9.1數(shù)據(jù)記錄和審核（或觀察數(shù)據(jù)將由經(jīng)治醫(yī)生記錄在病例報告表中，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、完整、準(zhǔn)確、真實。表格將用黑色藍(lán)黑色）簽字筆填寫，任何修改都由相關(guān)人員進行，然后簽字和標(biāo)明日期，修改不得覆蓋原始記錄，如可能則將相關(guān)化驗單復(fù)印后粘貼在 CRF后面的附