制劑工藝風(fēng)險評估方案

1、制劑工藝風(fēng)險評估方案1 目的通過對制劑室制劑配制工藝風(fēng)險因素的風(fēng)險評估，找出影響制劑成品質(zhì)量的關(guān)鍵性工藝參數(shù)和其它關(guān)鍵因素，分析和評價實際配制中各種可能存在的風(fēng)險因素，采取有效地措施控制減少或降低風(fēng)險的發(fā)生，并通過風(fēng)險評估確定制劑配制的工藝規(guī)程文件的制定、工藝驗證和其它驗證的內(nèi)容和程度，以最大限度地降低風(fēng)險。2 范圍本風(fēng)險評估適用于制劑室制劑配制的工藝過程的風(fēng)險評估。3 人員與職責(zé)生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)起草風(fēng)險評估方案和具體過程的風(fēng)險評估；質(zhì)量部門負(fù)責(zé)審核、批準(zhǔn)風(fēng)險評估方案，并根據(jù)評估結(jié)果出具風(fēng)險評估報告。4 內(nèi)容4.1 工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程度分析配制中工藝參數(shù)在產(chǎn)品失效模式中影響程度不同，根

2、據(jù)風(fēng)險賦分表及等級評定標(biāo)準(zhǔn)對各要素進(jìn)行風(fēng)險分析，找出風(fēng)險最高和較高的工藝參數(shù)要素進(jìn)行全面、系統(tǒng)地風(fēng)險分析、評估，制定有效的糾正預(yù)防措施以降低或避免風(fēng)險的發(fā)生，保證藥品質(zhì)量。4.2 風(fēng)險評估等級劃分等級嚴(yán)重性（發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度）可能性（發(fā)生偏差或缺陷等風(fēng)險的可能性）可檢測性（風(fēng)險發(fā)生及有發(fā)生趨勢時發(fā)現(xiàn)的可能性）高對關(guān)鍵質(zhì)量屬性有很大影響，必須嚴(yán)格控制才能保證質(zhì)量，參數(shù)偏離范圍為關(guān)鍵性偏差。操作范圍接近于設(shè)計空間或注冊范圍，或參數(shù)范圍比較窄，參數(shù)本身較難控制。正常情況下也可能會偏離范圍。風(fēng)險發(fā)生很久后才能被發(fā)現(xiàn)中對關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能有影響。不嚴(yán)格控制會出現(xiàn)重大偏差。操作范圍接近于設(shè)

3、計空間或注冊范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。風(fēng)險發(fā)生后稍后才能被發(fā)現(xiàn)低對關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響很小，參數(shù)偏離范圍為小偏差或微小偏差。操作范圍遠(yuǎn)比設(shè)計空間或注冊范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設(shè)計空間。風(fēng)險發(fā)生及有發(fā)生趨勢時可以立即被發(fā)現(xiàn)4.3 風(fēng)險嚴(yán)重度、概率、可預(yù)知性定義及賦分標(biāo)準(zhǔn)（1）嚴(yán)重度（S）：測定風(fēng)險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。級別級別描述嚴(yán)重度評定標(biāo)準(zhǔn)賦分值第五級毀滅性致命產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，必須被召回5第四級嚴(yán)重關(guān)鍵性偏差4第三級中等非關(guān)鍵偏差3第二級微小一般偏差，小偏差2第一級無對產(chǎn)品無任何影響1（2）

4、發(fā)生概率（P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、工藝、操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)據(jù)。級別級別描述概率評定標(biāo)準(zhǔn)賦分值第五級很高難控制，非常有可能發(fā)生5第四級高較難控制，很有可能發(fā)生4第三級中等可以控制，可能發(fā)生3第二級低容易控制，不太可能發(fā)生2第一級稀少很容易控制，發(fā)生的幾率極低，意外情況才可能發(fā)生1（3）可預(yù)知性（D）：在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性。級別級別描述賦分值第五級風(fēng)險不容易被發(fā)現(xiàn)5第四級必須通過取樣等手段才能發(fā)現(xiàn)4第三級定期檢查可以發(fā)現(xiàn)3第二級能夠被很快被發(fā)現(xiàn)2第一級有報警，在線檢測，可以隨時發(fā)現(xiàn)14.4 綜合風(fēng)險的等級評定4.4.1 R

5、PN（風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)）計算，將各不同因素嚴(yán)重度、發(fā)生概率、可預(yù)知性相乘，即可獲得風(fēng)險系數(shù)。（RPN=S*P*D）4.4.2 RPN（風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)）的數(shù)值處理（RPN的基于平均值的95%的置信區(qū)間為1524）（1） 當(dāng)RPN=1524，風(fēng)險中等，為非關(guān)鍵性風(fēng)險，采取措施降低風(fēng)險。可以通過SOP等形式降低風(fēng)險；（2） 當(dāng)RPN>24時；或當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估RPN=1524時，并且S3，風(fēng)險較高，為關(guān)鍵性風(fēng)險，則必須采取措施降低風(fēng)險；（3） 當(dāng)RPN<15時，風(fēng)險較低，可接受的風(fēng)險，無需采取措施。（4） 當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估R>24時，必須采取措施將風(fēng)險降低至<24。4.4.3 風(fēng)險水平

6、與RPN的關(guān)系級別級別描述RPN與得分關(guān)系第三級高當(dāng)RPN>24或當(dāng)RPN=1524且S3第二級中當(dāng)RPN=1524第一級低當(dāng)RPN<154.5 風(fēng)險評估程序制劑配制工藝風(fēng)險因素風(fēng)險評估魚骨圖，見附圖1。制劑各劑型配制工藝流程圖，見附圖2、3、4、5、6、7。制劑配制工藝風(fēng)險基本流程圖，見附圖8。制劑配制工藝風(fēng)險的基本風(fēng)險因素，見附表1。制劑配制工藝風(fēng)險因素關(guān)聯(lián)度分析，見附表2。4.6 剩余風(fēng)險分析在經(jīng)過風(fēng)險分析和風(fēng)險評價過程判斷出的產(chǎn)品所有的風(fēng)險均應(yīng)采取合理可行的措施降至可接受區(qū)，當(dāng)風(fēng)險被判斷為不可接受時，應(yīng)采取CAPA有效降低風(fēng)險，直至受益大于風(fēng)險，則風(fēng)險處于可接受區(qū)。 在可接

7、受區(qū)，風(fēng)險是很低的，但還應(yīng)主動采取降低風(fēng)險的控制措施。5 結(jié)果評價及建議經(jīng)過對制劑配制工藝風(fēng)險因素的風(fēng)險評估，以及相關(guān)資料、相關(guān)驗證結(jié)果的評審，認(rèn)為：（1） 風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；?） 綜合剩余風(fēng)險是可接受的；（3） 制劑配制工藝風(fēng)險因素各流程中存在的可能風(fēng)險因素在相關(guān)驗證中進(jìn)行了確認(rèn)或驗證；（4） 已啟動動態(tài)風(fēng)險管理程序，需每2年進(jìn)行風(fēng)險的再評估；（5） 全部剩余風(fēng)險處于風(fēng)險可接受準(zhǔn)則的可接受范圍內(nèi)，且收益超過風(fēng)險。6 參考文件質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版7 附錄附圖1 制劑配制工藝風(fēng)險因素風(fēng)險評估魚骨圖；附圖2 軟膏劑配制工藝流程圖；附圖3 乳膏劑配制工藝流程圖；

8、附圖4 口服溶液劑配制工藝流程圖；附圖5 五官制劑配制工藝流程圖；附圖6 搽劑配制工藝流程圖；附圖7 合劑配制工藝流程圖；附圖8 制劑配制工藝風(fēng)險基本流程圖；附表1 制劑配制工藝風(fēng)險的基本風(fēng)險因素；附表2 制劑配制工藝風(fēng)險因素關(guān)聯(lián)度分析表。附圖1 制劑配制工藝風(fēng)險因素風(fēng)險評估魚骨圖附圖2 軟膏劑配制工藝流程圖附圖3 乳膏劑配制工藝流程圖附圖4 口服溶液劑配制工藝流程圖附圖5 五官制劑配制工藝流程圖附圖6 搽劑配制工藝流程圖附圖7 合劑配制工藝流程圖附圖8 制劑配制工藝風(fēng)險因素流程圖附表1 制劑配制工藝風(fēng)險的基本風(fēng)險因素因素編號風(fēng)險因素人員R-001人員更衣消毒R-002人員數(shù)量R-003操作行

9、為R-004人員培訓(xùn)物料L-001物料凈化L-002物料信息L-003物料包裝L-004物料稱量L-005物料存放L-006物料偏差L-007純化水設(shè)備J-001設(shè)備材質(zhì)J-002設(shè)備性能J-003儀器/儀表校驗J-004衡器選擇J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置J-006設(shè)備安裝J-007設(shè)備運行工藝/操作程序F-001生產(chǎn)工藝F-002操作程序F-003生產(chǎn)指令F-004故障搶修與恢復(fù)F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)環(huán)境H-001環(huán)境設(shè)計H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)H-003環(huán)境監(jiān)測H-004清潔標(biāo)識H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）附表2 制劑配制工藝風(fēng)險因素

10、關(guān)聯(lián)度分析表風(fēng)險因素關(guān)聯(lián)度分析 （有影響、無影響-）工藝過程適用劑型R.人員L.物料J.設(shè)備F.工藝/SOPH.環(huán)境稱量口服溶液劑、五官制劑、搽劑、乳膏劑、軟膏劑、合劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能-F-002操作程序H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器/儀表校驗F-003生產(chǎn)指令H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓(xùn)L-004物料稱量J-004衡器選擇F-004故障搶修與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存

11、放J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差J-006設(shè)備安裝F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運行-溶解口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑人員更衣、消毒-L-001物料凈化J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設(shè)計人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能-F-002操作程序H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測人員培訓(xùn)L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復(fù)-H-

12、004清潔標(biāo)識-L-005物料存放J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置-F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)-L-007純化水J-007設(shè)備運行-攪拌軟膏劑、乳膏劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設(shè)計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓(xùn)L-004物料

13、稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復(fù)H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運行-過濾口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設(shè)計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗

14、-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓(xùn)L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運行-定容口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑R-001人員更衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設(shè)計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能-F-002操作程序H-002定期檢漏、維護(hù)、

15、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓(xùn)L-004物料稱量-J-004衡器選擇F-004故障搶修與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置-F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒-H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運行-中間品取樣口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑、軟膏劑、乳膏劑R-001人員更衣、消毒L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計-

16、R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能-F-002操作程序-H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)-R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓(xùn)L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置-F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒-H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運行-分裝口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑、軟膏劑、乳膏

17、劑R-001人員更衣程序、消毒方法L-001物料凈化J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計R-002人員數(shù)量-L-002物料信息J-002設(shè)備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)R-003操作行為L-003物料包裝J-003儀器/儀表校驗F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測R-004人員培訓(xùn)L-004物料稱量-J-004衡器選擇F-004故障搶修與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存放J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)

18、-L-007純化水-J-007設(shè)備運行-燈檢口服溶液劑、五官制劑、搽劑、合劑R-001人員更衣程序、消毒方法-L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝H-001環(huán)境設(shè)計-R-002人員數(shù)量-L-002物料信息-J-002設(shè)備性能F-002操作程序H-002定期檢漏、維護(hù)、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)-R-003操作行為L-003物料包裝-J-003儀器/儀表校驗-F-003生產(chǎn)指令-H-003環(huán)境監(jiān)測-R-004人員培訓(xùn)L-004物料稱量-J-004衡器選擇-F-004故障搶修與恢復(fù)-H-004清潔標(biāo)識-L-005物料存放-J-005設(shè)備參數(shù)設(shè)置F-005設(shè)備（容器具）清潔、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷卻水）-L-006物料偏差-J-006設(shè)備安裝-F-006設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)-L-007純化水-J-007設(shè)備運行-貼簽口服溶液劑、五官制劑、搽劑、乳膏劑、軟膏劑、合劑R-001人員更衣、消毒-L-001物料凈化-J-001設(shè)備材質(zhì)-F-001生產(chǎn)工藝-H-001環(huán)境設(shè)計-R-002人員數(shù)量-L-00