急性疼痛的發(fā)生機制

1、急性疼痛的發(fā)生機制疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo)基本過程可分為4個環(huán)節(jié)：傷害感受器的痛覺傳感 (transduction),級傳入纖維、脊髓背角、脊髓一丘腦束等上行束的痛覺傳遞 (transmission),皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合(interpretation),下行控制和神經(jīng) 介質(zhì)的 痛覺調(diào)控(modulation) o理論上，阻斷任何環(huán)節(jié)都可使疼痛緩解。一、疼痛傳感疼痛感受器是傷害感受器，對傷害性刺激敏感。傷害感受器是周圍神經(jīng)的組成部 分，能接受、轉(zhuǎn)換和傳遞來自皮膚、黏膜、骨骼、肌肉和內(nèi)臟器官的傷害性刺激，其細(xì)胞 體位于脊髓神經(jīng)節(jié)中。傷害性刺激是指刺激程度強到足以能夠損害或潛在損害的刺激。皮膚、軀體

2、(肌肉、 肌腱、關(guān)節(jié)、骨膜和骨骼)、小血管和毛細(xì)血管旁結(jié)締 組織和內(nèi)臟神經(jīng)末梢是痛覺的外周 感受器。體表刺激通過皮膚的溫度、機械感受器傳遞疼痛。皮膚痛感受器又分為高閾 機械痛感受器和多模式痛覺感受器。前者只對傷害性機械刺激發(fā)生反應(yīng)，后者對多種傷 害性刺激發(fā)生反應(yīng)。持續(xù)性傷害刺激可使上述兩種感受器閾值降低，形成痛覺過敏 (hyperalgesiao內(nèi)臟傷害感受器感受空腔臟器的膨脹或缺血，軀體傷害感受器感受運動 系統(tǒng)疼痛。任何外界或體內(nèi)的傷害可導(dǎo)致局部組織破壞，釋放內(nèi)源性致痛因子，如氫離子、 鉀離子、5輕色胺、組胺、乙酰膽堿等，均可以刺激疼痛感受器。受損的神經(jīng)纖維本身 也可釋放致痛因子，如P物質(zhì)、

3、降鈣素基因相關(guān)肽和損傷細(xì)胞釋放的一些酶類，在局部 合成產(chǎn)生致痛因子，如前列腺素(主要是前列腺素E2、D2、F2a)x緩激肽等。這些化學(xué)物質(zhì)可以刺激感受器。損傷和炎癥過程中形成的炎性介質(zhì)，如 巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNFa)、白細(xì)胞介素-1 (IL-1 ),肥大細(xì)胞釋 放5輕色胺等，提高對內(nèi)源性致痛物質(zhì)的反應(yīng)強度和對外界刺激的反應(yīng)程度。二、痛覺上行傳遞傳導(dǎo)疼痛的一級傳入神經(jīng)軸突是有髓鞘的A 纖維和無髓鞘的C纖維，其神經(jīng)胞體位于脊髓背根神經(jīng)節(jié)。人纖維較粗(3 Am,感受疼痛和溫度，快速傳遞強烈和定 位準(zhǔn)確的銳痛。此類纖維終止于脊髓背角的第丨和V層。C纖維較細(xì)(V1 mm)無髓鞘，

4、傳遞較慢及不易定位的鈍痛和灼痛信號，纖維終止于背角第U層，由C纖維到投射神經(jīng) 元的疼痛會引起十分強烈的神經(jīng)元放電。傷害刺激信號由傳入纖維傳入脊髓背角，經(jīng)過初步整合后，一方面作用于腹側(cè)運 動細(xì)胞，引起局部的防御性反射，如肌肉痙攣等，另一方面再向上傳遞。一級傳入纖維進 入脊髓后，在平行的節(jié)內(nèi)交叉至對側(cè)的腹外側(cè)，與二級神經(jīng)元形成軸突，并組成上 行束。上行束主要為脊髓丘腦束，也包括脊髓下丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓腦橋扁桃體 束。感受傷害刺激的細(xì)胞集中在脊髓背角，尤其是第I、第U和第V層，第U層細(xì)胞（膠狀細(xì)胞）的軸突走行距離短，對傷害性信號起調(diào)節(jié)作用。第V層細(xì)胞對觸、壓、溫 度及各種傷害性刺激都能發(fā)生反應(yīng)

5、，被稱為廣動力型細(xì)胞。頭面部的痛覺一級神經(jīng)元胞體位于三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)，其軸突終止于三叉神經(jīng)感 覺主核和三叉神經(jīng)脊束核。由此換元發(fā)出纖維越過對側(cè)，組成三叉丘系，投射到丘腦腹后 內(nèi)側(cè)核（VPM）。自VPM發(fā)出的纖維，經(jīng)內(nèi)囊枕部投射至大腦皮質(zhì)中央后回（1、 2、3區(qū)）的下1/3處。內(nèi)臟痛的傳入途徑比較分散，一個臟器的傳入纖維可經(jīng)幾個節(jié)段的脊髓進入中樞， 而一條脊神經(jīng)又可含幾個臟器的傳入纖維，因此內(nèi)臟痛往往是彌散的，定位不夠明確， 且有固定的投射部位。在脊髓傳導(dǎo)通路中有許多受體參與疼痛信號的傳導(dǎo)。這些受體包括：阿片受體和 興奮性氨基酸受體（如NMDA受體）、神經(jīng)激肽1型（NK-1 ）受體、辣椒素（c

6、apsaici n）受體和大麻素（cannabinoid）受體等。其中阿片受體（小S K）是疼 痛 信號傳遞及鎮(zhèn)痛過程中最重要的受體。過去認(rèn)為這3種阿片受體主要分布于脊髓 背 角和腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)。最近研究發(fā)現(xiàn)，3種阿片受體分布于整個神經(jīng)系統(tǒng)，包括外周 神經(jīng)系統(tǒng)及中間神經(jīng)元。當(dāng)致痛因子激活多種疼痛信號傳導(dǎo)受體時，疼痛信號的傳遞將 變得更加復(fù)雜。在脊髓背角，短時程反應(yīng)的興奮性氨基酸系統(tǒng)由非NMDA受體介導(dǎo)， 而P物質(zhì)與興奮性氨基酸共存的長時程反應(yīng)系統(tǒng)由NK1受體和NMDA受體共同介導(dǎo)。在疼痛傳導(dǎo)過程中，疼痛信息并非一成不變地傳遞到更高的結(jié)構(gòu)。在脊髓內(nèi)，相 互聯(lián)結(jié)的神經(jīng)元及其釋放的物質(zhì)組成了網(wǎng)狀結(jié)

7、構(gòu)，統(tǒng)一控制次級信號的傳遞。腦啡肽中間 神經(jīng)元可以調(diào)整投射到神經(jīng)元上的刺激，也具備釋放內(nèi)啡肽等物質(zhì)的作用。所以As纖 維不僅能影響投射神經(jīng)元，也會影響腦啡肽能中間神經(jīng)元，可改變內(nèi)啡肽的釋放。阿片物 質(zhì)釋放和作用也受其他因素的影響，當(dāng)C纖維受刺激時，不僅會傳遞到投射神經(jīng)元，也 會傳遞到其他不同的中間神經(jīng)元和Y氨基丁酸中間神經(jīng)元。神經(jīng)遞質(zhì)Y氨基丁酸也會抑制腦啡肽能神經(jīng)元。三、皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合脊髓丘腦束進入丘腦后形成二級神經(jīng)元，發(fā)出纖維：至白質(zhì)、扣帶回和額 葉，產(chǎn) 生軀體的疼痛感覺，包括疼痛的特性、強度和部位；與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和丘腦核相連，因此在 感到疼痛時，呼吸和循環(huán)會受到影響；延伸至邊緣系統(tǒng)、

8、額葉和扣帶回，導(dǎo)致疼痛的情 緒變化；與垂體相連，引起內(nèi)分泌系統(tǒng)改變；與上 行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)相連，影響注意 力和警覺力。丘腦既是各種軀體感覺信息進入大腦皮質(zhì)之前最重要的傳遞中樞，也是重 要的整合中樞，如髓板內(nèi)核群，包括中央核(CM )、中央外側(cè)核(CL)及束旁核(Pf)等。Pf、CL是痛覺沖動的接受中樞，而CM核可能是一個調(diào)制痛覺的中樞結(jié)構(gòu)。在邊緣系統(tǒng)的某些結(jié)構(gòu)，如扣帶回、海馬和下丘腦等部位也可記錄到痛敏細(xì)胞， 這可能和疼痛的情緒成分有關(guān)。刺激膈區(qū)和視前區(qū)可使疼痛閾提高，也能緩解患者的頑 固性疼痛癥狀。尾狀核是基底神經(jīng)節(jié)中最大的一個核團。電刺激尾狀核可能緩解癌癥患 者的頑固性疼痛。大腦皮質(zhì)在痛覺的

9、整合過程中的主要作用是對痛覺進行感受和分辨。下行痛覺調(diào)控是痛覺信號的調(diào)控系統(tǒng)。內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)不僅能感受和分辨疼痛 信號，而且還可能產(chǎn)生較強的自身鎮(zhèn)痛作用。在脊髓背角膠質(zhì)區(qū)存在大量GABA能中間神經(jīng)元，其軸突及含囊泡的樹突與傳入 神經(jīng)C纖維末梢形成突觸連接。在GABA受體亞型中，GABAB主要集中在脊髓背角 I、U層，C纖維末梢上存在這類受體。GABAB受體激動劑可以對脊髓背角神經(jīng)元的傷 害性反應(yīng)產(chǎn)生持續(xù)時間較長的抑制。在脊髓背角膠質(zhì)區(qū)存在大量參與背角痛覺信號調(diào)節(jié) 的內(nèi)源性阿片肽(腦啡肽和強啡肽)、中間神經(jīng)元及各類阿片受體。四、下行性抑制和神經(jīng)介質(zhì)的痛覺調(diào)控 大腦中存在痛覺抑制結(jié)構(gòu)。 疼痛時

10、脊髓中抑制疼痛信號傳入大腦的下行通路活性增強，這與中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)的下行性抑制作用相一致，下行抑制結(jié)構(gòu)的強度與身體狀態(tài)、應(yīng)激狀態(tài)等有 關(guān)。在下行抑制系統(tǒng)中，腎上腺素和5輕色胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)。大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)是內(nèi)源性痛覺調(diào)制下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)中起 核心作用的重要結(jié)構(gòu)，連接丘腦、下丘腦和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(RVM)，通過下行抑制通路對脊髓背角的痛覺初級傳入活動進行調(diào)節(jié)。延髓頭端腹內(nèi) 側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)包括中縫脊髓系統(tǒng)和中縫旁脊髓系統(tǒng)。中縫脊髓系統(tǒng)：中縫大核的5輕 色胺能神經(jīng)元是PAG下行抑制的重要轉(zhuǎn)遞站。盡管PAG含有大量腦 啡肽能神經(jīng)元，但 是它們不投射到NRM，許多實驗表明，PAG主要通

11、過神經(jīng)降壓素（neurotensin）激 活NRM中神經(jīng)元的活動。中縫旁脊髓系統(tǒng)：主要包括網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核（RPG）、夕卜 側(cè)網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核（Rpgl）、Rpg腹側(cè)的網(wǎng)狀巨細(xì)胞核的a部分（Rgca）。這些核團的 去甲腎上腺素能、腦啡肽能、5輕色胺能下行 纖維都經(jīng)DLF終止于脊髓背角，是痛覺 下行抑制的重要組成部分。在延髓，除了 RVM,延髓尾部的外側(cè)網(wǎng)狀核（LRN ）和藍 斑核（LC）也是下行抑制系統(tǒng)中的重要結(jié)構(gòu)，去甲腎上腺素是LC和LRN下行抑制的主 要神經(jīng)遞質(zhì)。總之，在匯集腦高級部位的各種傳出活動對脊髓痛覺信號的傳導(dǎo)起調(diào)制影響 時，PAG和RVM起著最后驛站或共同通路的作用。當(dāng)下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)發(fā)

12、揮內(nèi)源性痛覺調(diào) 制作用時，就可產(chǎn)生抑制疼痛作用。下行痛覺易化系統(tǒng)的激活通過降低痛閾值（敏化）提高機體對傷害性刺激的反應(yīng) 能力，也使患者表現(xiàn)出對疼痛高度敏感。阿片肽是下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)中最重要的激活及調(diào)節(jié)因子。內(nèi)源性阿片肽是阿片受體 的內(nèi)源性配體，當(dāng)組織受損傷及應(yīng)激狀態(tài)下，除產(chǎn)生致痛性炎性因子外，免疫細(xì)胞、神 經(jīng)元、角化細(xì)胞、垂體、腎上腺也釋放內(nèi)源性阿片肽，包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡 肽。這些內(nèi)源性阿片肽在外周初級傳入神經(jīng)元與阿片受體結(jié)合，可以減弱末梢神經(jīng)傷害 感受器活性，減弱激活動作電位的傳導(dǎo)，減少外周神經(jīng)感覺末梢的炎癥前神經(jīng)肽（P物 質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽）的釋放。內(nèi)源性阿片肽還可以與腦、脊髓背角、神經(jīng)節(jié)的阿片受 體結(jié)合，激活下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛 效果。人體自身鎮(zhèn)痛潛能在較大程度上受內(nèi)源 性阿片肽釋放及其參與的下行痛覺調(diào)控的影響。痛覺調(diào)控系統(tǒng)還參與止痛藥的鎮(zhèn)痛作用機制過程。例如，嗎啡、芬太