Gilbert綜合征

1、（一）、Gilbert綜合征Gilbert綜合征又稱為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸，屬一種較常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，1901年Gilbert首先報(bào)告。Gilbert綜合征臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長(zhǎng)期間歇性輕度黃疸，多無明顯癥狀。Gilbert綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，病人主要為青少年，男性多見。發(fā)病率大約為5%左右。臨床表現(xiàn)1.可無明顯癥狀；2.長(zhǎng)期間歇性輕度黃疸；3.部分病例有乏力、消化不良、肝區(qū)不適；4.肝脾無腫大或輕度腫大。2診斷鑒別診斷依據(jù)1.青少年發(fā)病，隨年齡增加，黃疸逐漸減退，常有家族史。2.慢性反復(fù)發(fā)作性黃疸，疲勞、飲酒、感染或月經(jīng)期黃疸加重。3.苯巴比妥或?qū)吣芸墒裹S疸減輕或消退。

2、4.血清非結(jié)合膽紅素增高，尿膽紅素陰性，尿膽原含量正常。無顯性或隱性溶血性黃疸。5.肝功能試驗(yàn)、溴磺太鈉試驗(yàn)、肝臟活檢正常。 治療原則1.Gilbert綜合征無需特殊治療。2.必要時(shí)可服用苯巴比妥有降低血膽紅素的作用。用藥原則膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥口服，有助于血膽紅素的降低。（2）、Dubin-Johnson綜合征Dubin-Johnson綜合征又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高型，1954年Dubin等首先報(bào)告。Dubin-Johnson綜合征臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長(zhǎng)期性或間歇性黃疸。多數(shù)研究表明Dubin-Johnson綜合征血緣相近比率很高，屬常染色體隱性遺傳性疾病，一家

3、可多人發(fā)病，病人是Dubin-Johnson綜合征致病基因的純合子，但也有些病人并無家族史。常見于青年人，世界各地均有病例報(bào)告。1臨床表現(xiàn)1.可無明顯癥狀；2.輕中度黃疸、尿色加深；3.右上腹不適或隱痛、乏力、食欲不振、惡心、嘔吐；4.黃疸、肝脾輕度腫大或輕微壓痛。診斷依據(jù)1.青少年發(fā)病，常有家族史。2.慢性反復(fù)發(fā)作性輕中度黃疸、尿色深黃、乏力、肝脾輕微腫大。飲酒、饑餓、過勞、感染或妊娠時(shí)加重。3.血清結(jié)合膽紅素輕-中度增高，尿膽紅素陽性。4.溴磺太鈉試驗(yàn)45分鐘時(shí)正?；蛏愿?，120分鐘時(shí)潴留顯著，呈雙峰曲線。其他肝功能試驗(yàn)基本正常。5.口服膽囊造影不顯影，靜脈膽管造影可顯影，無肝內(nèi)外膽管梗阻

4、。6.肝組織色深呈綠或黑褐色，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)明顯的脂褐素顆粒。7.尿中糞卟琳排泄障礙。治療原則1.Dubin-Johnson綜合征預(yù)后良好，無需特殊治療。2.苯巴比妥有助于降低血膽紅素。用藥原則黃疸較深時(shí)可加用苯巴比妥口服，有助于血膽紅素的降低。（三）、crigler-najjar綜合征crigler-najjar 綜合征(crigler-najjar syndrome，CNS)又稱為先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、先天性非梗阻性非溶血性黃疸。是一種少見的，發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥，又稱先天性葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、伴有膽紅素腦?。ê它S疸）的先天性非溶血性黃疸等。據(jù)肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛

5、酰轉(zhuǎn)移酶缺乏程度，又分為crigler-Najjar 綜合征型和型。型罕見，新生兒出生2 周內(nèi)常出現(xiàn)肌肉痙攣和強(qiáng)直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病表現(xiàn)。疾病中文名稱克里格勒-納賈爾綜合征,先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥,先天性非梗阻性非溶血性黃疸2疾病描述是一種少見的，發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥，又稱先天性葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、伴有膽紅素腦?。ê它S疸）的先天性非溶血性黃疸等。根據(jù)肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏程度，又分為crigler-Najjar 綜合征型和型。3癥狀體征型罕見，由Crigler-Najjar 于1952 年首先報(bào)道。患者是致criglel-najjar 型基因的純合

6、子。新生兒出生后迅速出現(xiàn)黃疸，多在出生后14 天即有顯著黃疸，膽紅素濃度可高達(dá)289816mol/L，90%為非結(jié)合膽紅素；由于非結(jié)合膽紅素對(duì)腦組織有親和力，新生兒出生2 周內(nèi)常出現(xiàn)肌肉痙攣和強(qiáng)直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病表現(xiàn)。患者無溶血現(xiàn)象，膽汁呈無色、無膽紅素，膽囊造影正常。型少見，但較型多見，于1962 年發(fā)現(xiàn)，是致Grigler-Najjar 型基因雜合子?；颊叱錾蟛痪贸霈F(xiàn)黃疸，也有在幼年或成年期發(fā)病。病情較型相對(duì)較輕，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，智力發(fā)育亦正常。黃疸程度較型稍低，血清膽紅素波動(dòng)于85374mol/L，膽紅素腦病少見。膽汁有色素，糞便中也有相當(dāng)量的尿膽素。僅有少數(shù)病人因血中非結(jié)

7、合膽紅素較高，從而引起錐體外系的損害。其他肝功能檢查皆正常。4疾病病因crigler-najjar 綜合征型，首先由Crigler 等于1952 年報(bào)道，系常染色體隱性遺傳，父母多為近親婚配。患兒肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶完全缺乏，不能形成結(jié)合膽紅素，致血中非結(jié)合膽紅素明顯增高。過高的脂溶性非結(jié)合膽紅素，經(jīng)尚未發(fā)育成熟的血-腦脊液屏障，擴(kuò)散入腦脊液及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，引發(fā)膽紅素腦病。crigler-najjar 綜合征型，由Arias 于1962 年發(fā)現(xiàn)，故又稱Arias 綜合征(Arias Syndrome)。一般認(rèn)為系常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。父母罕有近親婚配?；純焊渭?xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶部分

8、缺乏，致膽紅素結(jié)合障礙，引起非結(jié)合膽紅素增高。因仍可產(chǎn)生少量結(jié)合膽紅素，故較少發(fā)生膽紅素腦病。5病理生理由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)的編碼區(qū)域不同部位的基因突變，UGT1Al 酶活力減少甚至缺如；crigler-najjar 綜合征根據(jù)UGT1A1 的缺乏程度分為型和型。型是常染色體隱性遺傳型，肝內(nèi)UGT1 完全消失；型，常染色體顯性遺傳，系葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性減少但不消失。由于UGT1A1酶活力減少甚至缺如，從而造成膽紅素結(jié)合功能障礙。病人肝臟組織病理學(xué)無特殊改變，僅可見毛細(xì)膽管內(nèi)有膽栓。在伴有核黃疸的病人，可見到大腦的基底節(jié)神經(jīng)核被非結(jié)合膽紅素所深染。診斷檢查診斷：型診

9、斷主要根據(jù)血清非結(jié)合膽紅素明顯升高，且無溶血證據(jù)。肝功能及肝穿刺活組織檢查正常。型：因肝內(nèi)BGT 部分缺乏，用苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度，臨床上可視其對(duì)酶誘導(dǎo)劑的治療反應(yīng)，來鑒別型或型Crigler-Najjar 綜合征。 實(shí)驗(yàn)室檢查：黃疸嚴(yán)重，血清膽紅素>340mol/L，伴有膽紅素腦病、苯巴比妥治療無效者，診斷為本病型；黃疸較輕，血清膽紅素<340mol/L，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不明顯，苯巴比妥治療有一定效果者，診斷為本病型。 其他輔助檢查：肝活檢光鏡下正常，偶有膽栓存在。電鏡下肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)大致正常。型可見肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較為突出，肝細(xì)胞內(nèi)偶見不規(guī)則小泡，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有特殊顆粒存在。型可有

10、肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大和增生等改變。伴有膽紅素腦病時(shí)，可見腦皮質(zhì)、丘腦和基底神經(jīng)核被膽紅素深染。腎乳頭、腸黏膜、心內(nèi)膜等處鑒別診斷需與感染、新生兒ABO 溶血病、Rh 溶血病等所引起的新生兒溶血性黃疸鑒別。6治療方案型(1)出生后1 周內(nèi)應(yīng)采取血漿置換療法，以降低血漿中非結(jié)合膽紅素的濃度，防止腦組織損傷和膽紅素腦病發(fā)生；能暫時(shí)改善癥狀。 (2)因肝內(nèi)無BGT，故對(duì)酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥無效。 (3)光照療法：每天須保持15h 光療方能維持血清膽紅素濃度在安全范圍內(nèi)，可使黃疸降低，膽紅素腦病減少，能暫時(shí)改善癥狀。 (4)用錫原卟啉靜脈注射治療本病，取得滿意療效。錫原卟啉為一種血紅素加氧酶的抑制劑，使血紅

11、素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素的過程被抑制，減少膽紅素的生成。型(1)因肝內(nèi)BGT 部分缺乏，用膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的誘導(dǎo)劑苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度；應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期持續(xù)治療，適當(dāng)改善非結(jié)合型高膽紅素血癥，從而使部分病兒生存到成年。苯巴比妥（魯米那）衍生物之類的藥物，副作用較小。 (2)光照療法也有一定效果，利用日光或一定波長(zhǎng)的人工燈光照射患兒。光照能改變膽紅素的有關(guān)異構(gòu)體，加速非結(jié)合膽紅素的排出而減輕黃疸。波長(zhǎng)430470nm 的光波，可促使間接膽紅素氧化，產(chǎn)生無色的水溶性物質(zhì)，直接分泌入膽汁或從腎臟排出。隨著年齡增長(zhǎng)光療的效果越來越差。 (3)應(yīng)避免使用阿司匹林（乙酰水楊酸）等藥物，因該藥能同血清非結(jié)

12、合膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合，使血清非結(jié)合膽紅素增加而誘發(fā)膽紅素腦病。目前正在實(shí)驗(yàn)的新的治療方法是肝臟移植和肝細(xì)胞移植。并發(fā)癥型可出現(xiàn)嗜睡、驚厥、角弓反張、肌肉痙攣和強(qiáng)直、昏迷。型可有智力異常、感覺缺陷、緊張性震顫。預(yù)后型病人預(yù)后不良，大多數(shù)在出生后18 個(gè)月內(nèi)死于膽紅素腦病或后遺癥。少數(shù)黃疸持續(xù)終生。型預(yù)后比型好，輕型患者或可存活至成年。預(yù)防目前尚無相關(guān)資料8相關(guān)藥品苯巴比妥9相關(guān)疾病感染 ABO溶血病 Rh溶血?。ㄋ模otor綜合征Rotor syndromeRotor綜合征（RS）是遺傳性結(jié)合膽紅素增高型，于1948年由Rotor首先報(bào)告，當(dāng)初認(rèn)為是DJS的亞型，但通過有機(jī)陰離子清除試驗(yàn)

13、和尿中糞卟啉異構(gòu)體分析，證實(shí)RS是獨(dú)立的疾病，比DJS少見，亦屬常染色體隱性遺傳。RS的發(fā)病情況和臨床癥狀，與DJS很相似，預(yù)后良好，也一樣無需治療。但在實(shí)驗(yàn)室檢查上，下述4方面與DJS顯然不同：BSP潴留試驗(yàn)45min顯著升高，常達(dá)20-40%，90-120min無再次上升曲線；肝臟外觀不呈現(xiàn)黑褐色，肝細(xì)胞內(nèi)無特異色素顆粒沉著；24h尿中糞卟啉總排泄最明顯增加，但糞卟啉異構(gòu)體的分布如常人；口服膽囊造影顯影良好。Rotor綜合征的病因由于肝細(xì)胞攝取游離膽紅和排泄結(jié)合膽紅素均有先天性缺陷,致血中結(jié)合膽紅素增高為主,吲哚箐綠(ICG)排泄試驗(yàn)有減低.膽囊造影多顯影良好,少數(shù)不顯影.肝活組織檢查正常

14、,肝細(xì)胞內(nèi)無色素顆粒.所謂結(jié)合膽紅素，是正常紅血球代謝的結(jié)果。正常人血中紅血球的壽命大約為100-120天，人體的紅血球每天有1%衰老死亡，這些死亡的紅血球就被吞噬細(xì)胞清除及分解，形成膽綠素（biliverdin），然后迅速被還原為未結(jié)合膽紅素（unconjugated bilirubin），再轉(zhuǎn)為結(jié)合膽紅素。肝細(xì)胞把它運(yùn)轉(zhuǎn)和排泄到毛細(xì)膽管，成為膽汁主要成分之一。Rotor綜合征的疾病常識(shí) Rotor綜合征是一種隱性基因（autosomal recessive）遺傳病，雖然父母帶有隱性致病基因（recessive gene），他們表面上都是正常無恙。可是母親每次懷孕時(shí)，胎兒就有25%的機(jī)會(huì)從父

15、母雙方各自獲得致病基因，而患上遺傳病。胎兒有50%的機(jī)會(huì)，一如父母一樣，帶有隱性致病基因。胎兒只有25%的機(jī)會(huì)完全正常。Rotor綜合征臨床表現(xiàn)本綜合征幾乎均見于發(fā)病在20歲以下者，男女無差別，主要表現(xiàn)為黃疽，一般沒有其他癥狀，有時(shí)易疲勞、食欲不振，腹痛。肝臟大小正?；蜉p度增大。血清膽紅素平均6毫克(420毫克)，其中直接反應(yīng)部分占50以上。45分鐘之溴磺酞潴留率可高達(dá)5060。應(yīng)用131I溴磺酞肝臟時(shí)間掃描可見肝攝取染料延遲，可有膽紅素尿但尿膽原排出正常，其他肝功能均正常，口服膽囊造影正常。肝活檢無異常，沒有色素沉著肝細(xì)胞中，故與Dubin-Johnson綜合征有所區(qū)別。預(yù)后良好。Rotor綜合征的治療