GLP-1類似物藥物講解學(xué)習(xí)

1、胰高血糖素樣肽藥物簡(jiǎn)介胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide ),包括胰高血糖素樣肽 -1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素樣肽 -2 (glucagon-like peptide-2, GLP-2) 主要是 由食物刺激小腸表皮細(xì)胞分泌的單肽類化合物.二者均來源于胰高血糖素原(proglucagon ),后者是由158個(gè)氨基酸組成,在不同的部位被切割成不同的肽鏈,如下所示.由于 GLP-1 具有促進(jìn)胰島素分泌,保護(hù)胰島3細(xì)胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲的藥理作用,臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療；GLP-2是

2、一種營(yíng)養(yǎng)因子,據(jù)有促進(jìn)小腸生長(zhǎng),抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)胃排空,增加食欲的藥理作用,臨床上可用于治療小腸短小綜合癥.人體內(nèi)具有生物活性的GLP-1主要是 GLP-1( 7-36 )酰胺和 GLP-1 (7-37 ) , GLP-2為GLP-2(1-33),天然 GLP-1 和 GLP-2均被二肽基肽酶IV ( dipeptidyl peptidase- W, DPP-IV)迅 速水解失活(半衰期小于5min),不具有臨床使用價(jià)值,因此對(duì) GLP-1和GLP-2結(jié)構(gòu)修飾,形成具有同樣藥理活性類似物,并掩蓋DPP-IV的結(jié)合位點(diǎn),延長(zhǎng)半衰期是該類藥物研發(fā)的主要課題.如今已經(jīng)有3個(gè)GLP-1類藥物上市和1

3、個(gè)GLP-2類藥物上市.1 GLP-1類似物|1.1 艾塞那肽(Exenatide )Exendin-4是從蜥蜴唾液中別離出的GLP-1類似物,由39個(gè)氨基酸組成,與 GLP-1大約有53%勺同源性.由于其 N端第二位由Gly代替了 GLP-1中Ala ,不被DPP-IV降解,而 具有較長(zhǎng)的半衰期和較強(qiáng)的生物活性.它具有與GLP-1相似的生理功能.人們通過對(duì)Exendin-4進(jìn)行改造以獲得活性與有效作用時(shí)間長(zhǎng)的Exendin-4類似物.Exendin-4的化學(xué)合成品命名為 Exenatide (商品名Byetta ),由Amylin和Lilly 公司于1995年開始聯(lián)合研 發(fā),2022年4月獲

4、得FDA的批準(zhǔn)上市.隨后于 2022年獲歐洲多國(guó)批準(zhǔn)上市,2022年8月,中國(guó)獲批上市.研究顯示,Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋(HbA1.水平和餐后血糖,并能減輕體質(zhì)量.該藥平均半衰期只有2.4小時(shí),每天需注射2次,有些病人還會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐甚至急性胰腺炎等不良反響.2022年Lily公司和Amylin公司開始了Exenatide 一周一次緩釋微球(polylactide-co-glycolide microsphere )的研發(fā),并于 2022 年1月獲FDA批準(zhǔn)上市,商品名為 Bydureon.Exenatide 是第一個(gè)上市的 GLP-1類似物,由于其良好的降糖效果和相

5、對(duì)Merk的Sitagliptin低廉的治療本錢,取得了不錯(cuò)的銷售業(yè)績(jī).根據(jù)當(dāng)初協(xié)議,Amylin負(fù)責(zé)美國(guó)市場(chǎng)開發(fā),Lily負(fù)責(zé)美國(guó)以外國(guó)際市場(chǎng)開發(fā),Lily提供注射筆,享有國(guó)際市場(chǎng)的全部收益和美國(guó)市場(chǎng)的一半收益.2022年,雙方簽訂協(xié)議,Amylin以12億美元的價(jià)格買斷 Exenatide 的所有市場(chǎng),交易于 2022年前完成,Lily繼續(xù)為Amylin提供注射筆,2022年,Amylin被 Bristol Myers Squibb(BMS) 全資收購,Exenatide近十年的銷售額如上圖所示(數(shù)據(jù)來源 于Lily、Amylin和BM然司年報(bào)).1.2 利拉魯肽(Liraglutide

6、)Liraglutide (商品名 Victoza ) Nove Nordisk 1996 年開始研發(fā),2022年最早于丹麥 上市的人 GLP-1(7-37)的修飾物.從結(jié)果上看 Liraglutide 為GLP-1(7-37)鏈上34位Lys 被Arg取代,在26位的Lys上接入經(jīng)十六烷酸修飾的谷氨酰胺. GLP-1經(jīng)脂肪連修飾后的, 增加了與白蛋白之間的親和力,從而降低了被DPP- IV的水解速率和腎去除率,延長(zhǎng)生物半衰期.Liraglutide的生物半衰期達(dá)1115h,每天只需給藥一次皮下注射,大大提升了患者的順應(yīng)性.在為期 6個(gè)月的臨床研究說明,Liraglutide 能降低HbA1c

7、1.1%- 1.5%,同時(shí)體質(zhì)量也有所減輕.Liraglutide 與Exenatide 一樣不會(huì)出現(xiàn)低血糖病癥,但是同樣會(huì)產(chǎn)生惡心嘔吐和胰腺炎等不良反響,對(duì)于有胰腺炎病史的病人將會(huì)增加患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn).在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Liraglutide也會(huì)增加患良性或惡性甲狀腺C細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn).這種現(xiàn)象雖然尚未在人體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),但Liraglutide不應(yīng)該給予有髓性甲狀腺癌或多發(fā)性內(nèi)分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用.Liraglutide的治療效果相對(duì)Exenatide具有一定優(yōu)勢(shì),而且價(jià)格更為廉價(jià),Liraglutide在中國(guó)的售價(jià)僅為Exenatide 的60底右.Liraglutide 絕對(duì)是GLP-

8、1類似物的重磅產(chǎn)品,該產(chǎn)品自2022年美國(guó)上市以來,銷售額飛速飆升,2022年已經(jīng)超過20億美元.但是從數(shù)據(jù)分析,Liraglutide 的收益約2/3是由北美市場(chǎng)奉獻(xiàn)的,這一點(diǎn)和 Exenatide的市場(chǎng)特點(diǎn)非常類似.Liraglutide 在中國(guó)的銷售 額增長(zhǎng)也很快,2022年到達(dá)1.2億丹麥克朗,約為1.35億人民幣(數(shù)據(jù)來源于 Nove Nordisk 年報(bào)).Liraglutide的化合物專利2022年8月才到期,所以該藥銷售額還有很大增長(zhǎng)空間,另外Liraglutide3mg用于治療肥胖癥和 Liraglutide 與Insulin degludec (德谷胰島素)的復(fù)方產(chǎn)品Ide

9、glira(NN9068)已完成三期臨床,進(jìn)入注冊(cè)階段,這兩個(gè)產(chǎn)品都會(huì)成為很大 賣點(diǎn),其一,Liraglutide3mg首次將GLP-1類似物用于治療肥胖癥,其二NN906沖的Insulindegludec是一超長(zhǎng)效胰島素,降糖效果比 Insulin glargine還要好,而且48小時(shí)一次.1.3 利司那肽(Lixisenatide )Lixisenatide (商品名：lyxumia )是由法國(guó) Sanofi Aventis 和 Zealand 公司共同開 發(fā),于2022年相繼獲歐洲和日本批準(zhǔn),美國(guó)正在注冊(cè).從結(jié)構(gòu)上看,Lixisenatide 是Exendin-4 去掉38位的Pro ,

10、并在39位的Ser接6個(gè)Lys.經(jīng)過了結(jié)構(gòu)修飾,Lixisenatide 的半衰期相對(duì) Exenatide有所延長(zhǎng),可每日一次皮下注射.與Exenatide相比,兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),總不良反響發(fā)生率分別為70啼口 72%嚴(yán)重不良反響發(fā)生率分別為2.8%和2.2%,低血糖發(fā)生率分別為2.5%和7.9%.由于Llixisenatide在與Exenatide療效相似的根底上,一定程度提升了平安性,Lixisenatide 在2022年取得不錯(cuò)收益,在美國(guó)尚未批準(zhǔn)的條件下 銷售額到達(dá)為 900萬歐元.另外 Lixisenatide 與Insulin glargine 的復(fù)方產(chǎn)品 LixiLan 正

11、處于臨床3期,其上市后也會(huì)成為一大賣點(diǎn).畢竟 Insulin glargine是當(dāng)前銷量最好的胰島素產(chǎn)品,年銷售額已經(jīng)超過70億美元.1.4 阿必魯肽(Albiglutide )Albiglutide (商品名：Eperzan )由GlaxoSmithKline 研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng) 效GLP-1類似物,GlaxoSmithKline 已于2022年1月14日向FDA提交BLA申請(qǐng),并于2022 年3月7日向歐洲提交申請(qǐng).在 2022年8月,Albiglutide 被FDA推遲審查,但是 2022年 GlaxoSmithKline收到歐洲同意Albiglutide上市的好消息.從結(jié)構(gòu)上看

12、,Albiglutide 是將GLP-1 (7-36)鏈上8位上的Ala替換成了 Gly,再兩條經(jīng)將修飾過的GLP-1肽鏈融合在一個(gè)含有585個(gè)殘基的血清白蛋白上,這樣大大延長(zhǎng)了半衰期,根據(jù) 1期臨床結(jié)果, Albiglutide在日本人體內(nèi)的平均半衰期達(dá)5.3天.另外臨床數(shù)據(jù)顯示,Albiglutide 比Sitagliptin 和Exenatide降糖更有效,但不及 Liraglutide,并且能導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn),綜合來講,這個(gè)藥物前景不樂觀,當(dāng)前市場(chǎng)Liraglutide占據(jù)主導(dǎo)地位,即使 FDA批準(zhǔn),該藥也只能最早2022年在美國(guó)上市,而療效更好的Dulaglutide也將隨之沖擊市場(chǎng).

13、1.5 杜拉魯肽(Dulaglutide )Dulaglutide 由Lily公司研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1類似物,當(dāng)前還處于臨床3期階段.從結(jié)構(gòu)上看, Dulaglutide 是將GLP-1 (7-37)鏈上8位上的Ala替換成了 1 Gly, 22位的Gly替換成了 Glu, 36位上的Arg替換成了 Gly,再通過“-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-"偶聯(lián)橋融合到重組G4免疫白蛋白(含227個(gè)氨基酸Fc片段)的二肽鏈的229位的賴氨酸上,平均生 物半衰期長(zhǎng)達(dá)90小時(shí).在2

14、022年2月,臨床結(jié)果說明,Dulaglutide 的療效不次于Liraglutide ,是首個(gè)療效上不次于Liraglutide的大分子 GLP-1類似物.然而Dulaglutide 一周一次的給藥頻率,能大幅提升患者的順應(yīng)性.1.6 索瑪魯肽(Semeglutide )Semeglutide 由Nove Nordisk公司研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1類似物,當(dāng)前還處于臨床三期階段.從結(jié)構(gòu)上看,Semeglutide是GLP-1(7-37)鏈上8位的Ala替換成Aib , 34為的Lys替換成Arg , 26為的Lys接上十八烷酸脂肪鏈.與 Liraglutide 相比, Seme

15、glutide的脂肪鏈更長(zhǎng),疏水性增加,但是Semeglutide經(jīng)過短鏈的PEG啰飾,親水性大大增強(qiáng).PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結(jié)合,掩蓋DPP-4酶水解位點(diǎn),還能降低腎排泄,可延長(zhǎng)生物半衰期,到達(dá)長(zhǎng)循環(huán)的效果.2022年10月,第48屆柏林EASD度會(huì)議公布的臨床數(shù)據(jù)來看,Semeglutide劑量依賴性降低 HbA1G和減輕體重,比 Liraglutide 更 有效,而且Semeglutide 具有更好的耐受性.經(jīng) 12周的治療,0.8mg和1.6mg Semeglutide 組HbA1c分別下降1.45和1.69,而對(duì)照的1.2mg和1.8mg Liraglutide組分別下降1

16、.18和1.34.口服的Semeglutide 工程已經(jīng)進(jìn)入 2期臨床,包括 NN9924, NN9925, NN9928等, Nove Nordisk公司多管齊下,以保證該公司在這一類藥物上的霸主地位. 1.7 TaspoglutideTaspoglutide 由Roch公司開發(fā),目前處于臨床三期.從結(jié)構(gòu)上看Taspoglutide 是將GLP(7-36)鏈上8位的Ala替換成Aib , 35位的Gly替換成 Aib.不幸的是 Taspoglutide 在 臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了超敏反響, Roch公司終止了 Taspoglutide 的臨床試驗(yàn).1.8 ITCA 650ITCA 650是由Int

17、arcia Therapeutics 公司研發(fā),如今正處于三期臨床階段.ITCA 650 是Exenatide的植入制劑,將藥物置于ITCA泵裝置中藥物緩慢釋放,一年一次,皮下植入,相比每日或每周一次給藥能減少患者不少痛苦和并發(fā)癥,包括局部血管壞死,炎癥和感染等.1.9 LAEx4LAEx4由香港聯(lián)康生物科技集團(tuán)開發(fā)的通過生物工程手段獲得的重組長(zhǎng)效Exendin-4(LAEx4)半衰期約為 Exendin-4的20倍,理論上只需每周注射1次.早在2022年該藥物就已宣布進(jìn)入三期臨床,預(yù)計(jì)2022年結(jié)束三期臨床,但是很少有該藥物的消息和報(bào)告.J1.10 處于3期前的臨床研究藥物糖尿病是給世界人民

18、帶來最重負(fù)擔(dān)的疾病之一.目前糖尿病患者數(shù)量增長(zhǎng)速度很快, 到2025年全球患者將占到11.6%,而2000年僅為7.6%.中國(guó)是世界第一糖尿病大國(guó),當(dāng)前我國(guó)糖尿病人群約有1億.GLP-1類似物在糖尿病方面的優(yōu)勢(shì)已為世人所知,GLP-1類似物的研發(fā)在今后的10年內(nèi)將出現(xiàn)一個(gè)井噴期.有分析師預(yù)計(jì),到2022年這一類藥物全球銷售額可達(dá)70-80億美元(當(dāng)前約30億美元).然而這一類藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,周期相對(duì)較長(zhǎng),很多藥物剛上市,化合物就已經(jīng)接近專利期限.所以很多公司放棄了全新藥物的開發(fā), 轉(zhuǎn)而開展"Me too" , "Me better 的結(jié)構(gòu)修飾,和新制劑開發(fā)

19、.這種結(jié)構(gòu)修飾包括聚乙 二醇修飾,鏈接高分子蛋白,以掩蓋DPP-IV酶位點(diǎn),來延長(zhǎng)生物半衰期,增加患者順應(yīng)性.相對(duì)新分子實(shí)體研發(fā),新劑型的開發(fā)更有優(yōu)勢(shì),更具有難度.這一類藥物開發(fā)需解決的兩個(gè) 問題就是保證藥物有效和提升患者順應(yīng)性,Amylin的Exenatide的一周一次的緩釋微球注射液已經(jīng)上市,而該公司還在開發(fā) Exenatide每月一次和透皮給藥的工程,另外很多公司還致力于口服制劑,吸入等新機(jī)型的開發(fā).ORMD080口服胰島素進(jìn)入二期臨床B階段,無疑為大分子口服藥物的研發(fā)提供了強(qiáng)大的鼓舞.這一類藥物國(guó)內(nèi)外有很多家公司在開發(fā),處于3期臨床前的藥物如下：ProjectPhaseDosage f

20、ormSponsorHM11260C2InjectionHanmi PharmaceuticalNN99242oralNovo NordiskCJC-1134-PC2InjectionsConjuChemLY24090212injectionEli LillyrExenatide-42injectionCSPC ZhongQiPharmaceutical Exenatide once monthlysuspension2injectionBristol-Myers SquibbExenatide transdermalIpatch1patchBristol-Myers SquibbIIP-05

21、42oralTranstech pharmaZYD11injectionCadila Healthcare LimitedPB-1191InjectionPegBio Co., Ltd.NN99261InjectionNovo NordiskMKC2531InhalationMannkind CorporationNNC 0113-09871oralNovo NordiskCM3.1-AC1001InjectionCellMed AG,AstraZenecaPEX1681injectionJiangsu HengRui MedicinePB10231injectionPhaseBio Phar

22、maceuticalsIncDA-30911injectionDong-A PharmaceuticalPT3021injectionPeptron, Inc.ZYGK11oralCadila Healthcare LimitedZYOG11OralCadila Healthcare LimitedViaDor-GLP1 agonist1patchLaboratorioBrasileirode BiologiaCVX-096/PF-048568831PfizerRG7685/MAR7011Marcadia Biotech/ ROCHIRG7897/zp30221Rochi/zealandVRS

23、-859/exenatidexten1Versartis, IncORMD-09011oralOramedNN99251OralNovo NordiskNN99281OralNovo NordiskADX-4 SERIESpreclinicAddexrExenatidepreclinicZhejiang HuayangCNTO-736preclinicJohnsonGLP-1 MODIGENEpreclinicProlor biotechGLP-1 ANALOGUEpreclinicSanwa kagakukenkyushoARI2255preclinicArisaph pharmaceuti

24、calsARI2651preclinicArisaph pharmaceuticalsCAM-2036preclinicinjectionCamurusZP2929preclinicZealandDA-15864preclinicDong-A PharmaceuticalPEG-GLP-1preclinicChongqingfujing pharmaGLP-1preclinicZhengjiangbeida PharmZP2929PreclinicZealand/BINodexenpreclinicoralBiolaxy上海藍(lán)心醫(yī)藥2 Glp-2 類似物2.1 替度魯肽(Teduglutide

25、 )Teduglutide (商品名：Gattex )是由NPS公司和Neopharm (已被武田收購)公司共 同開發(fā)的首個(gè)每日一次的GLP-2類似物.Teduglutide 最早于2022年8月被EMA比準(zhǔn),接著被FDA批準(zhǔn)用于治療罕見病小腸短小綜合癥,因此 Teduglutide 被列為孤兒藥.然而 Teduglutide 治療一些其他適應(yīng)癥正在研發(fā),比方結(jié)腸炎,小兒腸胃失調(diào),癌癥化療和炎癥 引起的結(jié)腸炎和結(jié)膜炎.該藥物研發(fā)始于1995年以前,化合物專利2022年4月到期.從結(jié)構(gòu)上看,Teduglutide 是將GLP-2(1-33)鏈上2位的Ala替換成 Gly,一定程度上掩蓋了 DPP

26、- IV酶結(jié)合的位點(diǎn),但是其半衰期常人2小時(shí),患者才平均1.3小時(shí).三期臨床中對(duì) 86位腸外營(yíng)養(yǎng)依耐性患者連續(xù) 24周一日一次給與 Teduglutide和撫慰劑,結(jié)果顯示,局部患者對(duì) 腸外營(yíng)養(yǎng)液的需求逐周減少高達(dá)20%A上.在加弓II治療中,Teduglutide 對(duì)63% (27/43)的患者有效,而撫慰劑組為30%(13/43).GLP-2的研發(fā)不會(huì)像 GLP-1那樣出現(xiàn)井噴,畢竟當(dāng)今 世界肥胖人群比營(yíng)養(yǎng)不良人群多.但是并不代表這樣藥物不賺錢,NPS的另外一個(gè)藥物Cinacalcet (西那卡塞)雖然是孤兒藥,其每年的銷售額也大約有10億美元,況且Teduglutide 新適應(yīng)癥如果獲得

27、批準(zhǔn),可用于癌癥患者輔助治療,這為 Teduglutide 增加了 廣闊的市場(chǎng)前景. 2.2 ElisiglutideElisiglutide(ZP1846)是Zealand公司開發(fā)的 GLP-2類似物,如今正在 2期臨床B階段,主要用于治療化療引起的腹瀉.另外ZP1848也是一個(gè)GLP-2類似物,用于治療腸炎.放眼個(gè)大公司,在 GLP-2類似物研發(fā)最活潑的就是Zealand ,不僅如此,Zealand還進(jìn)行著GLP-1和GIP雙向沖動(dòng)的 ZP3022開發(fā).3胰高血糖素樣肽國(guó)內(nèi)研發(fā)分析由于Exenatide專利即將到期,多家公司已經(jīng)提出了3類仿制藥申請(qǐng),其中批臨床的公司包括海南雙成藥業(yè),長(zhǎng)春高

28、新百泰生物研究院,內(nèi)蒙古科諾醫(yī)藥,豪森藥業(yè),杭州九原基因工程等.而 Liraglutide的專利也將于2022年8月到期,根據(jù)注冊(cè)法,該藥明年可以申報(bào),很多家公司都處于開發(fā)階段.除此以外還有很多家公司在進(jìn)行GLP-1或Exendin-4的結(jié)構(gòu)改造,至今也有多家公司提交了1.1類申請(qǐng),包括豪森藥業(yè),派格生物,浙江華陽,河北常山(引進(jìn) CJC-1134-PC),石家莊中奇,重慶富進(jìn)等.此外還有浙江貝達(dá),上海醫(yī)工 院也在進(jìn)行這一類藥物的研發(fā).對(duì)于以仿制為主的企業(yè),拿到首仿就等于拿到市場(chǎng),上過3期臨床的GLP-1類藥物中除了 Semeglutide化合物專利2024年到期以外,其余的專利都在 2022

29、年前到期,此時(shí)不出手,更待何時(shí)？面對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì) GLP-1類似物研發(fā)熱度日趨升溫,前景卻不甚樂觀.縱觀各大公司 GLP-1類似物的研發(fā)歷程,這一類藥物的研發(fā)周期較其他糖尿病類藥物都長(zhǎng),而且風(fēng)險(xiǎn)更高,況且中國(guó)的企業(yè)研發(fā)水平相對(duì)落后,難以研發(fā)出質(zhì)量相較上市品更好的藥物,即使少局部獲得了國(guó)家批準(zhǔn),也難以打入國(guó)際市場(chǎng), 而相比國(guó)際市場(chǎng),中國(guó)的當(dāng)前市場(chǎng)的容量?jī)H約為1%,即使飛速增長(zhǎng),短期內(nèi)也很難到達(dá)數(shù)億美元的規(guī)模.如此多的企業(yè)大搞研發(fā),有很多企業(yè)必定要打水漂,即使少數(shù)僥幸者獲得批準(zhǔn),也是僧多粥少.雖然GLP-1在療效上已經(jīng)獲得人們 的充分肯定,但是它們也有副作用,主要是胃腸道病癥,低血糖,胰腺炎,腎損傷

30、,及其心 腦血管風(fēng)險(xiǎn)等,而且 GLP-1類似物始終是激素類藥物,長(zhǎng)期改變?nèi)梭w生理機(jī)能帶來的風(fēng)險(xiǎn), 如致癌,生理功能紊亂等,已經(jīng)被提上議程.GlucagonHis-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-As p-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-ThrGlp-1(7-37)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-

31、Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-GlyGlp-1(7-36)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2GIP(1-42)Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Ly

32、s-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Lle-Thr-Gln-OHGIP(1-30)Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2ExenatideHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly

33、-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2LixisenatideHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2LiraglutideHis-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OHSermaglutideHis-Aib-Glu-Gly-T