糖尿病口服藥物治療

1、整理ppt12型糖尿病的口服藥物治療 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王長江 DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787835. 預防預防治療治療1010年年診斷診斷大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥0 IGT/IFG2型糖尿病型糖尿病T2DM進展的自然病程血糖血糖b b-細胞功能細胞功能 胰島素抵抗胰島素抵抗整理ppt3Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 T2DM(n=16)8006am時 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對照(n=14)胰

2、島素分泌速率pmol/minT T2DM2DM患者的胰島素分泌模式患者的胰島素分泌模式整理ppt4Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人T2DM0.401.000.800.60胰胰島島素素平平均均濃濃度度0.200300306090120150180210240時間時間 (分鐘分鐘)nmol/LT2DMT2DM餐時胰島素分泌不足餐時胰島素分泌不足T T2DM2DM胰島胰島b b細胞功能衰竭細胞功能衰竭b b細胞功能細胞功能(%)(%

3、)Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-12580 02020404060608080100100- - -12-12- - -10-10- - -8-8- - -6-6- - -4-4- - -2-20 02 24 46 6診斷后年數(shù)診斷后年數(shù)UKPDSUKPDS整理ppt6口服抗糖尿病藥物（口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類）的分類整理ppt7OAD的分類的分類 胰島素促泌劑：磺脲類（胰島素促泌劑：磺脲類（SUsSUs）、格列奈類、格列奈類

4、 雙胍類（二甲雙胍）雙胍類（二甲雙胍） 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類（噻唑烷二酮類（TZDsTZDs） 二肽基肽酶二肽基肽酶（DDP-4DDP-4）抑制劑）抑制劑 b b細胞胰島素分泌細胞胰島素分泌Ca2+KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel胰島素促泌劑胰島素促泌劑葡萄糖進入葡萄糖進入葡萄糖激酶葡萄糖激酶ADP/ATP鉀離子鉀離子(KATP) 通道通道K+Ca2+鈣離子通道鈣離子通道 SUR 1葡萄糖代謝葡萄糖代謝ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+ Kir

5、6.2胰島素分泌顆粒胰島素分泌顆粒開放開放Ca2+胰島素分泌胰島素分泌K+關閉關閉GLUT2 雙胍類降糖藥作用機制?糖苷酶抑制劑作用機制糖苷酶抑制劑作用機制競爭性抑制小腸中的競爭性抑制小腸中的- - 糖苷酶糖苷酶CH2OHHOOHOHO HNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖葡萄糖微絨毛運動微絨毛運動寡寡 糖糖來自淀粉的寡糖來自淀粉的寡糖微絨毛微絨毛腸細胞腸細胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷噻唑烷二酮類二酮類脂肪細胞脂肪細

6、胞u 胰島素敏感性胰島素敏感性 = 葡萄糖轉化葡萄糖轉化 脂肪合成脂肪合成u 脂肪分解和脂肪分解和FFA排出排出u 脂肪細胞數(shù)目脂肪細胞數(shù)目u leptin 和和 TNF-a a 分泌分泌 血漿血漿 FFAMuscleb b-細胞細胞 葡萄糖攝葡萄糖攝取取 肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生 胰島素分泌胰島素分泌 ?整理ppt12二肽基肽酶二肽基肽酶（DDP-4DDP-4）抑制劑）抑制劑常用常用OAD作用機制（作用機制（1）藥物藥物劑量劑量作用部位作用部位作用機制作用機制胰島素促泌劑胰島素促泌劑格列本脲格列本脲1.25-15mg/d 胰島B細胞通過關閉胰島B細胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用慢、（作用慢

7、、持久）持久）格列比嗪格列比嗪 2.5-25mg/d 格列奇特格列奇特40-320mg/d 格列美脲格列美脲1-8mg/d瑞格列奈瑞格列奈0.5-4mg with each meal胰島B細胞通過關閉胰島B細胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用迅速、（作用迅速、短）短）那格列奈那格列奈60-120mg with each meal常用常用OAD作用機制（作用機制（2）藥物藥物劑量劑量作用部位作用部位作用機制作用機制糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑阿卡波糖阿卡波糖25-100mg /餐小腸抑制寡糖分解 伏格列波糖伏格列波糖0.2-0.3mg /餐Miglitol 50-100mg /餐二甲雙胍二甲雙

8、胍500-1000mg，bid肝增加胰島素介導的葡萄糖攝取噻唑烷二酮噻唑烷二酮羅格列酮羅格列酮4 -8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰島素介導的葡萄糖攝取吡格列酮吡格列酮15-45mg/d整理ppt15口服抗糖尿病藥物的副作用口服抗糖尿病藥物的副作用整理ppt16 見于胰島素促泌劑見于胰島素促泌劑低血糖低血糖DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c (%)10.5DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786.整理ppt18低血糖是血糖控制達標的最大障礙1. DCCT Resea

9、rch Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.整理ppt19The immediate fear of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of diabetesAsleep UnawareAwake UnawareAwake AwareHypoglycemia in the DCCT未達標的患者，強制達標會增加嚴重低血糖的風險未達標的患者，強制達標會增加嚴重低血糖的風險DCCTEDIC強

10、化（n=588）常規(guī)（556）強化（n=588）常規(guī)（556）1次2241111231321-5次1901041191275次34745總次數(shù)653205243254DCCT/EDIC嚴重低血糖統(tǒng)計結果由于EDIC研究將DCCT研究中原來并沒有達標的常規(guī)治療組也進行強化達標，結果表明嚴重低血糖明顯增加，甚至超過了強化組N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-5低血糖是心血管事件的獨立危險因素低血糖是心血管事件的獨立危險因素Risk ratioP valueRRP值對心血管有益對心血管有害VADT研究心血管事件獨立危險因素logistic回歸分析結果N Eng

11、l J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. 整理ppt22 刺激進餐相關的胰島素早期分泌愈明顯低血刺激進餐相關的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。 使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率1.4%1.6%1.4%1.6%，常常有嚴重低血糖事件發(fā)生。，常常有嚴重低血糖事件發(fā)生。 其他磺脲類藥物，如格列比嗪、格列美脲等其他磺脲類藥物，如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴重低血糖幾率為格列本脲的一半。發(fā)生嚴重低血糖幾率為格列本脲的一半。 格列奈類引起低血糖事件較少。格列奈類引起低血糖事件較少。 整理ppt

12、23 使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴重低血糖通常在患使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴重低血糖通常在患T2DMT2DM的最初幾年，以及老年患者，有心血管的最初幾年，以及老年患者，有心血管疾病、腎臟疾病等情況。疾病、腎臟疾病等情況。 使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴重低血糖使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。整理ppt24體重增加體重增加尿液中葡萄糖減少；尿液中葡萄糖減少；胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進食，反復發(fā)生可以使體重增加。食，反復發(fā)生可以使體重增加。對體重的影響對體重的影響UKPDS中不

13、同治療方法對體重的影響中不同治療方法對體重的影響 UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65平均劑量：2 550mg/d（n181）整理ppt26格列本脲治療格列本脲治療1-21-2年后病人體重平均會增加年后病人體重平均會增加2-42-4kgkg。多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后體重通常會穩(wěn)定數(shù)年。體重通常會穩(wěn)定數(shù)年。在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲治療者。治療者。對體重的影響對體重的影響整理ppt27體重增加體重增加TZDs

14、TZDs體重增加體重增加體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少）、鈉水潴留少）、鈉水潴留對體重的影響對體重的影響整理ppt28體重減輕體重減輕雙胍類藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少雙胍類藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降對體重的影響對體重的影響整理ppt29消化道反應消化道反應n包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應n常見于使用雙胍類和糖苷酶抑制劑后常見于使用雙胍類和糖苷酶抑制劑后n這兩類藥物從小劑量開始使用可能會減輕這些這兩類藥物從小劑量開始使用可能會減輕這些副

15、作用副作用整理ppt30與血漿容量增加有關的副作用與血漿容量增加有關的副作用nTZDsTZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加n表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細胞壓積輕度降低，浮腫表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細胞壓積輕度降低，浮腫n這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4-124-12周，以后即保持相周，以后即保持相對穩(wěn)定對穩(wěn)定nTZDsTZDs有加重心衰的可能。有加重心衰的可能。 整理ppt31其他其他n乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒n是雙胍類藥物最需要注意的副作用，一般見于是雙胍類藥物最需要注意的副作用，一般見于使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性酸中使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性

16、酸中毒罕見。毒罕見。n所有與二甲雙胍使用相關的乳酸性酸中毒均發(fā)所有與二甲雙胍使用相關的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中毒傾向時。生在二甲雙胍排泄減少或有酸中毒傾向時。整理ppt32其他其他nTZDsTZDs與骨質(zhì)疏松與骨質(zhì)疏松nDPP-4DPP-4抑制劑可能對外周血淋巴細胞和血小抑制劑可能對外周血淋巴細胞和血小板有一定影響板有一定影響 整理ppt332型糖尿病口服藥物的選擇型糖尿病口服藥物的選擇整理ppt34個體化選擇治療目標和達標的治療藥物個體化選擇治療目標和達標的治療藥物n有效有效n安全安全n可耐受可耐受n依從好依從好n價格因素價格因素n降糖以外的作用降糖以外的作用整理ppt3

17、5n20072007版版中國中國2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南將將HbA1cHbA1c控控制目標定為制目標定為6.5%6.5%，n20102010版版中國中國2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（討論稿）（討論稿）將將HbA1cHbA1c控制目標定為控制目標定為7.0%6.5%3個月后HbA1c6.5%BMI24 2007中國2型糖尿病防治指南飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一） 、-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個月后HbA1c6.5%BMI24 2007中國2型糖尿病防治指南整理ppt39中國2型糖尿病防治指南20

18、10，CDS不同干預措施和不同干預措施和HbA1c下降幅度下降幅度干預措施干預措施HbA1c下降幅度（）下降幅度（）磺脲類藥物磺脲類藥物1.5-2.0雙胍類藥物雙胍類藥物1.5-2.0格列酮類藥物格列酮類藥物1.0-1.5格列奈類藥物格列奈類藥物0.5-1.5糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑0.5-1.0胰島素胰島素不等不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(飲食治療飲食治療)1.0-2.0運動（不影響體重）運動（不影響體重）0.66整理ppt41n口服抗糖尿病藥物（除那格列奈和糖苷酶抑制口服抗糖尿病藥物（除那格列奈和糖苷酶抑制劑外）一般可以將劑外）一般可以將HbA1cHbA1c降低降低1.

19、5%-2.0%1.5%-2.0%n如果患者用藥前如果患者用藥前HbA1c9.0%HbA1c9%9%），應予以口服藥物聯(lián)），應予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強化治療，合治療或胰島素強化治療，至少選擇一個作用較強者（如雙胍類或胰島素至少選擇一個作用較強者（如雙胍類或胰島素促泌劑）促泌劑）整理ppt43n如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的礎選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物 整理ppt44口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合整理ppt45UK

20、PDS提示：提示：長期長期血糖控制失控血糖控制失控 Lancet. 1998;352:837-853同齡組同齡組中數(shù)值中數(shù)值 6789246810HbA1c (%)入選年數(shù)入選年數(shù)傳統(tǒng)傳統(tǒng)格列格列本脲本脲氯磺丙脲氯磺丙脲二甲雙胍二甲雙胍胰島素胰島素0UKPDS: 單一藥物長期療效單一藥物長期療效(磺酰脲類、胰島素、飲食控制磺酰脲類、胰島素、飲食控制)0 0101020203030404050506060HbAHbA1 1c8%c 8.0% 以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時間以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時間Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:153515

21、40.整理ppt48多數(shù)情況下，單藥治療很難達到目標血糖控制最多數(shù)情況下，單藥治療很難達到目標血糖控制最低線低線小劑量多種作用機制不同的藥物聯(lián)合治療，常可小劑量多種作用機制不同的藥物聯(lián)合治療，?？色@更佳血糖控制獲更佳血糖控制聯(lián)合最好在一種藥物使用達到中等劑量，且血糖聯(lián)合最好在一種藥物使用達到中等劑量，且血糖仍未達到設計的控制目標時開始仍未達到設計的控制目標時開始一種藥物不理想時，聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再一種藥物不理想時，聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再降低降低50-7050-70mg/dlmg/dl，HbAHbA1C1C再降低再降低1.0-1.5%1.0-1.5%整理ppt49 聯(lián)合治療聯(lián)合治療強化治

22、療以使患者在診斷后強化治療以使患者在診斷后6個月內(nèi)達到個月內(nèi)達到 HbA1 6.5%* 的目標的目標如果診斷后如果診斷后3個月還未達到個月還未達到HbA1 6.5%,* 就應就應考慮聯(lián)合治療考慮聯(lián)合治療Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.磺脲類磺脲類格列酮類格列酮類二甲雙胍二甲雙胍糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑格列奈類格列奈類7698HbA1 (%)10單一口服單一口服降塘藥降塘藥*治療治療飲食和飲食和鍛煉鍛煉口服降糖藥口服降糖藥 聯(lián)合治療聯(lián)合治療口服降糖藥口服降糖藥+ 基礎胰島素基礎胰島素單一口服降糖藥單一口服降糖藥治療劑量

23、遞增治療劑量遞增糖尿病病程糖尿病病程 口服降糖藥口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射每日多次胰島素注射保守的降糖治療：保守的降糖治療： 傳統(tǒng)的階梯式治療傳統(tǒng)的階梯式治療HbA1 = 6.5%Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.HbA1 = 7%*OAD = 口服降糖藥口服降糖藥口服降糖藥+ 基礎胰島素基礎胰島素口服降糖藥口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射每日多次胰島素注射飲食和飲食和鍛煉鍛煉單一口服單一口服降塘藥降塘藥*治療治療單一口服降糖藥單一口服降糖藥治療劑量遞增治療劑量遞增口服降糖藥口服降糖藥 聯(lián)合治療聯(lián)合治療糖尿病病程糖尿病病程 7698HbA1

24、 (%)10起效點起效點:HbA1= 7%HbA1 = 6.5%積極血糖控制：早期聯(lián)合治療積極血糖控制：早期聯(lián)合治療*OAD = 口服降糖藥OAD聯(lián)合治療聯(lián)合治療口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗 (1)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Metformin2000mg/day+ Glyburide208.81.3 (1.7)NA Repaglinide128.31.1 (1.4) 60 Nateglin

25、ide3608.40.7 (1.9)NA Acarbose6007.8 0.8 NA Rosiglitazone 88.91.2 (0.8)28 Pioglitazone309.9 0.8 (0.64)NADrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Rosiglitazone8mg/day + Repaglinide129.21.15(1.45)NA Sulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day + Repaglinide129.62.2(1.9)NA Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗 (2)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%*Insulin+ Metformin20009.00.54(2.1)NA Sulfonylurea8.91.0(1.8)NA Rosiglitazone89.01.3(1.2)NA Pioglitazone309.91