仿制藥原料研發(fā)流程

1、仿制原料藥研發(fā)流程序 號(hào)研發(fā)階段研發(fā)內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注1研發(fā)前準(zhǔn)備確定藥品注冊(cè)分 類,制定申報(bào)策略文獻(xiàn)與專利查詢查找可參照的文獻(xiàn)資料如原研約品 說明書、專利、藥典、公開發(fā)表的論 義市場(chǎng)信息、向品種開發(fā)及申報(bào)情況、 競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手分析等,為研究提供幫助.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估詳細(xì)分析原研藥品結(jié)構(gòu),推斷其根本 物理化學(xué)性質(zhì),確認(rèn)其化合物生產(chǎn)來 源合成或發(fā)酵,確認(rèn)其工業(yè)生產(chǎn)可 行性,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：專利躲避風(fēng) 險(xiǎn)、生產(chǎn)平安風(fēng)險(xiǎn)、穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)、工 藝放大風(fēng)險(xiǎn).質(zhì)量分析方法的建立在原研藥品進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)外藥 典標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)的根底上,擬 定初步的質(zhì)量分析方法,如無參考需 自行研究.硬件設(shè)施確實(shí)認(rèn)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)和檢驗(yàn)所需的儀器是否

2、到 位,是否需要購(gòu)置.盡量與已有生廣 設(shè)施相匹配.2原料藥制備小試、 中試工藝摸索購(gòu)進(jìn)對(duì)照藥品購(gòu)貨發(fā)票菌種,2開發(fā)及確認(rèn)1 .產(chǎn)生菌的篩選：包括菌株的挑 選,目標(biāo)樣品制備,抗菌活性篩 選,紫外及液質(zhì)檢測(cè),樣品積累 及核磁結(jié)構(gòu)確認(rèn).2 .產(chǎn)生菌菌種鑒定：包括出發(fā)菌株 鑒定和生產(chǎn)菌種鑒定.3 .產(chǎn)生菌菌種選育：包括菌種誘變 選育,菌種固體培養(yǎng)工藝優(yōu)化, 菌種搖瓶培養(yǎng)工藝優(yōu)化,發(fā)酵培 養(yǎng)條件優(yōu)化,菌種穩(wěn)定It考察, 生產(chǎn)菌種的制備及保藏.發(fā)酵工2的開發(fā)確認(rèn)1 .小試和中試的設(shè)備確認(rèn)：根據(jù)搖 瓶或小試發(fā)酵情況確定設(shè)備需求2 .發(fā)酵工2設(shè)計(jì)：溫度、罐壓、攪拌、空氣流量、PH限制、接種方 式、接種量、周期

3、、補(bǔ)料上23 .發(fā)酵工藝調(diào)整：小試工藝中出現(xiàn) 的波動(dòng),在中試發(fā)酵時(shí)進(jìn)行調(diào)整 小差一 > b i=r o提煉工2的開發(fā)確認(rèn)1 .根據(jù)該藥的物化性質(zhì)確認(rèn)其提取 制備方式.2 .提煉工藝的探索：參照文獻(xiàn)資料,進(jìn)行過濾工藝、樹脂吸附解析工 藝、萃取工藝、結(jié)晶工藝、枯燥 工藝的探索.3. 根據(jù)上述小試結(jié)果設(shè)計(jì)合理的工 藝路線并確認(rèn)其效果.小試工2確認(rèn)根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)結(jié)果,初步確定工藝路 線和關(guān)鍵工2限制點(diǎn),在后續(xù)中試研 究過程中進(jìn)行驗(yàn)證合成工2的開發(fā)確認(rèn)1 .設(shè)計(jì)工藝路線確認(rèn)所需的儀器設(shè) 備及原材料.2 .工藝探索：進(jìn)行反響條件摸索、 及提取、結(jié)晶、過濾、枯燥等后 處理操作條件的探索,根據(jù)小試 實(shí)驗(yàn)結(jié)

4、果,確定小試工2路線和 工2參數(shù)；并進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn).3 .工幺確定后,初步建立起始原料 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) 及原料藥的標(biāo)準(zhǔn)草案.4 .繼續(xù)優(yōu)化和完善小試工2條件, 并確定可行的中試放大條件和設(shè) 備.制備試驗(yàn)樣品,工藝基 本性能評(píng)價(jià)根據(jù)原料藥的特點(diǎn),選擇影響穩(wěn)定性 的條件、影響制劑質(zhì)量或藥理的條件, 進(jìn)行原料與制劑的根本性能考察.如 果考察不合格的源頭是原料的性狀或 純度,那么需重新設(shè)計(jì)原料工藝路線.購(gòu)進(jìn)直接接觸藥品的包 裝材料或容器初步選定包裝材料或容器1 .供給商資質(zhì)2 .包材證或受理通知單指再注 冊(cè)階段3 .報(bào)告書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4啟檢報(bào)告書對(duì)照藥品的質(zhì)量研究與 初步方法學(xué)摸索對(duì)原研約品

5、進(jìn)行全面質(zhì)量分析,包括 性狀、pH、澄清度與顏色、雜質(zhì)譜分 析等,掌握原研約情況.對(duì)試驗(yàn)樣品 進(jìn)行初步方法學(xué)的摸索3中試工藝驗(yàn)證制備中試樣品與生產(chǎn) 單位共同完成對(duì)確定的發(fā)酵提取生產(chǎn)工藝進(jìn)行中試 放大驗(yàn)證,考察其工藝重現(xiàn)性,一般 情況下至少連續(xù)生產(chǎn) 3批,規(guī)模不少 于將來生產(chǎn)規(guī)模的 1/10,并對(duì)所制備 的樣品進(jìn)行根本性能評(píng)價(jià).中試驗(yàn)證樣品影響因素 試驗(yàn)、包材的相容性試 驗(yàn)1 .考察樣品穩(wěn)定性2 .選擇適宜的包材盡量選用已有包 材檢測(cè)方法學(xué)研究確定各個(gè)工程的檢測(cè)方法,并進(jìn)行方 法學(xué)研究,制定中間體標(biāo)準(zhǔn),初步建 立原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,在生產(chǎn)開始前 完成.中試評(píng)估1,中試工藝合理,具備生產(chǎn)放大可 行性

6、；2.有關(guān)物質(zhì)、澄清度與顏色、澄明 度、穩(wěn)定性等關(guān)鍵指標(biāo)應(yīng)到達(dá)原 研約品同等水平；3,穩(wěn)定性不比原研約品差；4,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案根本完善,能對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量進(jìn)行合理限制；5,確定中試設(shè)備與工藝匹配.上2確定確定中試工藝,完成生產(chǎn)放大草 案4生產(chǎn)工藝驗(yàn)證如 上2簡(jiǎn)單也可與中 試工藝驗(yàn)證合并 原輔材料購(gòu)置及檢驗(yàn)應(yīng)與中試所用原輔材料相同,達(dá) 到所制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn).生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方策1 .與車間工藝及質(zhì)量人員共同擬定 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案,各方簽字蓋 章確認(rèn),商定生產(chǎn)時(shí)間.2 .車間制定完成 SOP及工2規(guī)程.3 .生產(chǎn)工藝產(chǎn)前培訓(xùn)在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前,應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn) 行培訓(xùn),并填寫培訓(xùn)記錄.生產(chǎn)工藝放大研究1.對(duì)生產(chǎn)工

7、藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化； 2,確定生產(chǎn)上2.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證完成連續(xù)3批以上工藝驗(yàn)證,各項(xiàng)指 標(biāo)到達(dá)驗(yàn)證方案設(shè)定的目標(biāo),車間出 具驗(yàn)證報(bào)告及批生產(chǎn)記錄,各方簽字 蓋阜確認(rèn).5全面質(zhì)量研究及初 步建立質(zhì)里標(biāo)準(zhǔn)全面質(zhì)量研究根據(jù)藥典通那么項(xiàng)下的有美要求,參照 藥審中央相關(guān)指導(dǎo)原那么,對(duì)生產(chǎn)樣品 進(jìn)行全面質(zhì)量研究,井與原研上市品 進(jìn)行全面質(zhì)量比照,各項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量指 標(biāo)應(yīng)到達(dá)原研約品同等水平以上.初步建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步建立不低于原研標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6生產(chǎn)評(píng)估評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步完善,能夠限制藥 品質(zhì)量；2,質(zhì)量不低于原研對(duì)照藥品；3,工2參數(shù)合理,能夠穩(wěn)定的進(jìn)行 生產(chǎn)放大.7穩(wěn)定性試驗(yàn)加速穩(wěn)定,性考察對(duì)3批生產(chǎn)樣品及原研上市品進(jìn)行加 速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,穩(wěn)定性不應(yīng)比 原研藥品差；預(yù)測(cè)和制定有效期,并長(zhǎng)期穩(wěn)定,性考察為包材的選擇進(jìn)一步提供依據(jù).8藥理試驗(yàn)藥理試驗(yàn)根據(jù)申報(bào)類別確定所需試驗(yàn)9質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善及確認(rèn)確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果及質(zhì)量部門的復(fù) 核結(jié)果,最終確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)10撰寫注冊(cè)申報(bào)資料撰寫注冊(cè)申報(bào)資料根據(jù)CTD格式撰寫相關(guān)申報(bào)資料整理生產(chǎn)工藝文