化學(xué)藥品補充申請研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、指導(dǎo)原則編號:HJ已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則oo五年H-月一、概述 2二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則 3三、變更原料藥生產(chǎn)工藝 7四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 15五、變更藥品生產(chǎn)工藝 23六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 31七、變更原料藥及藥品注冊標準 36八、變更藥品有效期和/或貯藏條件 40九、變更藥品的包裝材料和容器 43十、變更進口藥品的產(chǎn)地 49十一、變更進口藥品生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地以及變更單獨進口的原料藥的產(chǎn)地53附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法 58附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮 67附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄70參考文獻 72名

2、詞解釋 75著者 76一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)證書或進口證書持證人（以下簡稱持證人），開展已上市化學(xué)藥品的有關(guān)變更研究。變更是指對已 獲準上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來 源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的質(zhì)量 控制以及安全性和有效性。變更研究是針對擬進行的變化所開展的研 究驗證工作。目前本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項目：原料藥生產(chǎn)工藝變更、藥品處方和制備工藝變更、注冊標準變更、規(guī)格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進口藥品產(chǎn)地 變更、進口原料藥產(chǎn)地和進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地變更等研究。本指導(dǎo)原則僅從技

3、術(shù)角度闡述當持證人擬考慮對產(chǎn)品進行變更， 并擬 向管理當局提出相應(yīng)的變更申請時，應(yīng)考慮或組織進行的相關(guān)研 究驗證工作。在完成相關(guān)工作后，申辦人向各級藥品監(jiān)管部門提出的 補充申請，應(yīng)根據(jù)藥品注冊管理辦法中的有關(guān)要求進行。為便于把握變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對 產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的 研究工作證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更， 需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負面影響。類別劃分是根據(jù)目前藥品注冊管理對補充申請的有關(guān)要求，并參考了國外的有關(guān)文獻

4、而確立的，目的是為了幫助持證人有效地開展變更研究，并有效地將研究結(jié)果總結(jié)成相應(yīng)的資料， 向管理部門提出相應(yīng)的補充申請。 變更是針對已上市化學(xué)藥品提出的。 故，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分， 對上市后的變更研究越有幫助。本指導(dǎo)原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。 如果持證人通過其他科學(xué)、 合理的 研究工作所得到的結(jié)論亦能支持變更的結(jié)果對其已上市化學(xué)藥品的 質(zhì)量、安全性、有效性不產(chǎn)生負面影響，在提供充分依據(jù)的基礎(chǔ)上， 可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要

5、求進行變更研究。二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則收載的變更均是指產(chǎn)品獲準上市后，持證人針對其產(chǎn) 品所進行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）持證人是評估變更研究的主體由于持證人對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準確的了解，當考慮擬對產(chǎn)品進行變更后，對變更的原因，變更的程度 及對產(chǎn)品的影響，持證人應(yīng)當清楚。因此，變更研究工作的主體是持 證人。持證人在對變更前后樣品質(zhì)量、 穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進行全面 研究的基礎(chǔ)上，還需注意對研究結(jié)果進行全面的分析， 評價變更對產(chǎn) 品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床治療是否等效。需特別注意加強對研究結(jié)果的自我評估。

6、研究和評價工作的程度可參 考對相應(yīng)變更的分類而定。（二）全面、綜合評估變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響 已上市化學(xué)藥品變更盡管可能只涉及生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標準等方 面的某一項變更，但藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項變 更可能對藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來全面的影響。 有時，變更對 產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準確判定，需進一步深入研 究、綜合評估變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點。 研究工作一般應(yīng)考慮進行以下方面：1、評估變更對藥品的影響 產(chǎn)品發(fā)生變更后，持證人需通過一 定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括對產(chǎn)品化學(xué)

7、、物理學(xué)、微 生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進行的評 估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更 前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法， 對變 更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進行比較性分析。如果變更后 產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時則需根據(jù)已發(fā)布 的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則附件1或2來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工 作，包括需要考慮進行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項下建議進行的研究工作外，還需結(jié)合

8、變更的特點及具體變更情 況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進行 溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改 變。2、評估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性 在對上述產(chǎn)品化學(xué)、物 理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進行研究驗證工作的基礎(chǔ)上，進行全面的分析，評估 變更對藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。一般可通過對變更前 后考察結(jié)果進行比較和分析，來判定變更前后結(jié)果是否是等同的。 這 些比較性研究既包括溶出度、 釋放度等項目的比較，也包括對藥品穩(wěn) 定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。嚴格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持 等同、等效

9、，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實施這種變更， 則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實施這種變更不會對 產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降 解產(chǎn)物，但進一步研究結(jié)果證實，該降解產(chǎn)物并不會引發(fā)安全性方面 的擔(dān)憂，這種變更仍可以實施。（三）關(guān)于研究用樣品的考慮 已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品 獲準上市后的生產(chǎn)階段，研究驗證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般 采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后13批樣品進行。 變更后樣品穩(wěn)定

10、性試驗一般采用13批樣品進行36個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比 較。穩(wěn)定性試驗產(chǎn)品具體批次和考察時間需根據(jù)變更對產(chǎn)品品質(zhì)的影 響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗 結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時 間。（四）關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。 例如， 生產(chǎn)地點變更可能同時伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品 質(zhì)量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。 本文將一項變更 伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項變更研究工作 的基本思路分

11、別進行。由于這些變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影 響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項變更的不 同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作， 但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴格的變更類別進行。例如某藥物普通片處方變更處方屬于本指導(dǎo)原則處方m類變更的范疇；在處方變更的同時，藥品質(zhì)量標準中鑒別項增加 HPLC檢查，屬于本指導(dǎo)原則 注冊標準I類變更的范疇。對于這種關(guān)聯(lián)變更，需分別按照處方田類 變更及注冊標準I類變更的要求，開展相應(yīng)的研究工作。由于處方變更對對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需 要考慮進行有關(guān)生物學(xué)研究工作。三、變更原料藥生產(chǎn)工藝原料

12、藥制備工藝的變更一般包含以下幾種情況，即變更試劑、起 始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標準，變更反應(yīng) 條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。 制備工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多 種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進行相應(yīng)的研究工作，但研 究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴格的變更類別進行?？傮w上，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥物質(zhì)量、安全性和有效性 產(chǎn)生負面影響。（一）總體考慮原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析 工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。 原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會引起雜 質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)

13、的改變， 進而對藥 品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認為，變更越靠近合成路線的最終步驟， 對原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。 為便于判斷生產(chǎn)工藝變更對原料 藥質(zhì)量的影響，通常以最后一步反應(yīng)中間體作為分界線，因為整個生產(chǎn)工藝中除原料藥外，對此中間體性質(zhì)的了解是最清楚的， 且此中間 體之前生產(chǎn)工藝變更一般不會影響原料藥的物理性質(zhì)。研究工作宜重點考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后 質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要， 需要注意 進行比較研究。例如，當原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似 物的混合物時，變更后需注意考察異構(gòu)體

14、或類似物的比例是否仍符合 質(zhì)量標準的要求。如標準中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定 范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無改變。此外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。1、雜質(zhì)狀況 研究工作主要是評估已有雜質(zhì)的含量是否增加，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機雜質(zhì) 等進行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從那步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)狀況，及建立適 宜的雜質(zhì)檢測方法，對此項研究工作非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng) 的中間體，并對雜質(zhì)狀況進行檢查。如結(jié)果

15、顯示雜質(zhì)狀況等同，則認 為原料藥雜質(zhì)水平未受該項變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一 致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進行考察。但是，一般這種 理想情況因種種原因很難實施。 例如，沒有理想的中間體雜質(zhì)檢測方 法，沒有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質(zhì)水平進行檢查的研究方法， 證明確證雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否等同 可以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究兩種方法中的一種來證明。對無法分離的多步反應(yīng)中間體產(chǎn)物混合 體，雜質(zhì)檢查結(jié)果是無法證明變更前后雜質(zhì)水平一致性的。采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對原有雜質(zhì)和新產(chǎn)

16、生的雜質(zhì)均可以進行有效的分離和檢測。對于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進行翔實的方法 學(xué)研究。變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進行，一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進行比較。當結(jié)果符 合以下條件時，則可認為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：（1）變更后中 間體中未檢出0.15%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于化學(xué) 藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 規(guī)定的質(zhì)控限度；（2）已有雜質(zhì)及雜 質(zhì)總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批 產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；（3）新使用的溶劑殘留量符合 化學(xué)藥物有機溶劑 殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定；（4）新的無機雜質(zhì)符合雜 質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原

17、則的有關(guān)要求。2、物理性質(zhì) 一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品 溶解到合適的溶劑中，再通過結(jié)晶或沉淀來分離純化， 通常這一步操作與原料藥的 物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不太可 能影響原料藥的物理性質(zhì)。但特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液 中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)， 也可能影響原料藥的晶型等 物理性質(zhì)。對于最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更， 當原料藥的物 理性質(zhì)與制劑性能有關(guān)時，如果變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變 更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同。可能影響制劑性能的原料藥物理性質(zhì)主要是粒度及晶型，這里的 晶型包含了水合物、溶劑化物及無定形物。個別情況

18、下，其他物理性 質(zhì)如堆密度等可能也是需要考慮的研究內(nèi)容。變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進行比較。當結(jié)果顯示晶型及 粒度等符合質(zhì)量標準要求，或標準中無規(guī)定，檢測結(jié)果在原工藝生產(chǎn) 的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)，則可認為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物 （或原料藥）的雜質(zhì)狀 況，及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。 這是評價原料藥生產(chǎn)工藝變更是否合理的一個重要因素。 如果研究結(jié) 果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一 定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個方面進行更加深入和全面 的工作。例如，雜質(zhì)個數(shù)或雜質(zhì)含

19、量超出原標準限度規(guī)定，或出現(xiàn)新 雜質(zhì)等，需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則對雜 質(zhì)進行研究，必要時還需證明相關(guān)制劑的生物等效性。（二）I類變更1、變更試劑、起始原料的來源 變更原料藥合成工藝中所用試齊心起始原料的來源，而不變更具質(zhì)量，一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要進行研究驗證工作（見表 3-1 ）。2、提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控項目、提高原有質(zhì)控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法10等。這類變更實際上提高了對試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點是對變更的分析方法進行方法學(xué)研究驗證（見表3-1 ）表

20、3-1變更原料藥生產(chǎn)工藝（I類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5變更試劑、起始原料來源11,2,65提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì) 量標準21,3,4,5,6前提條件1不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。2如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標準規(guī)定的限度以內(nèi)進行。研究驗證工作1說明變更的原因。2列出新來源的具體單位及分析艮告。3列出新、舊質(zhì)量標準。4對新分析方法進行方法學(xué)研究驗證。5提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗艮告及圖譜。6對變更后3批原料藥進行檢驗。（三）II類變更1、變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標準1.1、 具體變更情況及前提條件 這種變更包括減少起始原料、溶 齊心試劑及中

21、間體的質(zhì)控項目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。例如，這種變更可能是刪除一項 不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商， 某一雜質(zhì)已不存 在的情況下，申請刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方11 法對含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。這類變更形式上對試劑、 起始原料、中間體的質(zhì)控要求有所降低，但本質(zhì)上，變更應(yīng)不會對該 步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，即該步反應(yīng)產(chǎn)物的雜質(zhì) 狀況，或原料藥的雜質(zhì)狀況在變更前后是等同的。此類變更的前提條件之一是：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低。例如，擬將起始原料含量限度由 98 %102%多

22、改為90 %102%需對 使用接近含量下限（90%的起始原料制備的中間體或原料藥進行考 察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不 等同，這種變更已超出II類變更的范疇， 需要按照田類變更的要求進 行更全面的研究。如無充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。1.2、 研究驗證工作按照本文總體考慮中闡述的基本思路和方法，對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行比較研究（見表 3-2）。對于研究工作 圍繞該步反應(yīng)產(chǎn)物進行的，如果變更前后雜質(zhì)狀況是等同的，則不需要再對原料藥進行檢查。如以原料藥進行比較研究，需對雜質(zhì)狀況及與制劑性能有關(guān)的物 理性質(zhì)進行考察。表3-2變更原料藥生產(chǎn)工藝（

23、II類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5變更起始原料、溶劑、試劑及中間 體的質(zhì)量標準1,21,2,3前提條件1不涉及最后f反應(yīng)中間體。122不應(yīng)導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低研究驗證工作1說明變更的原因及合理性。2制訂新的質(zhì)量標準并進行檢驗，記錄相關(guān)圖譜。3對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究。4對3批原料藥進行檢驗。（三）田類變更此類變更比較復(fù)雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯 著的影響。例如，變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個 合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也 屬于此類變更的范疇?？傮w上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果 顯

24、示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)， 證明此種變化不會影響產(chǎn)品的安全性。 另外，還要對變更前后原料藥 的穩(wěn)定性進行全面的對比研究。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本 文總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，具體如下：1、說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關(guān) 鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。 并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變 化列表進行總結(jié)。2、對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進行詳細的工藝研究。3、必要時，對原分析方法重新進行驗證。4、對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進行確證。5、對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究136、對3批

25、原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指 導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進行研究，提供充分的依據(jù)。7、對變更工藝后13批原料藥進行36個月的加速及長期留樣實 驗，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進行比較。如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體， 則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況 對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進行比 較研究。研究中需注意以下問題：1、在工藝變更的同時，可能會影響相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，故應(yīng) 對該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的結(jié)構(gòu)進行必要的確證。此時，由于已 有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu) 特點，選擇針對性強的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。2、工藝變更可能產(chǎn)

26、生新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有 關(guān)物質(zhì)檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是 否仍適用新的制備工藝，尚需進行必要的方法學(xué)驗證。3、如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會影響制劑的效能和成型，則 應(yīng)對變更前后的物理性質(zhì)，如晶型、粒度和堆密度等進行對比研究， 以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體， 除 非原料藥的純度有較大的變化， 該變更一般不會影響原料藥的物理性 質(zhì)，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。 如果工藝的變更涉及最后一步反應(yīng) 中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應(yīng)對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究， 研究工作的多寡取決于原14 料藥的穩(wěn)定

27、特性及質(zhì)量變化的大小。如對比研究證明變化趨勢一致， 則可沿用原有效期，否則，應(yīng)根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結(jié)果重新確 定有效期。四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料制劑處方中輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方變更可能只涉及上述某一種情況的變 更，也可能涉及上述多種情況的變更，對于后者，需考慮進行各自相 應(yīng)的研究工作，但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴格的變更情況進 行。（一）總體考慮 制劑處方發(fā)生變更后，持證人需進行相應(yīng)的研 究工作，評估變更對藥品質(zhì)量、安全性及有效性的影響。研究工作宜根據(jù)（1）變更的具體情況，（2）變更對藥品的影響程度，（3）制劑的特性綜合進

28、行。 研究工作中重點關(guān)注以下方面。第一，輔料的性質(zhì)。處方變更涉及的 輔料是否為影響制劑藥物溶出行為、 釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物 吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。 輔料有時會影響藥物的吸收速度與程 度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如表面活性劑（如聚山 梨酯80）和甜味劑（如甘露醇、山梨醇）可能會引發(fā)生物利用度的 改變。而對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放 行為有較顯著的影響，對滲透泵等控釋制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物 質(zhì)的種類及用量改變對藥物釋放速度的影響也是很大的，多數(shù)情況下可能影響其體內(nèi)生物利用度。對于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進劑種類或15用量改變可能對藥物皮膚滲透量有較

29、顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療 效。因此，如果變更涉及上述“關(guān)鍵性”輔料，需考慮進行全面的研 究工作，全面考察變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、安全性及有效性方面的一致性。 第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，處方變更可能對質(zhì)量、療效 和安全性造成的影響是不同的。對口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間內(nèi)緩慢釋放， 生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產(chǎn)品的影響可能較普 通制劑大，需考慮進行全面的研究工作。對于處方變更使用新輔料的，所需的輔料必須符合藥用要求，并 避免使用可能涉及 BSE （bovine spongiform encephalopathy,牛海綿狀腦病

30、）問題的動物來源的輔料。（二）II類變更1、變更輔料來源、型號或級別1.1、 具體變更情況及前提條件 這種變更指使用同樣功能特性 的輔料替代另一種輔料，包括用植物源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動 物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號 輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖 維素PH101。但對于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、竣甲基淀粉鈉等其特性 及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們之間的替代不屬于此類范疇。1.2、 研究驗證工作輔料型號或級別變更可能引起流動性、含量 均勻度或重量差異、16 藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進行相應(yīng)的研究

31、驗證工作(見表 4-1 )。 研究工作建議重點參照下述2,2項對變更前后藥品進行比較性研究。此類變更一般認為對藥物質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響。但是，如果輔 料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收，此時研究驗證工作建議按照m類變更進行。2、輔料用量變更 下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論重量計，軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。例如， 某藥品處方由原

32、料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加2.5麻口淀粉量減少2.5%,或乳糖量和淀粉量同時增加2.5%,處方中乳 糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的5%2.1、 具體變更情況及前提條件2.1.1 普通固體制劑2.1.1.1 崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般淀粉允許變更幅度為士 6%(w/w),其他為± 2%(w/w),無論其在制劑 中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。2.1.1.2 包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為士 2% (w/w)，但包衣液組成不能變化。2.1.1.3 潤滑劑用量變更，以原處方單劑量

33、理論重量計算，一般17 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為士 0.5%(w/w)，其他為士 2%w/w)。2.1.1.4 助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般 滑石粉允許變更幅度為士 2% (w/w),其他為士 0.2% (w/w)。2.1.1.5 片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算， 一般允許變更幅度為士 10%(w/w)。對于治療窗窄的藥物，或低溶解 性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為士 5%(w/w)。2.1.1.6 制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒有改變， 只調(diào)整了溶劑用量，如1%PV瓣液體積10L,可變?yōu)?.8%PVP容液體 積12.5

34、L ;或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為士 10%(w/w)。2.1.1.7 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的 一種或多種組分。上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和 一般在10%Z內(nèi)。2.1.2 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑 對于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機制和生產(chǎn)工藝等因素進行綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控性緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都 可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥 控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方

35、法不同， 變更允許限度也是不 同的，具體為：2.1.2.1 非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量18 計算，一般允許變更幅度為士 10% (w/w)。2.1.2.2 釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計算，一般允許變更幅度為士 10% (w/w)。對于治療窗窄 的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許 調(diào)整幅度為士 5% (w/w)。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基 纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重 計算。2.1.2.3刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中 的一種或多種組分。2.1.3 半固體制

36、劑 半固體制劑包括凝膠劑、霜劑、軟膏劑等非 無菌局部用藥制劑2.1.3.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。2.1.3.2 輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許 變更幅度為士 10%(w/w),但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑(如水)用 量變更幅度允許超出此范圍。2.1.4 非無菌液體制劑非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。2.1.4.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。2.1.4.2 處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算, 一般允許變更幅度為士 10% (w/w)。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些 輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的(如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等)，

37、其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方 改變而導(dǎo)致稀釋劑(如水)用量變更幅度允許超出此范疇。19對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分 布及晶型的改變。2.2、 研究驗證工作 此類變更可能會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響， 需進行相應(yīng)的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選 擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究。對于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植 入劑等固體制劑而言，建議重點考察變更前后溶出、 釋放行為的相似 性，可參照附錄一方法進行。對于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑 和液體制劑，建議選擇適當?shù)膶嶒灧椒ㄗC明變更前后藥物粒度分布沒 有改變，

38、晶型保持一致，如果晶型檢查采用的并非申請注冊上市的方 法，應(yīng)注意至少采用兩種方法進行檢查， 其中一種方法可從差熱分析（DTA或差示掃描量熱法（DSC中選擇。半固體制劑多由水相/ 油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質(zhì)與分散相粒徑、界面張力、 原料藥分配系數(shù)、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學(xué)性質(zhì)、黏 度等多因素有關(guān)。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的 考察指標。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒徑及制劑流變學(xué)性質(zhì)等理化因素的綜合體現(xiàn)， 也是保證半固體制 劑給藥一致性的重要指標，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體 外藥物釋放行

39、為進行比較研究。穩(wěn)定性試驗一般參照表4-1進行。如果藥品穩(wěn)定性差，建議采20用3批產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，加速實驗時間延長為6個月，并與變更 前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。3、變更輔料種類3.1、 具體變更情況及前提條件3.1.1 著色劑、芳香劑、矯味劑變更 變更包括增加或刪除著色齊心芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中含量不多于 2%（w/w）或2%（w/v）。3.1.2 固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等3.2、 研究驗證工作為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。需進行相應(yīng) 的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作建議重點參照上述 2.2項對變更前后藥品進行比 較性研究。表4-

40、1變更藥品處方中已有藥用要求的輔料（II類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5變更輔料來源、型號或級別1,2,31,2,3,45輔料用量變更1（其他見正文）,21,2,3,45變更輔料種類著色劑、芳香劑、矯味劑變更固體制劑增加水溶性薄膜包衣 材料或增加制劑外觀拋光材料等1,2,41,21,2,3,41,2,3,4前提條件1變更前后藥物溶出/釋放行為保持f,或與體內(nèi)吸收和療效有 關(guān)的重要埋化性質(zhì)和指標保持f。2除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。3輔料的功能特性214處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%w/w）或2%w/v）研究驗證工作1說明變更具體情況。對新處方進行相應(yīng)

41、研究。2對變更前后產(chǎn)品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/ 釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標保持一 致。3對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。4對至少12批樣品進行36個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品 穩(wěn)定性情況進行比較。（三）田類變更此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10%或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變 化；半固體制劑添加了新的滲透促進劑； 制備混懸型半固體制劑原料 藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。 這些變更需 要進行全面的研究和驗證工作。研究

42、驗證工作主要有：1、說明處方變更的必要性，明確詳細變更前后情況。通過進行 詳細的處方研究，證明處方變更的合理性。處方變更涉及生產(chǎn)過程變 更的，需對新的生產(chǎn)過程進行研究和驗證。2、建議根據(jù)變更具體情況，制劑特點及藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)?項目對變更前后藥品進行比較性研究，重點證明處方變更并未引起產(chǎn) 品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變，研究工作可參照上述 3.2項進行。 對用于口腔吸入給藥的定量的氣霧劑及干粉吸入劑， 建議對變更22 前后有效部位藥物沉積量進行比較研究，證明未發(fā)生改變。如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)， 需注意研究和分析雜質(zhì)的毒 性。3、對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。如標準其他項

43、目同時 變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進行研究，以提供充分的實驗依據(jù)。4、對至少13批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GM陣間生產(chǎn)的樣品進行36 個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。如果處方變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐作用的考 察，穩(wěn)定性試驗一般需對有效期內(nèi)產(chǎn)品微生物檢查，對防腐劑含量進行測定，產(chǎn)品放行時需對防腐劑含量進行檢查。5、考慮到此類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較 顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和 /或臨床試驗。如申 請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。五、變更藥品生產(chǎn)工藝 藥品生產(chǎn)工藝變更一般包括

44、變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，變更藥品生產(chǎn)工藝，變更藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度。藥品生產(chǎn)設(shè)備變更通常需要同時對處方進行調(diào)整，藥品生產(chǎn)工藝變更也與處方變更緊密關(guān) 聯(lián)。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更， 也可能涉及上 述多種情況的變更。此種情況下，需考慮進行各自相應(yīng)的研究工作， 但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴格的變更類別進行。（一）總體考慮23藥品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進行相應(yīng)的研究工作，評估變更對 藥品質(zhì)量、安全性及有效性的影響。研究工作宜根據(jù)（1）變更對藥品的影響程度，（2）藥品生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等綜合進行。 研究工作 中宜重點關(guān)注藥品生產(chǎn)工藝變更是否涉及藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重 要參數(shù)，因

45、為這些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對保證藥品質(zhì)量非常重 要。以乳劑生產(chǎn)過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，原 料藥的加入次序也會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變 更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。而對于真溶液，生產(chǎn)過程中藥物加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會產(chǎn)生影 響。（二）I類變更1、變更生產(chǎn)設(shè)備1.1、 具體變更情況及前提條件這種變更包括將運送輔料的非 自動或非機械性設(shè)備變更為自動或機械性設(shè)備，非無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替 代另一種設(shè)備。1.2、 研究驗證工作此類變更一般認為對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生影 響，研究驗證工作相對比較簡單（見表5-1 ）。2

46、、增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度2.1、 具體變更情況及前提條件 這種變更包括增加新的生產(chǎn)過 程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴格的24質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量對于此類變更，藥品生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法沒有 改變。如果因為藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性 問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。2.2、 研究驗證工作此類變更一般認為對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表4-1 ）。3、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 這種變更包括在片齊心膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。 此類變更一般認為對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生影響，研

47、究驗證工作相對 比較簡單（見表5-1 ）。4、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改 變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹?形）等。由于緩釋/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行 為產(chǎn)生影響，不屬于I類變更的范圍。這種變更藥品質(zhì)量標準應(yīng)不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形 變化。研究驗證工作詳見表5-1。由于制劑形狀改變可能對其易碎性 有影響，需注意對變更后產(chǎn)品脆碎度等項目進行考察。表5-1變更藥品生產(chǎn)工藝（I類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5變更生產(chǎn)設(shè)備1,21,2255增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方

48、法或嚴格 控制限度1,21,25片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變 更31,25普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰 道栓的形狀、尺寸變更2,31,2,3,4前提條件1藥品生廠工藝沒后改義。2除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。3藥物溶出或釋放行為沒有改變。研究驗證工作1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、 限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。2對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。3對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進行比較。4必要時，對變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗?zāi)┢谠黾哟嗨槎鹊软椖靠?察。（三）II類變更1、變更生產(chǎn)設(shè)備1.1

49、、 具體變更情況及前提條件這種變更包括無菌制劑生產(chǎn)中 采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備 替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)影響產(chǎn)品的無菌性能。1.2、 研究驗證工作 為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。需進行相應(yīng) 的研究驗證工作（見表5-2 ）。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻?6 目對變更前后藥品進行比較性研究，重點證明生產(chǎn)設(shè)備變更并未引起 藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的 重要物理參數(shù)或指標的改變。具體工作

50、可參照本指導(dǎo)原則第四章“變 更藥品處方中已有藥用要求的輔料” 中n類變更研究驗證工作相關(guān)內(nèi) 容進行。對變更后生產(chǎn)設(shè)備需注意按照 GMPT關(guān)要求進行驗證研究。2、變更藥品生產(chǎn)過程2.1、 具體變更情況及前提條件 這種變更包括口服固體制劑物 料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻 速度等生產(chǎn)過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變 更。對于無菌制劑，這種變更包括（1）取消生產(chǎn)中間過程的濾過環(huán) 節(jié)，只采用最終滅菌處理；（2）變更無菌生產(chǎn)過程的濾過參數(shù)（包括 流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料或孔徑不變）等。無菌制劑 生產(chǎn)過程變更應(yīng)不影響產(chǎn)

51、品的無菌性能。此類變更不應(yīng)引起藥品生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體 內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。2.2、 研究驗證工作為考察變更對藥品的影響。需進行相應(yīng)的 研究驗證工作（見表5-2 ）。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)， 選擇適當?shù)捻椖?對變更前后藥品進行比較性研究，重點證明藥品生產(chǎn)過程變更并未引起藥27品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重 要理化性質(zhì)和指標的改變。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更 藥品處方中已有藥用要求的輔料” 中n類變更驗證研究工作基本內(nèi)容 進行。如變更藥品生產(chǎn)工藝出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。對于無菌制劑，工藝

52、驗證研究還包括對無菌生產(chǎn)、滅菌過程進行 驗證。3、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?，但制劑處方?jīng)]有改變。 對于緩釋制劑/控釋 制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系，因此，外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注?對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。表5-2藥品生產(chǎn)工藝變更（II類變更）變更情況前提條件研究驗證工作5變更生產(chǎn)設(shè)備1,21,2,3,4,55變更藥品生產(chǎn)過程1,21,2,3,4,55緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰 道栓形狀、尺寸變更2,31,3,4前提條件1藥品生產(chǎn)工

53、藝沒有根本性改變。2變更前后藥物溶出/釋放行為保持f,或與體內(nèi)吸收和療效有 關(guān)的重要埋化性質(zhì)和指標保持f。3除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。28研究驗證工作1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、 限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。2對變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進行驗證研究。對于無菌制劑，工藝驗 證研究還包括對無菌生產(chǎn)、滅菌過程的驗證研究。3對變更前后樣品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/ 釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標保持一 致。4對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗,標準修訂一般僅限于制劑 外觀。5對至少13批

54、樣品進行36個月加速試驗及長期留樣考察，并與原 產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。（四）田類變更此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，例如：1、藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑 由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘 箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?、藥品生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影 響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如 藥物粒度）的。3、無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌性能的，如（1）變更滅菌方法，包括從熱壓滅菌、蒸汽滅菌中的一種變更為另一種，也包括 將產(chǎn)品無菌濾過或無菌處理制備工藝變更為最終滅菌處理等

55、。（2）增加、刪除或替代原滅菌步驟。（3）用不同操作原理的滅菌設(shè)備替 代原滅菌設(shè)備。（4）在原無菌生產(chǎn)線中增加可以接觸到無菌中間體 溶液的新設(shè)備，但生產(chǎn)該設(shè)備使用的材料與原生產(chǎn)線設(shè)備不一致?；驈脑瓱o菌生產(chǎn)線中刪除生產(chǎn)設(shè)備。（5）變更無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)。（6）29 使用不同容量的設(shè)備增加或替代原有凍干設(shè)備， 但該設(shè)備與原凍干設(shè) 備操作參數(shù)不同。 此類變更可能對藥品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生較顯著的影響，需進行全面的研究和驗證工作。1、需說明藥品生產(chǎn)變更的原因及詳細變更情況。通過進行詳細 的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳 細過程控制情況。2、對變更后生產(chǎn)工藝進行驗證，具體技

56、術(shù)要求可參照有關(guān)制劑 處方及制備工藝方面技術(shù)指導(dǎo)原則進行。對于無菌制劑，工藝驗證研 究還包括對無菌生產(chǎn)、滅菌過程的驗證研究。3、根據(jù)藥品生產(chǎn)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究， 重點證明生產(chǎn)工藝變更 并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療 效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第 四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料” 中n類變更驗證研究工 作基本內(nèi)容進行。如研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì) 的毒性。4、對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。如標準其他項目同時 變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進行研究，提供充分的實驗依據(jù)。5、對至少13批樣品進行36個月加速及長期留樣考察，并與原 產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。306、對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和 緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生 較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究和/和臨