注射用鹽酸吉西他濱CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(制劑)

1、CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.

2、5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作

3、用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)鹽酸吉西他濱227.7mg無主要活性成分公司內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)甘露醇200mg無賦形劑中國藥典2010年版二部醋酸鈉12.5mg無pH調(diào)節(jié)劑中國藥典2010年版二部注射用水5ml無溶劑中國藥典2005年版二部藥用碳2.5mg無有吸附作用中國藥典2005年版二部0.2g規(guī)格注射用鹽酸吉西他濱采用20ml中性硼硅注射劑瓶包裝，1.0g規(guī)格注射用鹽酸吉西他濱采用50ml中性硼硅注射劑瓶包裝。（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻(xiàn)資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理

4、性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。結(jié)構(gòu)式： ，HCl 分子式：C9H11F2N3O4HCl分子量：299.66 溶解性：本品在水、0.1mol/L HCl、0.1mol/L NaOH中溶解；在95%乙醇中極微溶解；在無水乙醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷中幾乎不溶。 原料藥與輔料的相容性：本品采用的輔料種類和用料均與原研廠家一致，僅僅是原輔料的供應(yīng)商不一致，原輔料的相容性研究同時(shí)也是對pH值確認(rèn)的研究，具體結(jié)果詳見

5、3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程中pH值的確定結(jié)果，結(jié)論為各項(xiàng)檢測指標(biāo)質(zhì)量穩(wěn)定，既說明在pH2.5-4.0范圍內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，也說明本品的原料藥和輔料及包材是相容的。 與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性：本品原料藥無多晶型，在水和酸中溶解，故符合鹽酸吉西他濱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥可用。3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性。參考FDA網(wǎng)站上批準(zhǔn)的禮來公司的健擇說明書，處方組成內(nèi)容為：Vials of Gemzar contain either 200mg

6、or 1 g of gemcitabine HCl(expressed as free base) formulated with mannitol (200mg or 1g, respectively) and sodium acetate (12.5mg or 62.5mg, respectively) as a sterile lyophilized powder. Hydrochloride acid and/or sodium hydroxide may have been added for pH adjustments. 【1】譯成中文為：每瓶含200mg或1g的鹽酸吉西他濱（以

7、吉西他濱計(jì)），200mg或1g的甘露醇，12.5mg或62.5mg的醋酸鈉。鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH在2.73.3。對健擇處方進(jìn)行分析，輔料僅為甘露醇與醋酸鈉，甘露醇用量為每瓶200mg或1g，醋酸鈉用量為每瓶12.5mg或62.5mg。甘露醇作為凍干制劑最常用的賦形劑，而醋酸鈉則為藥劑學(xué)上常用的pH緩沖劑。輔料的安全性方面，甘露醇靜脈注射不代謝，腎小管重吸收極微，80%在3h內(nèi)尿中排泄。一般公認(rèn)是安全的，LD50 17.3g/kg（大鼠，經(jīng)口），每日允許攝入量0-50mg/kg【2】。醋酸鈉的安全性，本品LD50 4.4-5.6g/kg（小鼠，口服），一般公認(rèn)為是安全的，每日允許攝入量未作限制

8、性規(guī)定【3】。美國FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫中，對醋酸鈉作為靜注的使用限度為0.969%，而在本品中使用濃度為0.25%，故是安全的。甘露醇的使用限度是30%，而在本品中使用濃度為4%，故也是安全的【4】。根據(jù)以上分析，健擇處方組成合理，用量安全。根據(jù)輔料在處方中作用分析，甘露醇為賦形劑，主要影響產(chǎn)品的外觀成型；而醋酸鈉為pH緩沖劑，使主藥保持在最穩(wěn)定的pH值范圍內(nèi)。因此我們將健擇處方定為我們注射用鹽酸吉西他濱的處方，主要對制備工藝進(jìn)行篩選研究。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如對照

9、藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容）以及與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果（需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項(xiàng)目、采用方法），并重點(diǎn)說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。（1） 處方設(shè)計(jì)健擇說明書中用法用量項(xiàng)下，配制方法：每瓶（含吉西他濱200mg）至少注入0.9%氯化鈉注射液5ml（含吉西他濱濃度40mg/ml）【5】，參照健擇樣品，每瓶灌裝體積為5ml（200mg）或25ml（1.0g），故將配制時(shí)注射水的用量定為每瓶加水至5ml（2

10、00mg）或25ml（1.0g）。根據(jù)以上資料，擬定預(yù)試處方如下： 規(guī)格：0.2g（以吉西他濱計(jì)）鹽酸吉西他濱227.7mg（0.2/263.16×299.66）甘露醇 200mg醋酸鈉 12.5mg注射用水 至5ml鹽酸或NaOH調(diào)節(jié)pH在2.73.3制成1瓶 以外觀性狀、凍干成型性、pH值、澄清度作為初步評(píng)價(jià)指標(biāo)，對處方工藝進(jìn)行篩選。（2）溶配過程篩選鹽酸吉西他濱為一水溶性藥物，較易配成溶液。為了保證在凍干前溶配過程中主藥穩(wěn)定，對溶配過程中注射用水的溫度及溶液放置時(shí)間進(jìn)行考察，以含量、有關(guān)物質(zhì)和pH值的變化情況作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定溶配工藝。操作過程：首先，稱取主藥，加約80%冷至室

11、溫的注射水?dāng)嚢枞芙猓賹⒏事洞己痛姿徕c加入處方中，攪拌溶解完全，定容至量。測定溶液pH值，將此溶液作為對照參考溶液，編號(hào)為1。其次，將上述溶液用安瓶分裝并熔封，將其編號(hào)，分別置不同溫度的水浴鍋中保溫不同時(shí)間，結(jié)果見表3-？. 表3-？ 溶液在室溫和80不同時(shí)間下的穩(wěn)定性編號(hào)溫度（）時(shí)間（h）含量（%）pH值1室溫（25）097.652.93225498.362.93325697.402.924251297.482.925800.5-6801.596.132.92780394.812.91880495.032.90 以上結(jié)果表明，主藥溶液在室溫條件下至少能穩(wěn)定12h，在80下，主藥含量明顯下降，

12、說明溶配主藥時(shí)水溫不能太高，按上述方法降低溫度至50-60，考察主藥在溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性，結(jié)果見表3-？。 表3-？ 溶液在55下的穩(wěn)定性編號(hào)溫度（）時(shí)間（h）含量（%）有關(guān)物質(zhì)（%）pH值1室溫098.780.06（圖8-1）2.922551.598.010.09（圖8-2）2.91355398.560.14（圖8-3）2.91455698.700.21（圖8-4）2.92 以上結(jié)果表明，主藥溶液在55條件下考察6小時(shí)，含量無明顯變化，但有關(guān)物質(zhì)明顯增加，故配液時(shí)應(yīng)在室溫下配制。（3） 活性炭用量的篩選 在配制注射液過程中，一般都需要加入針用活性炭去除熱原，活性炭的用量、吸附溫度和吸附時(shí)間需

13、要篩選，因主藥在高溫下質(zhì)量不穩(wěn)定，故采用常溫下進(jìn)行吸附。吸附時(shí)間以生產(chǎn)車間常用的15分鐘以上，既要能達(dá)到除熱原的目的，又要活性炭對主藥不產(chǎn)生吸附，故以內(nèi)毒素和吸附前后含量的變化情況來確定活性炭的用量。但因內(nèi)毒素的檢驗(yàn)方法在處方篩選時(shí)尚未確定，故先以含量的變化來確定活性炭用量，等內(nèi)毒素檢測方法確認(rèn)后再驗(yàn)證是否能達(dá)到除熱原的要求，結(jié)果見表3-？. 表3-？ 活性炭用量對吸附前后含量的影響 處方號(hào) 項(xiàng)目處方1處方2處方3處方4活性炭用量（g/100ml）0.50.30.10.05吸附時(shí)間（分鐘）15151515吸附前含量（%）98.7898.7897.6597.65吸附后含量（%）97.7297.7

14、697.7897.74根據(jù)以上結(jié)果，活性炭用量在0.05%0.5%(g/ml）均未對主藥含量產(chǎn)生吸附,從實(shí)際生產(chǎn)操作的簡易性和保證產(chǎn)品質(zhì)量綜合考慮，初步選擇活性炭用量為0.1%。（4）處方工藝篩選根據(jù)資料設(shè)計(jì)預(yù)試處方，批號(hào)為080101。預(yù)試處方如下：（規(guī)格：0.2g）批號(hào)080101鹽酸吉西他濱227.7mg甘露醇200mg醋酸鈉 12.5mg注射用水(ml)至5ml 制成 1瓶制備過程1.溶配：稱取處方量的甘露醇、醋酸鈉和主藥，加冷至室溫的注射用水約100ml，攪拌使其溶解完全，量筒定容至量。2.除熱原：加入溶液總量0.1%的針用活性炭，攪拌后靜止15分鐘以上。3.粗濾：0.45m微孔濾膜

15、除去大部分粗顆粒及活性碳。4.精濾：0.22m微孔濾膜進(jìn)行無菌過濾。5.分裝：按分裝體積為5ml，裝入20ml的西林瓶內(nèi)。6.蓋塞：將丁基橡膠塞塞入已裝好藥液的西林瓶瓶頸上部，送入凍干機(jī)。7.預(yù)凍：將板層溫度設(shè)定為-40，待樣品溫度降到-35左右，保持4小時(shí)，再將冷凝器制冷，降至-70，啟動(dòng)真空泵，干燥箱真空度約為1030Pa。8.第一次干燥：維持真空，板層溫度設(shè)定為-10，升溫時(shí)間設(shè)定為10小時(shí)，緩慢升溫至-10后，保溫16小時(shí)。9.第二次干燥：將板層溫度設(shè)定為10，升溫時(shí)間為10小時(shí)，保溫6小時(shí)。10.第三次干燥：將板層溫度設(shè)定為20，升溫時(shí)間為5小時(shí)，升溫至20后，維持20小時(shí)。11.壓

16、塞：在干燥箱內(nèi)，真空自動(dòng)壓塞。12.壓軋鋁蓋：將已壓塞的樣品取出凍干箱，壓軋鋁蓋。從試驗(yàn)結(jié)果看出，生產(chǎn)過程易操作控制，樣品外觀成型性好， pH值3.0，恰好在控制范圍中間值，水分合格，但溶液的顏色與澄清度檢測項(xiàng)出現(xiàn)不合格，針對出現(xiàn)的問題，分析可能的原因，設(shè)計(jì)如下試驗(yàn)方案：只凍主藥，看是否是因?yàn)橹魉幈旧淼脑颉Ｖ粌鲚o料，看是否是因?yàn)檩o料影響成品的澄清度檢測。主藥加醋酸鈉，看是否和其中的輔料會(huì)產(chǎn)生不溶性的物質(zhì)。主藥加甘露醇，看是否和其中的輔料會(huì)產(chǎn)生不溶性的物質(zhì)。處方同080101，改變?nèi)芘涔に?，考察溶配主藥時(shí)的水溫對成品的澄清度是否有影響。具體試驗(yàn)方案見表8-4。批號(hào)080102080103080

17、104080105080106鹽酸吉西他濱2.28g-2.282.282.28甘露醇-2g-22醋酸鈉-0.125g0.125-0.125注射用水至50ml50ml50ml50ml50ml 制成 10瓶10瓶10瓶10瓶10瓶表3-？ 針對樣品澄清度不合格的設(shè)計(jì)方案制備過程：080102080105：按處方量稱取原輔料，用冷至室溫的注射水溶解并定容至量，加0.1%的針用活性炭，攪拌后靜置15分鐘以上，用0.45µm的濾膜粗濾后用0.22µm的濾膜精濾。測定中間品pH值，記錄數(shù)據(jù)。中間品按5ml/瓶進(jìn)行灌裝并加半膠塞，并用記號(hào)筆在膠塞上編號(hào)以示區(qū)別。080106：按處方量稱取

18、主藥，加入到40ml溫度為50的注射水中，并保溫15分鐘，降溫至室溫后加甘露醇和醋酸鈉，溶解完全后定容至量，加0.1%的針用活性炭，攪拌后靜置15分鐘以上，用0.45µm的濾膜粗濾后用0.22µm的濾膜精濾。測定中間品pH值，記錄數(shù)據(jù)。中間品按5ml/瓶進(jìn)行灌裝并加半膠塞，并用記號(hào)筆在膠塞上編號(hào)以示區(qū)別。將080102080106批樣品放入凍干箱內(nèi)，按080101批凍干曲線進(jìn)行凍干。試驗(yàn)結(jié)果見表8-5。 表8-5 溶液的澄清度與顏色考察結(jié)果批號(hào)考察項(xiàng)目080102080103080104080105080106溶液的澄清度與顏色有乳光有乳光，最淺有乳光有乳光有乳光pH值2.

19、136.982.992.203.01外觀性狀白色粉末，不成型白色疏松塊狀物白色粉末，不成型白色疏松塊狀物白色疏松塊狀物080102080106批樣品為同一凍干曲線制備，5批樣品澄清度與顏色均不合格。080102只凍主藥，也產(chǎn)生乳光，說明可能的原因有凍干曲線不合適、原料藥質(zhì)量有問題、原料與內(nèi)包材相容性的問題；080103只凍輔料，也有乳光現(xiàn)象，說明可能的原因有凍干曲線不合適、輔料質(zhì)量有問題；080102和080103都不合格，所以080104和080105澄清度不合格也很正常了；080106批采用50的水溫溶配主藥，但最終結(jié)果澄清度仍不合格，說明溶配主藥時(shí)的水溫高低與澄清度是否合格沒有相關(guān)性，但

20、是在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，采用20以下的水溫溶配主藥時(shí)，主藥溶解速度很慢，溶解不充分，當(dāng)提高水溫至30以上時(shí)，溶解迅速；因此綜合主藥溶液的穩(wěn)定性及溶配工藝的可操作性暫將溶配工藝的加主藥時(shí)水溫控制在30-50，溶解主藥時(shí)注射用水的量為處方量的90%。綜合以上因素，下一步試驗(yàn)方案先調(diào)整凍干曲線。按080101批處方配制樣品，批號(hào)定為080107，溶配時(shí)控制加主藥時(shí)的水溫在30-40，并保溫10分鐘，然后按5ml/瓶進(jìn)行灌裝，按080101批凍干曲線先設(shè)定凍干工藝，并設(shè)計(jì)在不同階段取樣，按溶液澄清度與顏色的檢測方法觀察樣品澄清度是否合格，找出產(chǎn)生乳光現(xiàn)象是在凍干過程的哪一階段，并分析解決方案。結(jié)果：分別在

21、第一次干燥前，第二次干燥前和第三次干燥前取樣觀察澄清度結(jié)果，結(jié)果樣品澄清度均合格，無乳光現(xiàn)象；將最終樣品觀察澄清度，結(jié)果不合格，產(chǎn)生乳光。結(jié)論：根據(jù)080107批試驗(yàn)結(jié)果可知，產(chǎn)生乳光現(xiàn)象是在凍干的最后階段，干燥溫度為20，說明通過調(diào)整凍干工藝來解決澄清度不合格的問題是可行的。設(shè)計(jì)不同的凍干曲線，根據(jù)外觀成型、溶液的澄清度與顏色、pH值和水分篩選最佳凍干工藝。結(jié)果見表3-？。批號(hào)080108080109080110凍干曲線預(yù)凍：-40，保溫4小時(shí)第一次干燥： 0，升溫時(shí)間10小時(shí)，保溫10小時(shí)第二次干燥：20，升溫時(shí)間2小時(shí)，保溫10小時(shí)預(yù)凍：-40，保溫3小時(shí)一次干燥： 0，升溫時(shí)間10小時(shí)

22、，保溫25小時(shí)預(yù)凍：-40，保溫3小時(shí)一次干燥： 5，升溫時(shí)間5小時(shí)，保溫15小時(shí)外觀性狀成型好白色凍干塊狀物成型好白色凍干塊狀物成型好白色凍干塊狀物pH值2.982.963.01溶液的澄清度與顏色有乳光，大于1#，不合格溶液澄清，合格溶液澄清，合格水分0.78%0.89%1.13%表3-？ 不同凍干曲線篩選結(jié)果根據(jù)080108、080109和080110批實(shí)驗(yàn)結(jié)果，凍干過程的溫度和時(shí)間是影響樣品澄清度最主要的因素，按080109、080110批凍干曲線，產(chǎn)品質(zhì)量初步考察結(jié)果符合要求。但080110批凍干周期較短，故初步確定0.2g規(guī)格鹽酸吉西他濱凍干的處方工藝為080110批。（5） 0.2

23、g規(guī)格小試處方工藝的確認(rèn) 按080110批處方工藝，重復(fù)并適當(dāng)放大制備量，批號(hào)為080201、080202和080203，考察處方工藝的重現(xiàn)性以及制備過程的可控性。三批小試結(jié)果見表？。批號(hào) 表？三批小試結(jié)果（規(guī)格0.2g）項(xiàng)目080201080202080203批量200瓶200瓶200瓶溶解主藥水溫353840主藥保溫溶解時(shí)間10分鐘10分鐘10分鐘中間品pH值2.952.962.94凍干過程預(yù)凍：-40，保溫3小時(shí)一次干燥： 5，升溫時(shí)間5小時(shí)，保溫15小時(shí)預(yù)凍：-40，保溫3小時(shí)一次干燥： 5，升溫時(shí)間5小時(shí)，保溫15小時(shí)預(yù)凍：-40，保溫3小時(shí)一次干燥： 5，升溫時(shí)間5小時(shí)，保溫15小

24、時(shí)外觀性狀成型好，白色凍干塊狀物成型好，白色凍干塊狀物成型好，白色凍干塊狀物pH值3.002.952.99溶液的澄清度與顏色符合要求符合要求符合要求水分1.03%1.16%1.06%含量103.0899.87100.16有關(guān)物質(zhì)異構(gòu)體未檢出未檢出未檢出胞嘧啶未檢出未檢出未檢出總雜質(zhì)0.09（圖8-5）0.07（圖8-6）0.09（圖8-7）實(shí)驗(yàn)結(jié)果，連續(xù)制備3批小試樣品，實(shí)驗(yàn)過程易操作控制，制備的3批樣品質(zhì)量合格。可按此處方工藝生產(chǎn)一批樣品進(jìn)行影響因素考察。（6） pH值的確認(rèn)本品主藥為鹽酸鹽，在酸性條件下有利于主藥的穩(wěn)定，參照USP28版和中國新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) 46 冊中注射用鹽酸吉西他濱pH值

25、的規(guī)定，pH值分別為2.73.3和2.54.0，為了確定產(chǎn)品的pH值范圍，對pH值在2.54.0之間的樣品進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察。樣品制備過程為：按照擬定的預(yù)試處方制備樣品800ml，加0.1%的活性炭吸附，用0.45m微孔濾膜過濾，再用0.22m微孔濾膜精濾，再將樣品分為4份，分別編號(hào)為080302-1,080302-2,080302-3和080302-4，分別用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為2.5、3.0、3.5和4.0，按5ml/瓶進(jìn)行分裝，半加膠塞，進(jìn)行冷凍干燥，得到的樣品分別置60考察5天和10天，結(jié)果見表3-？。 表3-？ 不同pH值樣品穩(wěn)定性考察結(jié)果 處方080302-1080302-2

26、080302-3080302-40天pH值2.522.993.554.0水分（%）1.061.031.02-絕對含量（%）48.8547.7548.18-有關(guān)物質(zhì)0.08（圖8-8）0.10（圖8-9）0.07（圖8-10）-605天pH值2.513.013.50-絕對含量（%）49.1347.1748.29-有關(guān)物質(zhì)0.06（圖8-11）0.14（圖8-12）0.14（圖8-13）-6010天pH值2.533.023.51-絕對含量（%）49.6247.5648.27-有關(guān)物質(zhì)0.19（圖8-14）0.23（圖8-15）0.17（圖8-16）- 結(jié)論：將樣品pH值調(diào)至4.0，主藥析出，說明將

27、pH值控制到4.0是不合適的。pH值控制在2.53.5，制備的樣品進(jìn)行60考5天和10天初步穩(wěn)定性考察，結(jié)果含量無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)有增加趨勢，但各種pH值下樣品質(zhì)量穩(wěn)定性無明顯差異。（7） 1.0g規(guī)格處方工藝的篩選參考市售樣品健擇1.0g規(guī)格處方為0.2g規(guī)格放大5倍，因此我們現(xiàn)在可以確定1.0g規(guī)格處方，但由于處方放大5倍后，灌裝體積也同比放大了5倍，需要重新摸索合適的凍干曲線。制備080301批1.0g規(guī)格的樣品，凍干工藝參考0.2g規(guī)格，因體積不一致，故各階段的時(shí)間應(yīng)比0.2g規(guī)格長，具體參數(shù)根據(jù)凍干過程進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果為：預(yù)凍：-40，保溫4小時(shí)；一次干燥：5，設(shè)定升溫時(shí)間為20小時(shí)

28、，保溫25小時(shí)；結(jié)果按上述凍干參數(shù)進(jìn)行凍干，時(shí)間結(jié)束后取樣測水分為3.0%，故升高溫度繼續(xù)干燥，及第二次干燥： 15，升溫時(shí)間0.5小時(shí)，保持時(shí)間2小時(shí)。初步考察外觀成型性、溶液的澄清度與顏色、pH值和水份，結(jié)果合格。根據(jù)以上結(jié)果，可以確定1.0g規(guī)格的處方工藝同080301（1.0g），重復(fù)制備3批樣品，批號(hào)為080401、080402和080403，考察處方工藝的重現(xiàn)性及制備過程的可控性。三批小試結(jié)果見表3-？。 表3-？ 三批小試結(jié)果（規(guī)格1.0g）批號(hào)項(xiàng)目080401080402080403批量100瓶100瓶100瓶溶解主藥水溫353834主藥保溫溶解時(shí)間10分鐘10分鐘10分鐘中間

29、品pH值2.942.922.93凍干過程預(yù)凍：-40，保溫4小時(shí)第一次干燥： 5，升溫時(shí)間20小時(shí)，保溫25小時(shí)第二次干燥：15，升溫時(shí)間0.5小時(shí)，保溫3小時(shí)預(yù)凍：-40，保溫4小時(shí)第一次干燥： 5，升溫時(shí)間20小時(shí)，保溫25小時(shí)第二次干燥：15，升溫時(shí)間0.5小時(shí)，保溫3小時(shí)預(yù)凍：-40，保溫4小時(shí)第一次干燥： 5，升溫時(shí)間20小時(shí)，保溫25小時(shí)第二次干燥：15，升溫時(shí)間0.5小時(shí)，保溫3小時(shí)外觀性狀成型好，白色凍干塊狀物成型好，白色凍干塊狀物成型好，白色凍干塊狀物pH值3.042.953.06溶液的澄清度與顏色符合要求符合要求符合要求水分0.87%1.08%1.03%含量100.6610

30、2.5099.55有關(guān)物質(zhì)異構(gòu)體未檢出未檢出未檢出胞嘧啶未檢出未檢出未檢出總雜質(zhì)0.09%（圖8-17）0.07%（圖8-18）0.09（圖8-19）實(shí)驗(yàn)結(jié)果，連續(xù)制備3批小試樣品，實(shí)驗(yàn)過程易操作控制，制備的3批樣品質(zhì)量合格?？砂创颂幏焦に嚿a(chǎn)一批樣品進(jìn)行影響因素考察。（8） 1.0g規(guī)格小試處方工藝的確認(rèn)根據(jù)以上篩選及初步考察結(jié)果，確定1.0g規(guī)格小試處方工藝為： 鹽酸吉西他濱 1.138g甘露醇1g醋酸鈉 0.0625g注射用水(ml)至25ml 制成 1瓶制備工藝：（1）溶配：將鹽酸吉西他濱、甘露醇、醋酸鈉溶于注射用水，攪拌溶解完全。（2）除熱原：加入溶液總量0.1%的針用活性炭，室溫下

31、攪拌后放置15分鐘以上。（3）粗濾：0.45m微孔濾膜過濾，除去大部分粗顆粒及活性碳。（4）精濾：0.22m微孔濾膜進(jìn)行無菌過濾。（5）半成品檢驗(yàn)：送分析，檢測含量、pH值。（6）分裝： 25ml，裝入50ml的西林瓶內(nèi)。（7）蓋塞：將丁基橡膠塞塞入已裝好藥液的西林瓶瓶頸上部，送入凍干機(jī)。（8）預(yù)凍：將板層溫度設(shè)定為-40，待樣品溫度降到-35左右，保持4-5小時(shí)，再將冷凝器制冷，啟動(dòng)真空泵，真空度約為1030Pa。（9）一次干燥：維持真空，板層溫度設(shè)定為5，升溫時(shí)間設(shè)定20小時(shí)，保溫25-30小時(shí)。（10）第二次干燥：將板層溫度設(shè)定為15，升溫干燥，升溫時(shí)間約0.5小時(shí)，保溫2-5小時(shí)。（1

32、1）壓塞：在干燥箱內(nèi)，真空自動(dòng)壓塞。（12）壓軋鋁蓋：將已壓塞的樣品取出凍干箱，壓軋鋁蓋（13）送成品全檢，合格后，包裝入庫。（9）與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果對照藥品來源：LILLY FRANCE批號(hào)：A413595A（200mg），A402930A（1.0g）有效期至：2010.09自研樣品批次：080501（0.2g），080502（1.0g）對比項(xiàng)目：高溫（60±1）和強(qiáng)光照射（4500±500LX）的條件下作5天和10天的影響因素考察，考察指標(biāo)有外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)。采用方法：本項(xiàng)目在開發(fā)階段中處方組成的主要變更：因?yàn)椴捎玫奶幏?/p>

33、與原研廠家處方一致，故處方組成未發(fā)生變化。在生產(chǎn)過程中也不存在過量投料的問題。（需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項(xiàng)目、采用方法），并重點(diǎn)說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強(qiáng)度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細(xì)的自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較

34、研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比較方式。對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)進(jìn)行分析，本項(xiàng)目主要是pH值，參照USP28版和中國新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) 46 冊中注射用鹽酸吉西他濱pH值的規(guī)定，pH值分別為2.73.3和2.54.0，為了確定產(chǎn)品的pH值范圍，對pH值在2.54.0之間的樣品進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察。樣品制備過程為：按照擬定的預(yù)試處方制備樣品800ml，加0.1%的活性炭吸附，用0.45m微孔濾膜過濾，再用0.22m微孔濾膜精濾，再將樣品分為4份，分別編號(hào)為080302-1,080302-2,080302-3和080302-4，分別用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為2.5、3.0、3.5和4.0，按5ml/

35、瓶進(jìn)行分裝，半加膠塞，進(jìn)行冷凍干燥，得到的樣品分別置60考察5天和10天，結(jié)果見下表。 處方080302-1080302-2080302-3080302-40天pH值2.522.993.554.0水分（%）1.061.031.02-絕對含量（%）48.8547.7548.18-有關(guān)物質(zhì)0.08（圖8-8）0.10（圖8-9）0.07（圖8-10）-605天pH值2.513.013.50-絕對含量（%）49.1347.1748.29-有關(guān)物質(zhì)0.06（圖8-11）0.14（圖8-12）0.14（圖8-13）-6010天pH值2.533.023.51-絕對含量（%）49.6247.5648.27-

36、有關(guān)物質(zhì)0.19（圖8-14）0.23（圖8-15）0.17（圖8-16）- 結(jié)論：將樣品pH值調(diào)至4.0，主藥析出，說明將pH值控制到4.0是不合適的。pH值控制在2.53.5，制備的樣品進(jìn)行60考5天和10天初步穩(wěn)定性考察，結(jié)果含量無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)有增加趨勢，但各種pH值下樣品質(zhì)量穩(wěn)定性無明顯差異。自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的有關(guān)物質(zhì)對比研究，采用將樣品放置在高溫60和強(qiáng)光照射（4500±500LX）的條件下作5天和10天的考察，研究結(jié)果見下表。批號(hào)項(xiàng)目時(shí)間有關(guān)物質(zhì)（%）異構(gòu)體胞嘧啶雜質(zhì)總量0805010天未檢出未檢出0.09（圖8-20）605未檢出未檢出0.1

37、3（圖8-21）6010未檢出未檢出0.16（圖8-22）光照5天未檢出未檢出0.10（圖8-36）光照10天未檢出未檢出0.10（圖8-37）0805020天未檢出未檢出0.08（圖8-23）605天未檢出未檢出0.14（圖8-24）6010天未檢出未檢出0.19（圖8-25）光照5天未檢出未檢出0.10（圖8-38）光照10天未檢出未檢出0.09（圖8-39）健擇（0.2g）0天未檢出0.00690.14（圖8-26）605天未檢出0.00480.18（圖8-27）6010天未檢出0.00610.18（圖8-28）光照5天未檢出0.00480.18（圖8-40）光照10天未檢出0.0061

38、0.18（圖8-41）健擇（1.0g）0天未檢出0.00460.12（圖8-29）605天未檢出0.00500.16（圖8-30）6010天未檢出0.00630.18（圖8-31）光照5天未檢出0.00510.16（圖8-42）光照10天未檢出0.00520.18（圖8-43）有關(guān)物質(zhì)對比研究結(jié)果表明，自制樣品與市售樣品比較，自制樣品和市售樣品在高溫和光照下均未檢出異構(gòu)體，自制樣品未檢出胞嘧啶，市售樣品能檢出胞嘧啶，但量都很小。自制品和市售品雜質(zhì)總量無明顯差異，在高溫下0天、5天及10天均有增加的趨勢，但均在控制范圍內(nèi)，光照條件下0天、5天及10天均有增加的趨勢，但變化幅度均較小。3.2.P.

39、2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。A、溶配溫度的選擇：因?yàn)辂}酸吉西他濱在水溶液條件下不穩(wěn)定，故應(yīng)篩選控制溶配時(shí)的溫度與時(shí)間。根據(jù)溶液的在80和25下穩(wěn)定性，確定溶配溫度在25以下，但實(shí)際配制過程中發(fā)現(xiàn)，即使用處方量的90%的注射水，水溫在25以下溶解主藥非常慢，并且溶解不充分，將注射水溫度升至30以上時(shí)，溶解迅速、充分?？疾煸?5下溶液的穩(wěn)定性，結(jié)果在55，1.5小時(shí)內(nèi)有關(guān)物質(zhì)變化較小，故確定溶配溫度控制在3050，既能保證溶配順利進(jìn)行，又能控制有關(guān)物質(zhì)的增長。B、過濾設(shè)備的變更：處方篩選時(shí)

40、，因?yàn)榕渲屏啃?，過濾采用混合纖維微過濾膜；生產(chǎn)規(guī)模時(shí)采用0.45m使用的聚丙烯濾芯，0.22m是用的聚醚砜濾芯。根據(jù)驗(yàn)證生產(chǎn)結(jié)果表明，改變過濾設(shè)備對產(chǎn)品質(zhì)量無影響。C、凍干過程中，由于批量變化，選用的凍干機(jī)體積不一致（原理一致），批量的變化導(dǎo)致各階段的保溫時(shí)間有差異，同一規(guī)格、產(chǎn)量變化各階段的保溫時(shí)間也有較小的差異。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下：批分析匯總1批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)

41、地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量%雜質(zhì)%其它指標(biāo)0809012008.9.2重慶萊美藥業(yè)股份有限公司凍干粉針車間2000瓶90.5%穩(wěn)定性考察99.960.08見匯總20809022008.9.8重慶萊美藥業(yè)股份有限公司凍干粉針車間4000瓶95.8%穩(wěn)定性考察100.450.08見匯總20809032008. 9.15重慶萊美藥業(yè)股份有限公司凍干粉針車間6000瓶97.6%穩(wěn)定性考察101.520.08見匯總20810012008.10.13重慶萊美藥業(yè)股份有限公司凍干粉針車間1000瓶96.1%穩(wěn)定性考察100.030.06見匯總20810022008.10.20重慶萊美藥業(yè)股份有限公司凍

42、干粉針車間1000瓶95.0%穩(wěn)定性考察101.140.074見匯總20810032008.10.27重慶萊美藥業(yè)股份有限公司凍干粉針車間1000瓶96.5%穩(wěn)定性考察99.300.06見匯總2批分析匯總2批號(hào)樣品質(zhì)量（其它指標(biāo)）外觀性狀溶液的澄清度與顏色pH值水分（%）裝量差異熱源無菌080901白色疏松塊狀物符合要求2.980.97符合要求符合要求符合要求080902白色疏松塊狀物符合要求3.010.99符合要求符合要求符合要求080903白色疏松塊狀物符合要求2.940.95符合要求符合要求符合要求081001白色疏松塊狀物符合要求2.921.00符合要求符合要求符合要求081002白色

43、疏松塊狀物符合要求2.980.97符合要求符合要求符合要求081003白色疏松塊狀物符合要求2.960.92符合要求符合要求符合要求3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型注120ml低硼硅管制注射劑瓶50ml鈉鈣玻璃輸液瓶注射用無菌粉末用丁基橡膠塞鋁塑組合蓋包材生產(chǎn)商重慶正川玻璃有限公司山東省藥用玻璃股份有限公司重慶市涪陵三海蘭陵有限責(zé)任公司河北金環(huán)包裝有限公司包材注冊證號(hào)國藥包字20070153國藥包字20070004國藥包字20070024國藥包字20070125包材注冊證有效期2012年4月26日2012年1月3日2012年1月

44、3日2012年4月26日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)SMPQS-003-01701YBB0032005SMPQS-003-01601SMPQS-003-00302注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包

45、括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。參考市售品健擇,內(nèi)包裝材料選用凍干粉針劑常用的西林瓶、膠塞和鋁塑蓋組合進(jìn)行包裝。因本品pH在3.0左右，偏酸性，故擬選用比低硼硅西林瓶更惰性的中硼硅西林瓶，加上注射用無菌粉末用丁基橡膠塞和鋁塑組合蓋對本品進(jìn)行內(nèi)包裝。（3）描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。影響因素考察，加速和長期試驗(yàn)均采用擬上市包裝內(nèi)包材進(jìn)行包裝，結(jié)果表明使用的內(nèi)包裝材料對本品質(zhì)量均與影響。此外，還進(jìn)行了內(nèi)容物與膠塞的相容性研究，取080501批和080502批各20瓶

46、，用手將其凍干塊狀物抖散，西林瓶倒置，使內(nèi)容物與膠塞充分接觸，貼好標(biāo)簽，將樣品放置在60條件下，分別于5天和10天取樣，檢測含量、有關(guān)物質(zhì)、溶液的澄清度與顏色、pH值，檢測結(jié)果與影響因素中60考察結(jié)果進(jìn)行對比，結(jié)果如下：批號(hào)項(xiàng)目時(shí)間外觀性狀溶液的澄清度與顏色pH值含量（%）有關(guān)物質(zhì)（%）異構(gòu)體胞嘧啶雜質(zhì)總量080501（正放）0白色凍干塊狀物符合規(guī)定2.96101.27未檢出未檢出0.095白色凍干塊狀物符合規(guī)定2.98101.4未檢出未檢出0.1310白色凍干塊狀物符合規(guī)定2.95100.92未檢出未檢出0.16080502（正放）0白色凍干塊狀物符合規(guī)定3.10100.65未檢出未檢出0.

47、085白色凍干塊狀物符合規(guī)定3.06100.48未檢出未檢出0.1410白色凍干塊狀物符合規(guī)定3.04100.38未檢出未檢出0.19080501（倒放）5白色塊狀物或粉末符合規(guī)定10白色塊狀物或粉末符合規(guī)定080502（倒放）5白色塊狀物或粉末符合規(guī)定10白色塊狀物或粉末符合規(guī)定結(jié)論：內(nèi)容物充分與膠塞接觸，經(jīng)過6010天加速考察，產(chǎn)品質(zhì)量從外觀到內(nèi)在都未發(fā)生明顯變化，更充分說明本品與所接觸的內(nèi)包裝材料不會(huì)發(fā)生質(zhì)量變化，所選用的內(nèi)包裝材料是安全的。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果，考察包裝材料中的成分（尤其

48、是包材的添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果，考察是否會(huì)由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔(dān)憂。3.2.P.2.5 相容性本品與附帶溶劑或者給藥裝置的相容性研究：提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。生產(chǎn)商的名稱：重慶萊美藥業(yè)股份有限公司地址：重慶市北部新區(qū)黃山大道中段楊柳路2號(hào)重慶科學(xué)技術(shù)研究院B棟13-16樓電話真產(chǎn)場所的

49、地址：茶園制劑生產(chǎn)廠地址：重慶市南岸區(qū)月季路8號(hào)電話真：023-624512223.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)鹽酸吉西他濱228g無主要活性物質(zhì)鹽酸吉西他濱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案甘露醇200g無賦形劑中國藥典2005年版醋酸鈉12.5g無pH調(diào)節(jié)劑WS-10001-(HD-0584)-2002工藝中使用到并最終去除的溶劑注射用水加至5000ml無溶劑中國藥典2005年版藥用炭2.5g無吸附中國藥典2005年版

50、3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測的環(huán)節(jié)。精洗稱量配料干燥滅菌粗濾無菌灌裝冷凍干燥扎蓋包裝入庫西林瓶原輔料一般潔凈區(qū)局部百級(jí)區(qū)粗洗純化水注射用水膠塞鋁蓋清洗滅菌滅菌無菌過濾萬級(jí)潔凈區(qū)（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液

51、的方式、溫度和時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝時(shí)藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。代表批量：2000瓶，規(guī)格：0.2g1.洗瓶：西林瓶經(jīng)輸送軌道進(jìn)入洗瓶機(jī)，先由純化水經(jīng)超聲波洗滌后，再用注射用水沖洗潔凈，純化水、注射用水和壓縮空氣壓力應(yīng)在0.2MPa以上。經(jīng)可見異物檢查合格后經(jīng)隧道烘箱滅菌，隧道烘箱溫度和時(shí)間為320加熱5min。2. 洗膠塞使用CDDA系列全自動(dòng)清洗機(jī)清洗，漂