嚴重不良反應判定評價標準

1、嚴重不良反應判定評價標準常見嚴重藥品不良反應技術規(guī)范及評價標準嚴重不良反應判定評價標準過敏性休克藥品不良反應判定評價標準過敏性休克是外界某些抗原性物質進入機體后,主要通過免疫機制在短時間內發(fā)生的強烈全身變態(tài)反應綜合征,由于抗體與抗原結合使機體釋放一些生物活性物質如組胺、緩激肽、5羥色胺和血小板激活因子等，導致全身毛細血管擴張和通透性增加，心排血量急劇下降 ,血壓下降達休克水平。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體免疫反應強度、用藥途徑等的不同而存在很大差別.通常突然發(fā)生且很劇烈若不及時處理,?？晌＜吧?。一、過敏性休克的臨床特點1 、皮膚粘膜表現(xiàn):往往是過敏性休克最早且最常出現(xiàn)的征兆，包括有一過性皮

2、膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，繼之出現(xiàn)各種皮疹,重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫;還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。2 、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)紺等。3、心血管系統(tǒng)表現(xiàn) ?？梢娧獕貉杆傧陆?，收縮壓降至90m m H g以下或比基礎血壓降低2 0 %或脈壓差小于20mmHg。病人還 出現(xiàn)心悸、出汗、 面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)紺、 脈搏細弱、心動過速及暈厥等。4、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、 大小便失禁、抽搐、昏迷等。5、消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴重的可 出現(xiàn)血性腹瀉。嚴重不良反應判定評價標準二、藥品不良反應/

3、事件病例報告中，過敏性休克的判定標準1 、血壓下降為必需指標，再伴有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的1 2 個指標即可判定；2 、報告情況符合血壓診斷標準，同時臨床過程描述中有抗過敏治療經(jīng)歷,如“腎上腺素、糖皮質激素”治療后好轉的，不良反應名稱可歸納為“過敏性休克”；3 、報告人認為是過敏性休克，而現(xiàn)有病例報告信息無明確證據(jù)反駁的，不良反應名稱可歸納為“過敏性休克”,如不良反應過程描述欠缺多，請報告人追蹤原始病例,補充報告情況。三、關聯(lián)性評價關聯(lián)性評價按照肯定、很可能、可能、可能無關、待評價及無法評價的 6 級評價標準進行評價1 、用藥與過敏性休克的出現(xiàn)有合理的時間關系：本病大都在用藥過程

4、中發(fā)生,多數(shù)患者在首次使用30 分鐘內發(fā)生癥狀，也有少數(shù)患者在連續(xù)用藥數(shù)天后發(fā)生2 .過敏性休克符合該藥已知的不良反應類型：藥品說明書中已 有的、文獻中已記載的、WHO數(shù)據(jù)庫或國家藥品不良反應監(jiān)測中心 病例報告數(shù)據(jù)庫中已有的。3 。停藥后 ,經(jīng)過對癥治療反應消失或減輕。4 . 再次使用可疑藥品后再次出現(xiàn)同樣反應。5 . 過敏性休克無法用并用藥物的相關作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋嚴重不良反應判定評價標準肯定:符合1 5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能:符合1 3條；可能無關：不符合1 -5條；待評價:報表內容填寫不齊，等待補充,或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證;無法評價:

5、報表缺項太多，因果關系難以定論，資料又無法補充。嚴重不良反應判定評價標準嚴重過敏樣反應藥品不良反應判定評價標準依照國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有數(shù)據(jù)信息，由過敏性或非過敏性機制引起的,累及多個系統(tǒng)、引發(fā)患者諸多癥狀,而其臨床表現(xiàn)類似于過敏反應的藥品不良反應，為過敏樣反應。一、過敏樣反應的臨床特點1 、皮膚粘膜表現(xiàn)：有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部及四肢末梢麻木感,繼之出現(xiàn)各種皮疹,重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等.2、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)絹等。3 、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)病人先有心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)紺、脈

6、搏細弱、心動過速及暈厥等。4、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。5 消化系統(tǒng)表現(xiàn):惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉,嚴重的可出現(xiàn)血性腹瀉 .二、藥品不良反應/事件病例報告中,“嚴重過敏樣反應”判定標準1 、 患者表現(xiàn)類似于過敏性休克,但藥品不良反應過程描述里無或達不到休克血壓指標的嚴重不良反應；2 、患者出現(xiàn)累及三個（含）以上系統(tǒng)、且必須含呼吸系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴重不良反應；（含）以上系統(tǒng)損害的不良反應,且需要搶嚴重不良反應判定評價標準救或者住院治療才可恢復的嚴重不良反應。注：如不屬于嚴重過敏樣反應,不良反應名稱按具體癥狀填寫.三、關聯(lián)性評

7、價按照肯定、很可能、可能、可能無關、待評價及無法評價的6級評價標準進行評價1 、 合理的時間關系:過敏樣反應的時間發(fā)生在用藥過程中或用藥后數(shù)小時或數(shù)日內;2、懷疑的藥品類型：已知可以發(fā)生過敏或過敏樣反應的藥物，包 括藥品說明書、文獻資料或數(shù)據(jù)庫資料等。4、停藥或減量后，經(jīng)抗過敏治療反應消失或減輕。3 再次使用后再次激發(fā)過敏樣反應甚或過敏性休克。5 。過敏樣反應無法用并用藥物的相關作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋.肯定:符合1 5條；很可能:符合1、2、3、5條；可能：符合1 -3條；可能無關：不符合1 5條；待評價:報表內容填寫不齊,等待補充,或因果關系難以定論,缺乏文獻資料佐證；無

8、法評價：報表缺項太多，因果關系難以定論,資料又無法補充。嚴重不良反應判定評價標準嚴重皮膚粘膜損害藥品不良反應判定評價標準藥物所致的皮膚粘膜不良反應是指與使用藥品有關的皮膚和粘 膜的損害。一、皮膚粘膜損害涵蓋的內容病例報告中常見的與藥物相關的皮膚粘膜損害不良反應名稱（WHOART）、癥狀、臨床診斷，包括:潮紅、瘙癢、風團、紅斑、水皰、丘疹、蕁麻疹、多形性紅斑型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹,剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷?、其他重癥藥疹、脫發(fā)等。二、重癥藥疹的臨床特點和診斷標準重癥藥疹主要包括:重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎型藥疹等。1、大皰性表皮松解型藥疹臨床特點：

9、起病急，皮疹多于1 - 4 d 發(fā)病,皮疹累及全身；皮疹開始為彌漫性鮮紅色或紫紅色斑片，迅速 出現(xiàn)松弛性大皰，尼氏征陽性；均伴發(fā)熱，體溫常在394 0C,肝、 腎、心、腦、胃腸等內臟器官常有不同程度受累；病情重、預后較差 ,死亡率高。診斷要點：符合1、2、3條者.2、剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷钆R床特點：有一定的潛伏期；病程長，一般超過1 個月； 常伴有發(fā)熱、淋巴結腫大及內臟損害;皮疹波及全身，表現(xiàn)為全身紅斑、潮紅、大片脫屑；病情重。診斷要點：符合3、 4 條者。嚴重不良反應判定評價標準3、重癥多形紅斑型藥疹(S t eve n sJ o h n son syn d ro m e) 臨床特點：可

10、有流感樣前驅癥狀；軀干、四肢可見紅斑、水皰、大皰、糜爛；常伴有高熱和全身中毒癥狀(如乏力、白細胞升高、 關節(jié)肌肉疼痛等)，以及肝腎等內臟損害；眼、鼻、口腔及外生殖 器等粘膜糜爛；部分患者可累及呼吸道、消化道、腎臟等內臟。診斷要點：符合2、3、4條者。三、藥品不良反應/事件病例報告中，嚴重皮膚粘膜損害的判定標準符合以下條件之一的判定為嚴重皮膚粘膜損害:1 、 、大皰性表皮松解型藥疹；2 、剝脫性皮炎(紅皮病)型藥疹;3、重癥多形紅斑型藥疹 (St e v e ns-Joh n so n sy n d r o me) ；4、不良反應名稱填寫為重癥藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎(紅皮病)型藥

11、疹、重癥多形紅斑型藥疹( Stev e ns-Jo h n s on s y ndrome),但不良反應過程描述中缺乏關鍵性文字的；5 、 其它符合嚴重藥品不良反應診斷標準的皮膚粘膜損害:可引起死亡 ,或對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘，或對器官功能產(chǎn)生永久損傷,或需住院或使住院時間延長的皮膚粘膜損害。四、關聯(lián)性評價1 、皮膚粘膜損害與用藥有合理的時間關系：皮膚粘膜損害要符合各型藥疹的發(fā)病特點;嚴重不良反應判定評價標準2 、說明書、文獻或國家中心數(shù)據(jù)庫支持該品種藥物引起的皮膚粘膜損害；3 、停藥后，皮膚及粘膜的損害減輕或消失；4、再次使用后出現(xiàn)同樣的皮膚粘膜損害；5、反應可排除合并

12、用藥、患者原有疾病病情的進展以及其它治 療的影響?？隙?符合1-5 條；很可能：符合1、2、3、5條；可能:符合1 3條；可能無關:不符合1-5 條 ;待評價 :報表內容填寫不齊,等待補充,或因果關系難以定論,缺乏文獻資料佐證;無法評價:報表缺項太多，因果關系難以定論,資料又無法補充。嚴重不良反應判定評價標準肝損害藥品不良反應判定評價標準藥物性肝損害是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害.可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重肝病的病人,在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱為藥物性肝損害。為統(tǒng)一藥物性肝損害的定義，保障藥品不良反應/事件報告和評價的規(guī)范性 ,特制訂本標準,以

13、對藥物性肝損害及其嚴重程度進行分級，規(guī)范判定評價標準。一、肝損害的臨床特點和診斷標準（一）臨床特點藥物性肝損害表現(xiàn)與各種肝病的表現(xiàn)相同,可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。藥物性肝損害均有一定的潛伏期, 一般為 4-8 周 .主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振及黃疸， 有些患者可同時出現(xiàn)皮疹、腎損害等其他臟器的表現(xiàn)。（二）診斷標準1 定義使用正常劑量藥物過程中,出現(xiàn):（1）連續(xù)2次檢測ALT> 4 0U/ L （正常值上限），或/和T B>1 XULN （正常值上限）（2 ）或單次檢測ALT>2 XULN （正常值上限2倍）或TB>2 XULN

14、（正常值上限）；符合上述2 項內容之一的即可定義為肝損害。2 。 嚴重程度分級（以轉氨酶和總膽紅素為主要指標，可以加上凝血酶原時間活動度、白蛋白等其他指標）嚴重不良反應判定評價標準(1)輕度肝損害：AL T異常伴1 X ULN<TB W5XULN;病人無癥狀或僅有輕微癥狀(2)重度肝損害:ALT A 10XULN,伴 5XULN<TB < 1 0 XULN(正 常值上限 ),病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。(3)肝衰竭:為必須條件。膽紅素平均每天上升17 imo1 /L或總數(shù)大于1 0倍正常值上限；凝血酶原活動度<40%;癥狀 進行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；出現(xiàn)各種嚴

15、重并發(fā)癥，包括 腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。二、藥品不良反應/事件病例報告中，肝損害嚴重不良反應的判定標準1. 一般病例：嚴重程度分級中輕度肝損害;2. 嚴重病例:嚴重程度分級重度肝損害和肝衰竭。3. 其他無詳細描述的病例,應尊重報告人的意見.三、關聯(lián)性評價按照肯定、很可能、可能、可能無關、待評價及無法評價的6級評價標準進行評價.1 .合理的時間關系：首次用藥服藥開始后5-90天內及離最后一次用藥 15 天以內、 再次用藥服藥1 15 天內出現(xiàn)肝功能障礙；但用藥期間 5 天內內或停藥后4 周內出現(xiàn)藥物性肝損害,也不能完全排除時間關系。2 .懷疑的藥品類型：已知對肝臟有損害的藥物

16、，包括藥品說明書、文獻資料或數(shù)據(jù)庫資料等。嚴重不良反應判定評價標準3 .停藥或減量后，不良反應消失或減輕的標準：停藥后3 0天內ALT或/和TB降低50%。4. 再次使用后再次激發(fā)肝損害。5. 反應不可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋，這些因素常包括：原患有各類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝損傷等其他肝臟疾患；在相關時間內服用其他有肝損害的藥物：可能累及肝臟的原發(fā)性疾??；以往有無藥物過敏史、過敏性疾病史或飲酒史。肯定:符合上述15條；很可能:符合1、2、3、5條；可能:符合上述1 3條。可能無關 :不符合上述任何一條.待評價 :報表內容填寫不齊，等待補充

17、,或因果關系難以定論,缺乏文獻資料佐證;無法評價 :報表缺項太多，因果關系難以定論，資料又無法補充。嚴重不良反應判定評價標準腎損害藥品不良反應判定評價標準藥物性腎損害指腎臟對治療劑量藥物的不良反應和因藥物過量或不合理應用而出現(xiàn)的毒性反應，是由包括中草藥在內的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理表現(xiàn)的一組疾病。一、常見藥物性腎損害1 急性間質性腎炎(1 )藥物使用史：出現(xiàn)腎損害2周內使用過可疑藥物.(2)全身過敏表現(xiàn)：表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、高嗜酸粒細胞 血癥等。出現(xiàn)上述任一條則臨床可判定為過敏表現(xiàn)。(3)腎損害表現(xiàn)：以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、 腎性尿糖、尿鈉排泄增加。急性腎損害，

18、在 48小時內血清肌酊上 升A0。3mg/dL(26. 5umoL/L)或上升A50%;或尿量少于 0。5 mL/Kg Hr持續(xù)超過6小時。尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿、無菌 性白細胞尿，一般尿蛋白量不超過2g/d.血液化驗發(fā)現(xiàn)與腎功能損 害不平行的酸中毒(腎小管酸中毒)。當(1)(3)全部符合時可臨床診斷藥物引起的急性間質性腎炎;當僅符合(1)和(3)時,高度疑診急性間質性腎炎。當確診困難而臨 床無禁忌證時,可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為間質炎癥細胞浸潤及水腫而腎小球正常.2急性腎小管壞死( 1)藥物使用史：出現(xiàn)腎損害一到數(shù)天內使用過可疑藥物.部分病人可發(fā)現(xiàn)血管內溶血的證據(jù)，例如與輸液過

19、程相關的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃嚴重不良反應判定評價標準疸、進行性貧血、末梢血網(wǎng)織紅細胞升高、血清或尿液中出現(xiàn)高濃度血紅蛋白。(2)腎損害表現(xiàn)：急性腎損害，在4 8小時內血清肌酊上升A 0。 3mg/ dL( 2 6. 5 umo L/L)或上升 A5 0%;或尿量少于 0. 5 mL/Kg Hr 持續(xù)超過6 小時。常伴腎小管功能障礙，表現(xiàn)為尿比重下降、尿鈉排泄增加。尿常規(guī)檢查陰性或可發(fā)現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不明顯，此可以與腎小球疾病鑒別。出現(xiàn)上述或 則臨床可判定為急性腎小管壞死.當臨床表現(xiàn)不典型而導致診斷困難且無禁忌證時,可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎小管上皮細胞崩解、脫落、腎小

20、管基底膜裸露、腎小管內管型形成.3 .慢性間質性腎炎(1)藥物使用史：發(fā)現(xiàn)腎損害前較長時間內連續(xù)或間斷使用過可疑藥物 .( 2)腎損害表現(xiàn):以腎小管功能障礙為主,表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、腎小管酸中毒.慢性腎功能損害，腎小球濾過率小于60m L/min1。7 3m2持續(xù)超過3個月或血清肌酊進行性緩慢上升。尿 液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿和血尿。一般尿蛋白量不超過2g/d,血尿為鏡下血 尿。血液化驗發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的貧血.符合上述并可除外其他慢性腎臟病者可臨床診斷為慢性間質性腎炎。當臨床表現(xiàn)不典型而導致診斷困難且無禁忌證時,可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷.病理表現(xiàn)為腎間質纖維組織增生而腎小球相對病變嚴重

21、不良反應判定評價標準輕微。二、腎損害不良反應判定標準1 急性腎損害在48小時內血清肌酊上升AO。3mg/dL (26。5umoL/L) 或上升A50%;或尿量少于0 .5mL/K g H r持續(xù)超過6小時.2 慢性腎損害腎小球濾過率小于60m L/m i n 1.73m2持續(xù)超過3個月或血清肌酐進行性緩慢上升。3 尿檢異常 : 蛋白尿、血尿、管型尿、無菌性白細胞尿4 尿量異常少尿：2 4小時尿量少于400ml,或每小時尿量少于17ml無尿：2 4小時尿量少于100m 1,12小時完全無尿5 .報告人認定為腎損害而無明確證據(jù)反駁的病例.三、 藥品不良反應/事件病例報告中,腎損害嚴重不良反應判定條件1 .急性腎衰竭血清(血漿)肌酊增加到基線的3. 0倍以上，或4mg/dL( 3 54 u m ol/L)且急性上升0。5 mg/dL (4 4. 2 umol/L)(2)尿量下降到小于0。