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1、淺談連續(xù)性腎臟替代治療淺談連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous RenalReplacement Therapy,CRRT)內(nèi)內(nèi) 容容q定義定義q發(fā)展概況發(fā)展概況q常用的治療模式常用的治療模式q治療原理治療原理q特點(diǎn)特點(diǎn)q適應(yīng)癥適應(yīng)癥/ /臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用q腎臟疾病腎臟疾病單純的腎臟治療單純的腎臟治療q非腎臟疾病非腎臟疾病多器官功能的支持多器官功能的支持qCRRTCRRT與護(hù)理與護(hù)理定定 義義 “Any extracorporeal blood purification therapy intended to substitute for impaired renal function o
2、ver an extended period of time and applied for or aimed at being applied for 24 hours /day.” 任何一種旨在替代受損任何一種旨在替代受損/ /減弱的腎功能而進(jìn)行的減弱的腎功能而進(jìn)行的/ /持續(xù)至少持續(xù)至少2424小時(shí)的體外循環(huán)血液凈化治療。小時(shí)的體外循環(huán)血液凈化治療。 Bellomo R., Ronco C., Mehta R, Nomenclature for Continuous Renal Replacement Therapies, AJKD, Vol 28, No. 5, Suppl 3, No
3、vember 1996發(fā)展概況發(fā)展概況p1977年年Karmer最初創(chuàng)造最初創(chuàng)造了連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過(guò)了連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過(guò)(CAVH)技術(shù)治療急性腎衰竭,在很大程度上克服技術(shù)治療急性腎衰竭,在很大程度上克服了傳統(tǒng)的間歇性血液透析(了傳統(tǒng)的間歇性血液透析(IHD)所存在的)所存在的“非生非生理性理性”治療的缺陷,標(biāo)志著一種新的連續(xù)性血液凈治療的缺陷,標(biāo)志著一種新的連續(xù)性血液凈化技術(shù)誕生?;夹g(shù)誕生。p1982年,美國(guó)年,美國(guó)FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)CAVH可在重癥監(jiān)護(hù)病房(可在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)應(yīng)用,從而相繼衍生出連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析應(yīng)用,從而相繼衍生出連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析(CAVHD)、動(dòng)靜脈緩慢
4、連續(xù)超濾()、動(dòng)靜脈緩慢連續(xù)超濾(CAVSCUF),連),連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析濾過(guò)(續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析濾過(guò)(CAVHDF)等技術(shù))等技術(shù)p隨著中心靜脈雙腔導(dǎo)管在臨床中的普及,又衍隨著中心靜脈雙腔導(dǎo)管在臨床中的普及,又衍生出了靜脈靜脈血液濾過(guò)(生出了靜脈靜脈血液濾過(guò)(CVVH) 、靜脈靜、靜脈靜脈緩慢連續(xù)性超濾(脈緩慢連續(xù)性超濾(VVSCUF)、連續(xù)性靜脈靜)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)性靜脈靜脈血液、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(guò)(透析濾過(guò)(CVVHDF)p1995年年,在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)的首屆國(guó)際性,在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)的首屆國(guó)際性CRRT學(xué)術(shù)會(huì)議上,學(xué)術(shù)會(huì)議上,CRR
5、T被正式定義被正式定義。 p近年來(lái),隨著新的近年來(lái),隨著新的CRRT理念的形成,理念的形成, CRRT已已從單純的腎臟替代治療發(fā)展為多器官功能的支從單純的腎臟替代治療發(fā)展為多器官功能的支持,從而提出以持,從而提出以持續(xù)性血液凈化持續(xù)性血液凈化(continuous blood purification, CBP)的命名更為合適。的命名更為合適。 CRRTCRRT常用的治療模式常用的治療模式SCUF 緩慢連續(xù)超濾緩慢連續(xù)超濾 slow continuous ultrafiltration CAVH/CVVH 連續(xù)動(dòng)(靜)靜脈血液濾過(guò)連續(xù)動(dòng)(靜)靜脈血液濾過(guò) continuous venous(a
6、rterio)-venous hemofiltration CAVHD或CVVHD 連續(xù)動(dòng)(靜)靜脈血液透析連續(xù)動(dòng)(靜)靜脈血液透析 continuous venous(arterio)-venous hemodialysis CAVHDF或CVVHDF 連續(xù)動(dòng)(靜)靜脈血液透析濾過(guò)連續(xù)動(dòng)(靜)靜脈血液透析濾過(guò) continuous venous(arterio)-venous hemodiafiltration CVVHFD 持續(xù)靜持續(xù)靜- -靜脈高通量透析靜脈高通量透析 continuous veno-venous high-flux dialysis PEX 血漿置換血漿置換 plasm
7、a exchange PAP 血漿吸附灌流血漿吸附灌流 plasma absorption and perfusion原原 理理 分子分子/ /溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理擴(kuò)散擴(kuò)散/ /彌散作用彌散作用 (Diffusion) 由于半透膜兩側(cè)溶液由于半透膜兩側(cè)溶液的濃度差,溶質(zhì)從高濃度一側(cè)跨膜移動(dòng)到低濃度一的濃度差,溶質(zhì)從高濃度一側(cè)跨膜移動(dòng)到低濃度一側(cè),逐漸達(dá)到膜的兩側(cè)溶質(zhì)濃度相等。用于清除小側(cè),逐漸達(dá)到膜的兩側(cè)溶質(zhì)濃度相等。用于清除小分子溶質(zhì)或電解質(zhì)。分子溶質(zhì)或電解質(zhì)。對(duì)流作用對(duì)流作用(convection) 溶質(zhì)伴隨含有該溶質(zhì)的溶劑溶質(zhì)伴隨含有該溶質(zhì)的溶劑一起通過(guò)半透膜的移動(dòng),稱對(duì)流。跨膜的動(dòng)
8、力是膜一起通過(guò)半透膜的移動(dòng),稱對(duì)流??缒さ膭?dòng)力是膜兩側(cè)的水壓差,通過(guò)該壓差,溶質(zhì)隨水的跨膜移動(dòng)兩側(cè)的水壓差,通過(guò)該壓差,溶質(zhì)隨水的跨膜移動(dòng)而移動(dòng)。用于清除中大分子量的溶質(zhì)。而移動(dòng)。用于清除中大分子量的溶質(zhì)。 液體轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理液體轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理吸附作用吸附作用(Adsorption)在血液透析過(guò)程中,在血液透析過(guò)程中,血液中某些異常升高的蛋白質(zhì)、毒物和藥物血液中某些異常升高的蛋白質(zhì)、毒物和藥物等選擇性地吸附于透析膜表面,使這些致病等選擇性地吸附于透析膜表面,使這些致病物質(zhì)被清除,從而達(dá)到治療目的。物質(zhì)被清除,從而達(dá)到治療目的。超濾作用(超濾作用(Ultrafiltration) 利用膜兩側(cè)的利用膜兩側(cè)的壓
9、力差使液體流動(dòng)(用于清除溶液),不能壓力差使液體流動(dòng)(用于清除溶液),不能通過(guò)膜的溶質(zhì)會(huì)產(chǎn)生膠體滲透壓。通過(guò)膜的溶質(zhì)會(huì)產(chǎn)生膠體滲透壓。 各種溶質(zhì)的清除機(jī)制各種溶質(zhì)的清除機(jī)制 代表物質(zhì)代表物質(zhì) 清除機(jī)制清除機(jī)制小分子溶質(zhì)小分子溶質(zhì)(MW300MW50000MW50000)白蛋白白蛋白 對(duì)流對(duì)流Albumin (55,000 - 60,000) Beta 2 Microglobulin (11,800) Inulin (5,200)Vitamin B12 (1,355)Aluminum/Desferoxamine Complex (700) Glucose (180) Uric Acid (168
10、) Creatinine (113) Phosphate (80) Urea (60) Phosphorus (31) Sodium (23) Potassium (35)100,00050,00010,0005,0001,000500100501050 “small” “middle”“l(fā)arge”分子量大小分子量大小血液透析血液透析hemodialysis(HD) 血液透析是利用彌散作用,將患者血液通過(guò)半透膜血液透析是利用彌散作用,將患者血液通過(guò)半透膜與含一定成分的透析液相接觸,兩側(cè)可透過(guò)半透膜與含一定成分的透析液相接觸,兩側(cè)可透過(guò)半透膜的分子(如的分子(如水、電解質(zhì)和中分子物質(zhì)水、電解質(zhì)
11、和中分子物質(zhì))做跨膜移動(dòng),)做跨膜移動(dòng),達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,使血液中的代謝產(chǎn)物通過(guò)半透膜彌達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,使血液中的代謝產(chǎn)物通過(guò)半透膜彌散到透析液中,而透析液中的物質(zhì)彌散到血液中,散到透析液中,而透析液中的物質(zhì)彌散到血液中,從而清除體內(nèi)的有害物質(zhì)(主要是中小分子物質(zhì)),從而清除體內(nèi)的有害物質(zhì)(主要是中小分子物質(zhì)),補(bǔ)充體內(nèi)所需物質(zhì)的治療過(guò)程。補(bǔ)充體內(nèi)所需物質(zhì)的治療過(guò)程。Dialysate OutDialysate InBlood InBlood Outto waste(from patient)(to patient)HIGH CONCLOW CONC血液濾過(guò)血液濾過(guò)hemofiltration(HF
12、)血液濾過(guò)是模擬正常腎小球的濾過(guò)作用原理,以血液濾過(guò)是模擬正常腎小球的濾過(guò)作用原理,以對(duì)流方式清除水與溶質(zhì),血液通過(guò)濾過(guò)器時(shí),大對(duì)流方式清除水與溶質(zhì),血液通過(guò)濾過(guò)器時(shí),大部分體內(nèi)部分體內(nèi)水份、電解質(zhì)、中大分子水份、電解質(zhì)、中大分子物質(zhì)通過(guò)膜被物質(zhì)通過(guò)膜被去除,然后補(bǔ)充相似體積的液體和血漿等有用成去除,然后補(bǔ)充相似體積的液體和血漿等有用成分(稱置換液),從而達(dá)到排除體內(nèi)廢物和過(guò)多分(稱置換液),從而達(dá)到排除體內(nèi)廢物和過(guò)多水分的作用。水分的作用。 Blood InBlood Outto waste(from patient)(to patient)HIGH PRESSLOW PRESS血液透析濾過(guò)
13、血液透析濾過(guò)Hemodiafiltration(HDF) 為彌散清除(血液透析)和對(duì)流清除(血液為彌散清除(血液透析)和對(duì)流清除(血液濾過(guò))二者的結(jié)合。濾器液腔需要透析液流動(dòng),濾過(guò))二者的結(jié)合。濾器液腔需要透析液流動(dòng),而血液管路需要置換液輸注。而血液管路需要置換液輸注。Blood InBlood Outto waste(from patient)(to patient)HIGH PRESSLOW PRESSHIGH CONCLOW CONC血液灌洗血液灌洗血液直接接觸血液直接接觸由半透膜包著的吸附物,使得有由半透膜包著的吸附物,使得有毒物質(zhì)被吸收。毒素一旦被吸附,半透膜即可毒物質(zhì)被吸收。毒素一
14、旦被吸附,半透膜即可阻止毒素釋出。用于血液灌洗的吸附物有含活阻止毒素釋出。用于血液灌洗的吸附物有含活性碳、離子及非離子交換樹(shù)脂等。它較血液透性碳、離子及非離子交換樹(shù)脂等。它較血液透析更有效的清除析更有效的清除脂溶性有毒物質(zhì)脂溶性有毒物質(zhì)。血漿置換血漿置換血漿置換是將患者的血液抽出,血漿置換是將患者的血液抽出,分離血漿分離血漿和細(xì)胞成分后,棄血漿和細(xì)胞成分后,棄血漿,再將細(xì)胞與等量,再將細(xì)胞與等量的置換液一起返回患者體內(nèi)的置換液一起返回患者體內(nèi)。 簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱 治療目標(biāo)治療目標(biāo) 原理原理連續(xù)性動(dòng)連續(xù)性動(dòng)( (靜靜) )靜脈血液濾過(guò)靜脈血液濾過(guò) CA(V)VH 清除溶質(zhì)清除溶質(zhì) 對(duì)流對(duì)流連續(xù)性動(dòng)連續(xù)性
15、動(dòng)( (靜靜) )靜脈血液透析靜脈血液透析 CA(V)VHD 清除溶質(zhì)清除溶質(zhì) 擴(kuò)散擴(kuò)散+ +少量對(duì)流少量對(duì)流連續(xù)性動(dòng)連續(xù)性動(dòng)( (靜靜) )靜血液透析濾過(guò)靜血液透析濾過(guò) CAVHDF 清除溶質(zhì)和液體清除溶質(zhì)和液體 擴(kuò)散擴(kuò)散+ +對(duì)流對(duì)流動(dòng)動(dòng)( (靜靜) )靜脈緩慢連續(xù)性超濾靜脈緩慢連續(xù)性超濾 AVSCUF 清除液體清除液體 對(duì)流對(duì)流幾種常見(jiàn)模式的治療目標(biāo)及原理幾種常見(jiàn)模式的治療目標(biāo)及原理CRRT的特點(diǎn)的特點(diǎn)p血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定 CRRT連續(xù)、緩慢、等滲地清除水分和溶質(zhì),連續(xù)、緩慢、等滲地清除水分和溶質(zhì),能不斷調(diào)節(jié)液體平衡,可以清除更多的液體能不斷調(diào)節(jié)液體平衡,可以清除更多的液體量,
16、更量,更符合生理狀況符合生理狀況,能較好地維持血流動(dòng),能較好地維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。力學(xué)的穩(wěn)定。p溶質(zhì)清除率高溶質(zhì)清除率高CRRT緩慢、連續(xù)性清除溶質(zhì),在整個(gè)治療中,CRRT清除的尿毒癥毒素累積量明顯優(yōu)于每周4次IHD所達(dá)到的效果。如果置換液量增至 2L/h, 則 IHD必須 7次/周,68h/次 ,才能達(dá)到相同的尿毒癥毒素清除 CRRT能使氮質(zhì)血癥控制在穩(wěn)定的水平,且尿毒癥毒素濃度較低,而IHD氮質(zhì)血癥存在峰值和谷值,且尿毒癥毒素平均濃度較高p營(yíng)養(yǎng)支持營(yíng)養(yǎng)支持IHD對(duì)氮質(zhì)血癥和容量平衡的控制不夠滿意,限制了營(yíng)養(yǎng)支持治療,重癥患者存在明顯的負(fù)氮平衡,熱能攝入不足。傳統(tǒng)的透析治療對(duì)水清除的波動(dòng)較
17、大,制定的熱卡攝入量往往不能達(dá)到要求,蛋白質(zhì)攝入量常需控制在0.5g/(kg.d)以內(nèi),常出現(xiàn)負(fù)氮平衡,所以影響患者的營(yíng)養(yǎng)支持。而CRRT能滿足大量液體的攝入,不存在輸液限制,有利于營(yíng)養(yǎng)支持治療,保證了每日的能量及各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給,并維持正氮平衡 CRRT不僅為營(yíng)養(yǎng)支持準(zhǔn)備了“空間”,同時(shí)控制了代謝產(chǎn)物的水平、代謝性酸中毒和血磷,為營(yíng)養(yǎng)支持治療及靜脈用藥提供了充足的保障p清除炎性介質(zhì)清除炎性介質(zhì)近年來(lái)研究證實(shí),近年來(lái)研究證實(shí),CRRT可以清除炎性介質(zhì)可以清除炎性介質(zhì)(IL-1、IL- 6、IL-8、TNF-等等 ,給治療,給治療MODS帶來(lái)了新觀念帶來(lái)了新觀念大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高容量血液濾過(guò),增
18、加治療大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高容量血液濾過(guò),增加治療劑量,可大大提高炎性介質(zhì)的清除率。劑量,可大大提高炎性介質(zhì)的清除率。CRRT的缺點(diǎn)的缺點(diǎn)與與IHD相比,相比,CRRT有諸多優(yōu)勢(shì),但是也有不足:有諸多優(yōu)勢(shì),但是也有不足: 需要連續(xù)抗凝;需要連續(xù)抗凝; 間斷性治療會(huì)降低療效;間斷性治療會(huì)降低療效; 濾過(guò)可能丟失有益物質(zhì),如抗炎性介質(zhì);濾過(guò)可能丟失有益物質(zhì),如抗炎性介質(zhì); 采用乳酸鹽替換液對(duì)肝功能衰竭患者不利;采用乳酸鹽替換液對(duì)肝功能衰竭患者不利; 能清除分子量小或蛋白結(jié)合率低的藥物能清除分子量小或蛋白結(jié)合率低的藥物,故其劑,故其劑量需要調(diào)整,難以建立每種藥物的應(yīng)用指南;量需要調(diào)整,難以建立每種藥物的應(yīng)
19、用指南; 費(fèi)用較高費(fèi)用較高; 尚無(wú)確實(shí)證據(jù)說(shuō)明尚無(wú)確實(shí)證據(jù)說(shuō)明CRRT可以改善預(yù)后??梢愿纳祁A(yù)后。 可以出現(xiàn)血液凈化常見(jiàn)的一些并發(fā)癥,如低血壓、可以出現(xiàn)血液凈化常見(jiàn)的一些并發(fā)癥,如低血壓、過(guò)敏、空氣栓塞等。過(guò)敏、空氣栓塞等。CRRT的適應(yīng)癥的適應(yīng)癥 CRRT新理念的出現(xiàn)使得人們逐步認(rèn)識(shí)到新理念的出現(xiàn)使得人們逐步認(rèn)識(shí)到CRRT不僅是替代腎臟功能,同時(shí)還擔(dān)負(fù)多器官功不僅是替代腎臟功能,同時(shí)還擔(dān)負(fù)多器官功能支持,能支持, 故人們提出其適應(yīng)癥分為故人們提出其適應(yīng)癥分為腎臟替代腎臟替代治療治療及及器官支持治療器官支持治療兩部分。兩部分。 腎臟替代治療指征腎臟替代治療指征急診治療指征:高鉀血癥,酸中毒,急
20、診治療指征:高鉀血癥,酸中毒, 肺水腫;肺水腫;尿毒癥并發(fā)癥;尿毒癥并發(fā)癥;控制溶質(zhì)水平;控制溶質(zhì)水平;清除過(guò)多液體負(fù)荷;清除過(guò)多液體負(fù)荷;調(diào)節(jié)酸堿和電解質(zhì)平衡。調(diào)節(jié)酸堿和電解質(zhì)平衡。 MethaRL.Indicationof for dialysis in the ICU:renalreplacement vs. renal support.BloodPurif,2001,19(2):227-232營(yíng)養(yǎng)支持;營(yíng)養(yǎng)支持;急性心衰時(shí)清除液體;急性心衰時(shí)清除液體;心肺旁路時(shí)清除液體與炎癥介質(zhì);心肺旁路時(shí)清除液體與炎癥介質(zhì);Sepsis時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡;時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡;腫瘤溶解綜合征時(shí)清除磷和
21、尿酸;腫瘤溶解綜合征時(shí)清除磷和尿酸;急性呼吸窘迫綜合征急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時(shí)糾正呼吸性酸中毒,時(shí)糾正呼吸性酸中毒,清除水份與炎癥介質(zhì);清除水份與炎癥介質(zhì);MODS時(shí)調(diào)節(jié)液體平衡。時(shí)調(diào)節(jié)液體平衡。 MethaRL.Indicationof for dialysis in the ICU:renalreplacement vs. renal support.BloodPurif,2001,19(2):227-232多器官支持治療指征多器官支持治療指征歐洲歐洲ICU中中CBP應(yīng)用指征應(yīng)用指征少尿(尿量少尿(尿量200 ml/12h);無(wú)尿;無(wú)尿/ /極度少尿(尿量極度少尿(尿量6.5 mm
22、ol/L);嚴(yán)重代謝性酸中毒嚴(yán)重代謝性酸中毒 (血血pH30 mmol/L);明顯的組織水腫明顯的組織水腫 ( (尤其是肺尤其是肺) );尿毒癥性腦??;尿毒癥性腦?。?尿毒癥心包炎;尿毒癥神經(jīng)尿毒癥心包炎;尿毒癥神經(jīng)/肌肉損傷;肌肉損傷;嚴(yán)重高鈉血癥嚴(yán)重高鈉血癥 (160 mmol/L)或低鈉血癥或低鈉血癥 (115mmol/L);難以控制的高熱;難以控制的高熱;藥物過(guò)量和可透析的毒素;藥物過(guò)量和可透析的毒素;有肺水腫或有肺水腫或ARDS的危險(xiǎn)性,需大量輸入血制品又有凝血機(jī)的危險(xiǎn)性,需大量輸入血制品又有凝血機(jī)制障礙者。制障礙者。達(dá)到其中一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的可以開(kāi)始達(dá)到其中一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的可以開(kāi)始CBPCBP治
23、療,達(dá)到兩治療,達(dá)到兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的立即開(kāi)始項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的立即開(kāi)始CBPCBP治療,未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)但出現(xiàn)治療,未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)但出現(xiàn)精神錯(cuò)亂也須進(jìn)行精神錯(cuò)亂也須進(jìn)行CBPCBP治療。治療。 MethaRL.Indicationof for dialysis in the ICU:renalreplacement vs. renal support.BloodPurif,2001,19(2):227-232治療開(kāi)始時(shí)機(jī)治療開(kāi)始時(shí)機(jī)p急性腎衰竭急性腎衰竭:目前仍沒(méi)有充分的依據(jù)來(lái)確定進(jìn)行:目前仍沒(méi)有充分的依據(jù)來(lái)確定進(jìn)行CRRT的適宜時(shí)機(jī)的適宜時(shí)機(jī)p大多人認(rèn)為在內(nèi)科保守?zé)o效,尿毒癥狀出現(xiàn),大多人認(rèn)為在內(nèi)科保守?zé)o效,尿毒癥狀
24、出現(xiàn),水水電酸堿失平衡電酸堿失平衡時(shí),進(jìn)行替代治療。這種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于時(shí),進(jìn)行替代治療。這種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于病情相對(duì)穩(wěn)定或單純性病情相對(duì)穩(wěn)定或單純性ARF可能是合理的可能是合理的 p對(duì)于對(duì)于ICU中復(fù)雜性中復(fù)雜性ARF患者是十分危險(xiǎn)的。患者是十分危險(xiǎn)的。Mehta認(rèn)為如患者認(rèn)為如患者GFR急劇下降,出現(xiàn)顯著急劇下降,出現(xiàn)顯著血流動(dòng)力學(xué)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、高分解代謝、容量超負(fù)荷不穩(wěn)定、高分解代謝、容量超負(fù)荷時(shí),就應(yīng)開(kāi)始時(shí),就應(yīng)開(kāi)始CRRT治療。由于重癥急性腎衰竭患者并發(fā)癥的出治療。由于重癥急性腎衰竭患者并發(fā)癥的出現(xiàn)可能導(dǎo)致預(yù)后更差,故腎臟替代治療應(yīng)現(xiàn)可能導(dǎo)致預(yù)后更差,故腎臟替代治療應(yīng)開(kāi)始于開(kāi)始于并發(fā)癥出現(xiàn)之前并
25、發(fā)癥出現(xiàn)之前p慢性腎衰竭:可按照傳統(tǒng)的應(yīng)用于慢性腎衰慢性腎衰竭:可按照傳統(tǒng)的應(yīng)用于慢性腎衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)竭患者的標(biāo)準(zhǔn)p如對(duì)利尿藥無(wú)反應(yīng)的如對(duì)利尿藥無(wú)反應(yīng)的肺水腫、血流動(dòng)力學(xué)不肺水腫、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及合并嚴(yán)重并發(fā)癥穩(wěn)定及合并嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)如尿毒癥腦病、尿時(shí)如尿毒癥腦病、尿毒癥心包炎、尿毒癥性神經(jīng)病變毒癥心包炎、尿毒癥性神經(jīng)病變 “ “預(yù)防性預(yù)防性”血液透析血液透析Kleinknecht等曾發(fā)表一個(gè)500例ARF病人的研究。發(fā)現(xiàn)“預(yù)防性”透析患者尿毒并發(fā)癥較少,死亡率顯著降低。 221例接受了“預(yù)防性”血液透析而保持尿素水平在200mg/dL以下(相當(dāng)于BUN350 mg/dL (相當(dāng)于BUN 16
26、4 mg/dL)或因?yàn)槠渌鼑?yán)重的電解質(zhì)失衡才開(kāi)始透析 當(dāng)BUN大于或小于93mg/dl的ARF行IHD,存活率分別58%和73%。 Kleinknecht et al. Uremic and nonuremic complications in acute renal failure: Evaluation of early and ferquent dialysis on prognosis. Kidney Int 1:190196, 1972一項(xiàng)針對(duì)壞死性胰腺炎的研究發(fā)現(xiàn),胰腺炎模型建后,如果在發(fā)生平均動(dòng)脈壓降低后方給予CVVH治療,則該組動(dòng)物生存時(shí)間大大低于預(yù)防性CVVH組(模型建立后即
27、開(kāi)始CVVH )。因此,一旦確診急性壞死性胰腺炎,應(yīng)在發(fā)生循環(huán)衰竭或急性腎衰之前即開(kāi)始CRRT治療 Yekebas EF,et al. Influence of zero-balanced hemofiltration on the course of severe experimental pancreatitis in pigs Ann Surg. 1999Apr;229(4):514-22. p要改變以往的習(xí)慣思路要改變以往的習(xí)慣思路一定要等到特別的一定要等到特別的代代 謝或是生化異常了才進(jìn)行透析治療。應(yīng)當(dāng)謝或是生化異常了才進(jìn)行透析治療。應(yīng)當(dāng)早期早期CRRT干預(yù),以打斷惡性循環(huán),支持臟器
28、功干預(yù),以打斷惡性循環(huán),支持臟器功能。能。p何時(shí)開(kāi)始何時(shí)開(kāi)始CRRT并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),傳統(tǒng)認(rèn)為利尿劑并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),傳統(tǒng)認(rèn)為利尿劑無(wú)效的肺水腫、高血鉀、尿毒癥狀等。因?yàn)檫@無(wú)效的肺水腫、高血鉀、尿毒癥狀等。因?yàn)檫@些情況在重癥些情況在重癥ARF更嚴(yán)重,所以應(yīng)在這些并發(fā)更嚴(yán)重,所以應(yīng)在這些并發(fā)癥出現(xiàn)前進(jìn)癥出現(xiàn)前進(jìn)CRRT。p只要重癥只要重癥ARF存在,就不應(yīng)停止。但存在,就不應(yīng)停止。但目前尚無(wú)目前尚無(wú)更多的何時(shí)停止的證據(jù)更多的何時(shí)停止的證據(jù)。在腎臟疾病中的應(yīng)用在腎臟疾病中的應(yīng)用 急性腎功能衰竭(急性腎功能衰竭(ARF)是威脅人類(lèi)生命的危)是威脅人類(lèi)生命的危重病癥,單純性重病癥,單純性ARF的病死率一般在的
29、病死率一般在7-23%,而復(fù),而復(fù)雜性雜性ARF的病死率則高達(dá)的病死率則高達(dá)50-70%,臨床上對(duì)于單,臨床上對(duì)于單純性純性ARF多采用血液透析治療,在多采用血液透析治療,在伴有其他嚴(yán)重伴有其他嚴(yán)重疾病尤其是疾病尤其是MODS時(shí),則往往使用時(shí),則往往使用CBP支持支持。 ARF伴有心血管功能衰竭伴有心血管功能衰竭大多數(shù)危重患者的心血管系統(tǒng)不能耐受大多數(shù)危重患者的心血管系統(tǒng)不能耐受IHD造造成的負(fù)擔(dān)成的負(fù)擔(dān)CRRT緩慢和等滲清除液體,糾正容量負(fù)荷,左緩慢和等滲清除液體,糾正容量負(fù)荷,左室充盈壓逐漸降低,室充盈壓逐漸降低,保持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定保持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定CRRT對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的改善,有
30、助于保護(hù)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的改善,有助于保護(hù)和恢復(fù)腎功能和恢復(fù)腎功能心血管抑制因子的清除心血管抑制因子的清除有利于增加心肌對(duì)心血有利于增加心肌對(duì)心血管活性藥物的敏感性,有利于心功能的恢復(fù)管活性藥物的敏感性,有利于心功能的恢復(fù)ARF合并腦水腫合并腦水腫IHD易導(dǎo)致失衡綜合征,腦水腫加重,顱內(nèi)壓易導(dǎo)致失衡綜合征,腦水腫加重,顱內(nèi)壓升高,腦血流灌注壓下降,甚至發(fā)生腦疝和升高,腦血流灌注壓下降,甚至發(fā)生腦疝和死亡死亡CRRT時(shí)血漿滲透壓緩慢下降,時(shí)血漿滲透壓緩慢下降,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定定,可進(jìn)一步保護(hù)腦灌注壓,是,可進(jìn)一步保護(hù)腦灌注壓,是ARF合并腦水合并腦水腫首選的治療方法腫首選的治療方法A
31、RF合并高分解代謝合并高分解代謝l高分解代謝患者需要高分解代謝患者需要補(bǔ)充足夠的熱量和蛋白補(bǔ)充足夠的熱量和蛋白質(zhì)質(zhì),必然要通過(guò)靜脈營(yíng)養(yǎng)輸入大量液體,必然要通過(guò)靜脈營(yíng)養(yǎng)輸入大量液體, CRRT不存在輸液及蛋白攝入量的限制,能夠不存在輸液及蛋白攝入量的限制,能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)l能夠能夠清除代謝產(chǎn)物清除代謝產(chǎn)物,保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非腎臟疾病中的應(yīng)用非腎臟疾病中的應(yīng)用SIRS 和和Sepsis SIRS 和和Sepsis是機(jī)體的一種失控的炎癥反應(yīng),是機(jī)體的一種失控的炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為表現(xiàn)為一系列炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)式瀑布樣釋放一系列炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)式瀑布樣釋放,抗炎和,抗炎和促炎因子的不平衡導(dǎo)
32、致免疫紊亂或麻痹促炎因子的不平衡導(dǎo)致免疫紊亂或麻痹。 CRRT可可通過(guò)通過(guò)對(duì)流吸附等多種途徑非選擇的清除炎癥介質(zhì)和對(duì)流吸附等多種途徑非選擇的清除炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素內(nèi)毒素,調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)。,調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)。 強(qiáng)調(diào)早期治療,強(qiáng)調(diào)早期治療, CRRT劑量足夠大,達(dá)到膿毒劑量足夠大,達(dá)到膿毒癥治療劑量,一般要求大于癥治療劑量,一般要求大于50ml/kg.h,傳統(tǒng)的腎,傳統(tǒng)的腎臟替代劑量(臟替代劑量(25-35ml/kg.h)對(duì)炎癥介質(zhì)的清除是對(duì)炎癥介質(zhì)的清除是不夠的,早期高血容量的血液濾過(guò)有利于改善患者不夠的,早期高血容量的血液濾過(guò)有利于改善患者臨床癥狀,降低病死率。臨床癥狀,降低病死率。 Ronco c,
33、Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: the peak concentration hypothesis. 1: Artif Organs. 2003 Sep;27(9):792-801 Piccinni polymer,Early isovolaemic haemofiltration in oliguric patients with septic shock. Intensive Care Med. 2006 Jan;32(1):80-6 急性壞死性胰腺炎急性壞死性胰腺
34、炎 急性壞死性胰腺炎屬急性壞死性胰腺炎屬SIRS的一種,的一種,CRRT具有具有很強(qiáng)的指征。很強(qiáng)的指征。Yekebas等發(fā)現(xiàn),等發(fā)現(xiàn),CVVH能能改善急性胰改善急性胰腺炎動(dòng)物對(duì)內(nèi)毒素的低反應(yīng)性腺炎動(dòng)物對(duì)內(nèi)毒素的低反應(yīng)性,減輕主要組織相容,減輕主要組織相容性復(fù)合物性復(fù)合物II和和CD14表達(dá)下調(diào)程度,提高多形核粒細(xì)表達(dá)下調(diào)程度,提高多形核粒細(xì)胞氧化爆發(fā)和吞噬功能,另外,胞氧化爆發(fā)和吞噬功能,另外, CVVH能顯著降低顯著降低胰腺炎時(shí)的細(xì)菌轉(zhuǎn)位和內(nèi)毒素血癥胰腺炎時(shí)的細(xì)菌轉(zhuǎn)位和內(nèi)毒素血癥。 Yekebas EF,et al. Attenuation of sepsis-related immunop
35、aralysis by continuous veno-venous hemofiltration in experimental porcine pancreatitis Crit Care Med. 2001 Jul;29(7):1423-30. Yekebas EF,et al. Influence of zero-balanced hemofiltration on the course of severe experimental pancreatitis in pigs Ann Surg. 1999 Apr;229(4):514-22. 急性肺損傷急性肺損傷 急性肺損傷為急性肺損傷
36、為CRRT另一個(gè)有前景的適應(yīng)征。另一個(gè)有前景的適應(yīng)征。Ullrich等對(duì)內(nèi)等對(duì)內(nèi)毒素誘發(fā)的急性肺損傷豬進(jìn)行平衡的高容量毒素誘發(fā)的急性肺損傷豬進(jìn)行平衡的高容量CVVH治療,雖然治療,雖然CVVH未能改善體循環(huán)和肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),但未能改善體循環(huán)和肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),但CVVH治療治療后后5小時(shí),動(dòng)脈血氧分壓明顯升高,同時(shí)伴有氣道峰壓和肺順小時(shí),動(dòng)脈血氧分壓明顯升高,同時(shí)伴有氣道峰壓和肺順應(yīng)性降低,華山醫(yī)院對(duì)油酸誘導(dǎo)的急性肺損傷犬模型進(jìn)行高應(yīng)性降低,華山醫(yī)院對(duì)油酸誘導(dǎo)的急性肺損傷犬模型進(jìn)行高容量容量CVVH治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRRT組的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和肺功能組的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和肺功
37、能參數(shù)均全面優(yōu)于單純機(jī)械通氣組。目前推測(cè)參數(shù)均全面優(yōu)于單純機(jī)械通氣組。目前推測(cè)CRRT治療急性肺治療急性肺損傷可能的機(jī)制有:損傷可能的機(jī)制有:清除大量血管外肺水,糾正肺間質(zhì)和肺清除大量血管外肺水,糾正肺間質(zhì)和肺泡水腫;清除炎癥介質(zhì),調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò);低溫效應(yīng)泡水腫;清除炎癥介質(zhì),調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò);低溫效應(yīng)等等。等等。Ullrich R. et al.Continuous venovenous hemofiltration improves arterial oxygenation in endotoxin-induced lung injury in pigs. 1: Anesthes
38、iology. 2001 Aug;95(2):428-36. Su x,Effect of continuous hemofiltration on hemodynamics, lung inflammation and pulmonary edema in a canine model of acute lung injury. Intensive Care Med. 2003 Nov;29(11):2034-42 肝功能衰竭肝功能衰竭 肝功能衰竭時(shí)常伴大量毒素,肝功能衰竭時(shí)常伴大量毒素, CRRT作為肝衰竭的支持療作為肝衰竭的支持療法,不但可以法,不但可以控制水電解質(zhì)酸堿平衡控制水電解質(zhì)酸
39、堿平衡,還能,還能清除大量炎性清除大量炎性物質(zhì)和毒素物質(zhì)和毒素。Ozdemir的研究發(fā)現(xiàn),的研究發(fā)現(xiàn),CVVHDF能降低肝衰竭能降低肝衰竭患者血氨與膽紅素的濃度,提高肝性腦病的清醒率,為肝患者血氨與膽紅素的濃度,提高肝性腦病的清醒率,為肝移植創(chuàng)造條件。移植創(chuàng)造條件。 此外,肝衰竭肝衰竭患者常合并顱內(nèi)高壓,是導(dǎo)致死此外,肝衰竭肝衰竭患者常合并顱內(nèi)高壓,是導(dǎo)致死亡的重要原因,亡的重要原因,CRRT T治療過(guò)程中患者治療過(guò)程中患者顱內(nèi)壓常保持穩(wěn)定顱內(nèi)壓常保持穩(wěn)定。有人甚至發(fā)現(xiàn),有人甚至發(fā)現(xiàn),CRRT可可減輕腦水腫程度減輕腦水腫程度,而一旦停止,而一旦停止CRRT治療則腦水腫又見(jiàn)惡化,推測(cè)和治療則腦水
40、腫又見(jiàn)惡化,推測(cè)和CRRT清除某些血管內(nèi)皮舒清除某些血管內(nèi)皮舒張因子有關(guān)。形態(tài)學(xué)研究也已證實(shí),張因子有關(guān)。形態(tài)學(xué)研究也已證實(shí),CRRT治療組腦灰質(zhì)和治療組腦灰質(zhì)和白質(zhì)的含水量不會(huì)增加。白質(zhì)的含水量不會(huì)增加。 Ozdemir FN, Effect of supportive extracorporeal treatment in liver transplantation recipients and advanced liver failure patients. Hemodial Int. 2006 Oct;10 Suppl 2:S28-32 難治性心力衰竭難治性心力衰竭 CRRT技術(shù)中的持
41、續(xù)性緩慢超濾(技術(shù)中的持續(xù)性緩慢超濾(SCUF)可可緩慢地除去體內(nèi)過(guò)緩慢地除去體內(nèi)過(guò)量潴留的水鈉量潴留的水鈉,降低心臟前負(fù)荷、降低心室和肺循環(huán)的灌注,降低心臟前負(fù)荷、降低心室和肺循環(huán)的灌注壓,一部分患者在壓,一部分患者在SCUF治療后,常有自發(fā)性利尿出現(xiàn),伴有治療后,常有自發(fā)性利尿出現(xiàn),伴有血流動(dòng)力學(xué)和腎功能的改善。血流動(dòng)力學(xué)和腎功能的改善。Lauer等對(duì)利尿劑反應(yīng)差、重度等對(duì)利尿劑反應(yīng)差、重度浮腫、心功能浮腫、心功能W級(jí)的頑固性級(jí)的頑固性CHF患者行患者行CRRT治療,發(fā)現(xiàn)其可清治療,發(fā)現(xiàn)其可清除患者的水負(fù)荷,降低外周血管阻力,提高心臟指數(shù)除患者的水負(fù)荷,降低外周血管阻力,提高心臟指數(shù). .
42、 Canaud等報(bào)道了等報(bào)道了52例心功能例心功能級(jí)的患者,平均治療級(jí)的患者,平均治療9.010.5天后,患者體重平均下降天后,患者體重平均下降9.25.0kg,且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。24/52心腎功能明顯改善,心腎功能明顯改善,15/52有心功能改善,另有心功能改善,另13/52在治在治療過(guò)程中死亡,約有一半左右的患者產(chǎn)生自發(fā)性利尿。療過(guò)程中死亡,約有一半左右的患者產(chǎn)生自發(fā)性利尿。Lauer A. Alvis R, Avram M. Hemodynamic consequences of continuous arteriovenous hemofiltration. Am J
43、 Kidney Dis,1998,12,11Canaud B,Slow continuous and daily ultrafiltration for refractory congestive heart failure. Nephrol Dial Transplant. 1998;13 Suppl 4:51-5 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 CRRT治療乳酸酸中毒的主要優(yōu)點(diǎn)是可治療乳酸酸中毒的主要優(yōu)點(diǎn)是可輸注大量輸注大量碳酸氫鈉而碳酸氫鈉而不致發(fā)生高鈉血癥、心衰等不良反應(yīng),且不致發(fā)生高鈉血癥、心衰等不良反應(yīng),且彌散或?qū)α魃锌汕鍙浬⒒驅(qū)α魃锌汕宄欢康娜樗岱肿映欢康娜樗岱肿?。如。如Raimo
44、ndi報(bào)道采用報(bào)道采用CAVH治療一例伴治療一例伴發(fā)嚴(yán)重乳酸酸中毒的休克患者,共輸入含發(fā)嚴(yán)重乳酸酸中毒的休克患者,共輸入含2000mmol碳酸氫鈉碳酸氫鈉的置換液,血鈉反而略有下降,酸中毒糾正的置換液,血鈉反而略有下降,酸中毒糾正。Jenkins等采等采用用CAVHD技術(shù)治療七例乳酸酸中毒的兒科患者,采用碳酸氫技術(shù)治療七例乳酸酸中毒的兒科患者,采用碳酸氫鹽透析液,可有效地糾正酸中毒,并可使陰離子間隙降低,鹽透析液,可有效地糾正酸中毒,并可使陰離子間隙降低,未發(fā)現(xiàn)二氧化碳分壓升高。未發(fā)現(xiàn)二氧化碳分壓升高。Raimondi F,Treatment of acute renal failure in
45、 intensive care patients by continuous arteriovenous hemofiltration (CAVH): two years experience in two centres. 1: Ups J Med Sci. 1995;100(2):143-9.Jenkins RD,Benefit of bicarbonate dialysis during CAVHD. 1: ASAIO Trans. 1990 Jul-Sep;36(3):M465-6. 藥物或毒物中毒藥物或毒物中毒 CRRT可用于中毒的搶救,尤其適用于毒物的分布容積大可用于中毒的搶救,尤
46、其適用于毒物的分布容積大(如(如安眠藥,有機(jī)磷農(nóng)藥,滅鼠藥安眠藥,有機(jī)磷農(nóng)藥,滅鼠藥)及常規(guī)透析易產(chǎn)生反跳)及常規(guī)透析易產(chǎn)生反跳的情況。對(duì)分布容積小的中小分子毒物(如的情況。對(duì)分布容積小的中小分子毒物(如甲醇甲醇/ /乙醇,水乙醇,水楊酸類(lèi)中楊酸類(lèi)中毒等),常規(guī)血透效果較好,但在合并毒等),常規(guī)血透效果較好,但在合并血流動(dòng)力學(xué)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí),不穩(wěn)定時(shí),CRRT治療更有利。治療更有利。 Dehun等研究報(bào)道序貫性等研究報(bào)道序貫性CRRT(血液灌流血液灌流+CVVH)能有效能有效降低毒鼠強(qiáng)中毒時(shí)毒物的濃度(降低毒鼠強(qiáng)中毒時(shí)毒物的濃度(0.124 0.082 vs 0.080 0.055 mg/
47、l ),且早期進(jìn)行治療有較高的治愈率(),且早期進(jìn)行治療有較高的治愈率(100 vs. 60.0%)。)。Dehun G,Daxi J,Honglong X, et al. Sequential hemoperfusionand continuous venous hemofiltration in treatmentof severe tetramine poisoning J. Blood Pwrit, 2006, 24(5-6) :524擠壓綜合征擠壓綜合征 擠壓綜合征又稱創(chuàng)傷性橫紋肌溶解綜合征,患者多擠壓綜合征又稱創(chuàng)傷性橫紋肌溶解綜合征,患者多有外傷或自體擠壓傷史,大量肌纖維溶解,臨床
48、表有外傷或自體擠壓傷史,大量肌纖維溶解,臨床表現(xiàn)為脫水、血壓下降及醬油色尿,屬高分解狀態(tài)?,F(xiàn)為脫水、血壓下降及醬油色尿,屬高分解狀態(tài)。CRRT能有效清除肌肉損傷產(chǎn)生的能有效清除肌肉損傷產(chǎn)生的肌紅蛋白肌紅蛋白,糾正水、,糾正水、電解質(zhì)及酸堿失衡。電解質(zhì)及酸堿失衡。Shigemot等用等用CRRT成功治療治愈成功治療治愈1例擠壓綜合征患者。治療例擠壓綜合征患者。治療96h后,患者血肌紅蛋白、后,患者血肌紅蛋白、尿素氮、肌醉、堿性磷酸酶和血鉀均恢復(fù)正常尿素氮、肌醉、堿性磷酸酶和血鉀均恢復(fù)正常. . Mikkelsen的研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用的研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 CVVHDF可有效清除肌紅可有效清除肌紅蛋白,改善
49、高代謝狀態(tài)。蛋白,改善高代謝狀態(tài)。 Shigemoto T.Rinka H, Matsuo Y, et al. Blood purifiestion for crush syndromeJ. Renal Failure, 1997,19:711 Mikkelsen ts,Prognostic value, kinetics and effect of CVVHDF on serum of the myoglobin and creatine kinase in critically ill patients with rhabdomyolysis. 1: Acta Anaesthesiol S
50、cand. 2005 Jul;49(6):859-64. 急性腫瘤溶解綜合征急性腫瘤溶解綜合征 急性腫瘤溶解綜合征是一組嚴(yán)重代謝紊亂性疾病,急性腫瘤溶解綜合征是一組嚴(yán)重代謝紊亂性疾病,常見(jiàn)于腫瘤治療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞大量破壞,表現(xiàn)常見(jiàn)于腫瘤治療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞大量破壞,表現(xiàn)為為高尿酸血癥,高鉀血癥和高磷血癥高尿酸血癥,高鉀血癥和高磷血癥,易并發(fā)低,易并發(fā)低鈣血癥鈣血癥/ /酸中毒及腎功能衰竭。常規(guī)血透對(duì)尿酸酸中毒及腎功能衰竭。常規(guī)血透對(duì)尿酸/ /磷的清除效果也很好,但磷的清除效果也很好,但CRRT對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者更有利,對(duì)高?;颊哌€可以起到預(yù)防定的患者更有利,對(duì)高?;颊哌€可以起到預(yù)防ARF的作用。的作用。 agha-razii m,Continuous veno-venous hemodiafiltration for the treatment of spontaneous tumor lysis syndrome complicated by acute renal failure and severe hyperuricemia. 1: Clin Nephrol. 200
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