2016國家自然科學獎推薦項目：個體化醫(yī)學的藥物基因組學基礎研究講解

1、1國家自然科學獎推薦書（2016 年度）、項目基本情況項目名稱個體化醫(yī)學的藥物基因組學基礎研究主要完成人周宏灝，劉昭前，張偉，劉潔，陳小平二、推薦單位意見推薦意見：該項目圍繞藥物基因組學基礎、理論與實踐開展了系列研究，取得了創(chuàng)新性研究成果：（1）系統(tǒng)闡明了遺傳因素對主要藥物代謝酶的影響的分子機理、人群代謝特征、臨床意義的影響；克 隆了一個功能性突變等位基因，提出了藥物代謝酶活性基因劑量效應。（2）在新興的藥物轉運 研究領域，發(fā)現(xiàn)了遺傳多態(tài)對諸多轉運體活性影響，并闡明其在口服降糖藥、降脂藥等藥物轉運 中的功能，（3）對影響高血壓、高血脂、糖尿病以及腫瘤等重大疾病治療的藥物靶點進行了臨 床藥物基因

2、組學研究與分子機理研究，獲得了可應用的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)。項目成果發(fā)表在國際臨床藥理學和藥物基因組學頂級和主流期刊，8 篇代表論著累計影響因子 54.9 , 20 篇主要論文合計他引 1331 次。出版了我國首部遺傳藥理學專著。建立了全國首批（共3 家）個體化醫(yī)學檢測試點單位和唯一個體化醫(yī)學檢測培訓基地?？傊椖克@成果推動了我國藥物基因組學的發(fā)展，也為當代藥物個體化精準治療打下了 堅實的基礎。推薦該項目為國家自然科學獎二 等獎。2三、項目簡介基因變異不但是個體傳統(tǒng)表現(xiàn)型千差萬別的重要原因，也是長期以來導致臨床 藥物不良反應、療效不好乃至治療失敗的重要原因。針對這一重大實踐課題，項目 展開了系統(tǒng)深入研

3、究，歷時 30 余年獲得以下成果。一、 通過萬人以上樣本查明了7個細胞色素P450 藥物代謝酶活性群體分布特 征。對 30 多種相關基因變異及相關單倍型的群體分布及其對活性影響規(guī)律、不同 CYP450 代謝酶的基因構型對3 0多種藥物的代謝動力學特征及其相關在體與臨床實 踐意義進行了全面系統(tǒng)的闡述。克隆了一個新的藥物代謝酶功能多態(tài)基因，提出了“基因劑量效應”理論。這些成果為我國現(xiàn)代藥物個體化精準治療提供了重要的科 學基礎。二、查明了藥物轉運體 BCRP ABCC1 和 OATP1B 基因型在中國人群中的分布特 征及對重要藥物瑞蘇伐他汀、普伐他汀、那格列奈藥代和藥效動力學的影響；發(fā)現(xiàn)乳腺癌耐藥蛋

4、白 BCRP 421CAS因多態(tài)性可顯著影響瑞蘇伐他汀的血藥濃度，是乳 腺癌耐藥蛋白基因變異對藥物反應性差異影響的首篇報道，為他汀類調脂藥物的“膽固醇逃逸”現(xiàn)象提供了新的解釋。三、以肉腎上腺素受體（肉-AR）、核轉錄因子 7 類似物 2 基因（TCF7L2 和 ATP 敏感性鉀通道（KATP）亞單位基因（KCNJ1）為代表，查明了中國人群中上述 藥物作用靶點基因型的分布特征，發(fā)現(xiàn)這些基因的遺傳多態(tài)性可顯著影響美托洛爾或瑞格列奈的藥物效應，為闡明藥物作用靶點基因多態(tài)性導致藥物反應個體差異的 遺傳機制提供了科學依據(jù)。所列 8 篇代表性論文被他引 423 次（SCI 他引 313 次），其中5篇發(fā)表

5、于藥理學 領域權威期刊 Clin Pharmacol Ther ； 20 篇核心論文被他引 1331 次（SCI 他引 895 次），單篇最大他引 172 次，并被 JAMA Physiol Rev 和 Nat Genet 等國際權威期 刊引用和高度評價；出版教材和專著5 部，填補了我國藥物基因組學的學科空白；在理論成果支撐下成功研制了我國第一張針對具體疾病的“高血壓個體化用藥基因 芯片”并獲得專利授權， 被 CFDAtt 準為 III 類醫(yī)療器械； 應邀成為國際遺傳藥理學 倡導組織 （PGEN）全球 7 大中心之一；在中華醫(yī)學檢驗分會的倡導下，國家衛(wèi)計委 在項目完成單位建立了全國首批（共 3

6、 家）個體化醫(yī)學檢測試點單位和唯一個體化 醫(yī)學檢測培訓基地。研究成果奠定了我國藥物基因組學的基礎，開創(chuàng)了我國個體化醫(yī)學的時代，同 時也引領了我國藥物基因組學和轉化醫(yī)學的發(fā)展。3四、客觀評價限 2 頁。圍繞科學發(fā)現(xiàn)點的原創(chuàng)性、科學價值、國內外自然科學界公認度以及推動學科發(fā)展的作用進行客觀、真實、準確評價。填寫的評價意見要有客觀依據(jù)，主要包括國內外同行在重要學術刊物、學術專著和重要國際學術會議等公開發(fā)表的學術性評價意見，國內外重要科技獎勵等，可在附件中提供證明材料。非公開資料（如私人信函等）不能作為評價依據(jù)。）1.本項目所列 20 篇核心論文他引總次數(shù) 1331 次（ SCI 他引 895 次），

7、單篇最大他 引172 次，所列 8 篇代表性論文他引總次數(shù) 712 次（SCI 他引 483 次）（見附件 17） 。8篇代表性論文的主 要學術觀 點分 別被 JAMA （IF=28.899）、Nature Reviews DrugDiscovery（ I F=2 8.7 1 2 ）、 Physiological Review（s IF=28.417）、Nature Genetics（ IF=24.695） 、Pharmacological Review（s IF=21.936）、Annual Review ofPharmacology and Toxicology （IF=19.833）等醫(yī)

8、學領域的國際權威期刊引用（見代表性引文 1-8）。2.發(fā)現(xiàn)點一： 1 998 年，美國國立環(huán)境衛(wèi)生科學研究所 Ibeanu GC 等在遺傳藥理學領域的首家專門期刊Pharmacoge netics 撰文指出：在中國白族人群中發(fā)現(xiàn)的CYP2C19*5A 是導致 CYP2C19 弱代謝者的第四個變異，發(fā)生率極為罕見（0.25%）CYP2C19*5A 使該酶對 S-美芬妥因的代謝能力完全喪失（見附件 21）。3.發(fā)現(xiàn)點二： 芬蘭赫爾辛基大學 Mikko Niemi 教授及其同事們 2009 年在臨床藥理學權威期刊 Clin Pharmacol & Ther （IF=6.96）上發(fā)表研究文章，

9、該課題組在芬蘭 志愿者中進行研究發(fā)現(xiàn) ABCG2（BCRP 基因的另一種表達形式）421CA 多態(tài)性可 顯著升高瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的藥時曲線下面積（AUC），從而在白種人群中證實了我們有關 BCRP 421CA 多態(tài)性可顯著影響瑞蘇伐他汀血藥濃度的發(fā)現(xiàn)（見附件 22） 。根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)， 2010 年“國際轉運體研究委員會”（ TheInternational Transporter Consortium）在 Nature Review-Drug Discovery （IF=28.71）發(fā)表膜轉運體與新藥研發(fā)的系統(tǒng)綜述在評價 BCRP 基因多態(tài)性的臨床意義時指 出，Q141K （即 421

10、CA）多態(tài)性導致 BCRP 表達降低，使瑞舒伐他汀的藥代動 力學參數(shù)發(fā)生改變；BCRP 多態(tài)性導致的 BCRP 功能個體差異可能引起 BCRP 所 轉運底物的生物利用度、體內藥物暴露（AUC 和 Cmax）及經(jīng) BCRP 轉運藥物的 藥理學反應性發(fā)生改變，尤其是對于生物利用度低、治療指數(shù)小的藥物 （見代表 性引文 6） ，從而肯定了我們的發(fā)現(xiàn) 。4.發(fā)現(xiàn)點三：美國臨床醫(yī)學會主辦的臨床藥理學權威期刊Clin Pharmacol Ther 主編 C. Michael Stein 教授在本項目代表性論文 2 發(fā)表的同期發(fā)表編輯評論文章，肯定了該研究在闡明藥物反應個體差異中的重要臨床意義，指出“B-A

11、R 基因4多態(tài)性是指導B1受體阻滯劑臨床治療的又一新的影響因素”（見附件 23）o關于藥物 受體 基因 遺傳 變異對 臨床治 療效果 影響的 開創(chuàng)性 研究獲 “衛(wèi) 生部2006-2007 年度有影響的心血管論文獎” ，此獎項從年度國際心血管領域最權威 的雜志中篩選最廣為關注的文章，并指出本項目代表性論文 2“在國際心血管領 域有一定影響，為促進我國心血管事業(yè)趕超世界先進水平做出貢獻”（見附件24）o2010 年內分泌與糖尿病領域的權威雜志“ Diabetologia ”發(fā)表 題為“Genetic variants affecting incretin sensitivity and incre

12、tin secretion ”的綜述引用 本項研究結果， “作者的研究表明 KCNJ11 E23K 風險突變可以降低瑞格列奈的 療效” （見附件 25）o5.發(fā)現(xiàn)點四：華中科技大學 Shi S 等 2012 年在 Clin Pharmacokinet 發(fā)表草藥藥物相 互作用的系統(tǒng)綜述，在總結 SJW 與藥物代謝酶活性影響進展時提到，只有我們 研究了 SJW對 CYP2C19 酶活性的影響，SJW 通過誘導 CYP3A4 和 CYP2C19 的 活性降低質子泵抑制劑奧美拉唑的曲線下面積（AUC ）和血藥峰濃度 Cmax,影 響奧美拉唑的藥代動力學參數(shù)（見附件 26）。代表性論文 8 有關小劑量阿

13、司匹 林可誘導 CYP2C19 活性的發(fā)現(xiàn)，美國心臟基金 /美國胃腸學院 /美國心臟協(xié)會 2010 年聯(lián)合在心血管領域權威期刊Circulation（ IF=14.43） （見附件 27）發(fā)表專 家共識文件指出，阿司匹林與噻吩并吡啶類合用可能導致藥物代謝方面的藥物相互作用。6.在項目完成期間，項目組編寫出版了遺傳藥理學、遺傳藥理學第二版、新編遺傳藥理學、遺傳藥理學研究生教材和Pharmacogenetics: fromMolecular to Clinical 系列教材和專著，填補了我國藥物基因組學的學科空白 （見 附件 28）o7.該項目相關的研究已分別獲得省、部級一等獎四項： 藥物代謝酶遺

14、傳變異引起的藥物反應差異與機制 獲中華醫(yī)學科技獎一等獎 ；藥物氧化代謝酶基因多態(tài) 性及其臨床意義獲中國高校自然科學獎一等獎；細胞色素 P450 氧化酶的個 體和種族差異及其分子機理 獲湖南省科學技術進步獎一等獎； 藥物相互作用 的基因調控獲 湖南省科學技術進步獎一等獎（見附件29）o項目第一完成人獲國際藥物代謝學會頒發(fā)的 國際藥物代謝學會特殊貢獻獎 （2013 年） （見附件 30）o8.成功研制了我國第一張針對具體疾病的“高血壓個體化用藥基因芯片”并獲得 專利授權（專利號： ZL200410075291.7） ，被 CFDA 批準為 III 類醫(yī)療器械 （國 食藥監(jiān)械（準）字 2012 第

15、3401324 號）（見附件 31）o該芯片針對目前高血壓藥 物治療過程中普遍存在的藥物反應個體差異現(xiàn)象，提供一種方便、快捷、系統(tǒng) 地檢測高血壓反應5相關基因突變、確定藥物反應性的方法，使得臨床醫(yī)生可以 根據(jù)患者的基因型資料實施個體化給藥方案，以提高藥物的療效，降低藥物的 毒副反應發(fā)生，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟負擔，它代表了藥物基因組學與臨 床藥物治療的完美結合，具有劃時代的意義。9.項目組的系列研究引起國際同行關注，美國著名藥物基因組學家和權威雜志Pharmacogenomics 資深編委 Howard Mcleod 在美國國立衛(wèi)生院 （NIH ）和“蓋茨 基金”資助下發(fā)起設立國際遺傳藥理學

16、倡導組織 （ PGEN I ），邀請項目組所在單 位成為全球 7 大中心之一，該組織旨在資助全球多民族人群中的安全與個體化 用藥事業(yè)，并將藥物基因組學信息整合于國家公共衛(wèi)生和藥政的管理決策。10. 以項目組為核心成員發(fā)起并成立中國藥理學會藥物基因組學專業(yè)委員會（ 2011 年 11月），目前已成功組織了第一屆和第二屆全國藥物基因組學學術大會，項 目組成員被選為首屆主任委員、常委和秘書長。西北大學校長陳超教授在全國第一屆藥物基因組學術大會閉幕詞中對項目第一完成人的評價是“幾十年不懈地努力，奠定了我國藥物基因組學的基礎，開創(chuàng)了我國個體化醫(yī)學的時代， 同時也引領了我國藥物基因組學和轉化醫(yī)學的發(fā)展”

17、（見附件 32）。11. 2011 年中國工程院咨詢研究項目關于“我國轉化醫(yī)學發(fā)展戰(zhàn)略研究報告”的咨 詢研究報告中指出，中南大學周宏灝院士團隊是中國藥物基因組學的研究先驅（見附件 33），說明項目組在將藥物基因組學轉化為臨床應用方面起領頭作 用。12. 衛(wèi)生部（現(xiàn)國家衛(wèi)生計生委）于 2013 年 3 月組建了個體化醫(yī)學檢測技術專家委員會，負責個體化醫(yī)學檢測技術咨詢和指導工作（見附件 34）?；陧椖拷M單位引領我國藥物基因組學和個體化用藥領域所作出的杰出貢獻，國家衛(wèi)生計生委 將項目組所在單位批準為全國首批 3 家個體化醫(yī)學檢測試點單位之一 （見附件 35）， 和唯一個體化醫(yī)學檢測培訓基地（見附件

18、 36），標志著項目完成單位在引領我國個體化醫(yī)學發(fā)展、推動國家相關政策制定方面做出了重要貢獻。6五、論文專著目錄1.代表性論文專著目錄（不超過 8 篇）序號論文專著名稱/ 刊名/作者影響 因子年卷頁 碼（xx 年xx 卷 xx頁）發(fā)表時 間年 月 日通訊 作者第一 作者國內作 者SCI他 引次 數(shù)他引總次數(shù)知識產 權是否 歸國內 所有Gly389ArgLiu J,polymorphismLiuofZQ,betal-adre nergTanic receptoris2003;7ZhoZR,1151associated with7.9042003-Liu JChe n80是the3(4):372-

19、01-03u HHXP,cardiovascular9.Wangresp onsetoLS,metoprolol./CIiZhounPharmacolG,Ther./ Liu J, LiuZhouKQNJTan ZR, etYHM,Lys23GluandXu XJ,TCF7L27.9032010;8201003-10Liu ZQYu MYin JY,172rs290487(C/T)7(3):33Wu J,13是Polymorphisms0-335.Che nAffectX,TherapeuticGongEffeacy of eIF3ofYiZCY,on response ofShe nlung

20、cancerJ,patie ntsto2011;1Hua nplat inu m-base8.722011-LiuYing Q,23d7(13):Zhon12是chemotherapy24600-4 609. 05-24ZQJYgMZ,0byregulat ingFe ngDNArepair./DY,ClinCan cerZhouRes./ Yin JY,HH,SheneJfectDonofFan L,herbalZha nmedici neg W,baicali nonGuopharmacok in etiD, TancsofZR,rosuvastat in,2008;8Zho uHHXu

21、P,4substrateoforga nic7.9033(3):471-47200803-01Fan LLi Q, Liu1013是anion-tran sport6.YZ,ing polypeptideZha n1B1./Cling L,PharmacolHe TY,Ther./Fan L,Hu7Zhang W, GuoDL,D, et al.WangD85EffectofSLCO1B1 gen eticpolymorphism onthepharmacok in eti csofn ategli ni de./BrJClinPharmacol./ ZhangWHe3.8782006;62(

22、5):567-572.200611-01Zho uHHZha ngWLiu J, LiuZQ, TanZR, ChenXP,WangLS, ZhouG4762是Role of BCRPZha n421CAg W,polymorphismHe YJ,on rosuvastatinHan6pharmacok in eti cs inhealthy Chin esemales./Cli nica2.8242006;373:99-103.200601-06Zho uHHZha ngWCT, LiuZQ, Li Q,Fan78100是ChimicaL, TanActa./Zha ngW,ZR,Yu BN

23、, He YJ, et alZhan gWXIsozyme-specifiChen、 c in duct ionofXP,low-dose2003;7Zho uHHTan7aspiri noncytochrome7.9033 (3):264-200303-03Che nXPZR, Huan1822是P450 in healthy71gSL,subjects./ClinHua nPharmacolgZy厶，Pharmacok in etiWangcs of serpalineJH,in relati on toLiu8gen eticpolymorphism ofCYP2C19./Clin7.902001;702001-Zho uHHWanZQ,WangW, Chen5