結(jié)合珠蛋白基因多態(tài)性與冠心病重點(diǎn)

1、vention in atrial fibrillationJ.Eur Heart J , 2005, 7(Suppl C :C192C 27.16Ostermayer SH , Reisma n M , Kramer P H , et al. Percuta 2n eous leftatrialappendagetran scat heterocclusi on(PLAA TO system to prevent stroke in high 2risk patient s wit h non 2rheumaticatrial fibrillati on :result s from t h

2、e in 2ter nati onal multi 2ce nter feasibility trials J .J AmColl Cardiol , 2005, 46(1 :9214.17Sievert H , Lesh MD , Trepels T , et al. Percuta neous leftatrial appendage transcat heter occlusion to prevent stroke in high 2risk patient s with atrial fibrillation :early clinical experie nceJ.Circulat

3、ion , 2002, 105(16 :188721889.18Gurewich V. X imelagatra n 2promises and concern sJ.JAMA ,2005, 293(6 :7362739.? 19?tio n treated wit h ximelagatra n or warfari n :assessme nt of in cide nee , case 2fatalityrate , time course and sites of bleed ing , and risk factors for bleedi ng J .Arch InternMed

4、, 2006, 166(8 :8532859.23On li ne C J. Intern atio nal Jour nal of T ech no logy Assessme nt inHealth CareM.Vol 21. Cambridge :Cambridge University Press ; 2005.24Aguilar M , Hart R. An tiplatelet t herapy for preve ntingstroke in patient s wit h non 2valvular at rial fibrillation and no previous hi

5、story ofstroke or tran sie nt ischemic attacks J.Cochra ne Database Syst Rev , 2005(4 :CD001925.25Cooper NJ , Sutt on AJ , Lu G , et al. comparis on ofstroke preve ntion treat ment s wit h non rheu 2matic , 2006, 166(12:1275.,R , et al. Clopidogrel plus as 2oral anticoagulation for atrial fibrillati

6、on in t he Atrial fibrillation Clopidogrel Trialwit h Irbesartan for prevention of Vascular Event s (ACTIV E W :a random 2isedcon trolled trial J .La ncet , 2006, 367(9526 :190321912.19Choudhury A , G oyal D , Lip GY. X imelagatra n J.DrugsT oday , 2006, 42(1 :3219.20Olss on SB , Halperi n JL. Preve

7、 ntion of in wit h atrial fibrillatio nJ.Semin ,2005, ( 2852292.21Lip :the SPORTIFHaemost Thromb , 2005, 34(Suppl 1222 Douketis J D , Arneklev K , Goldhaber SZ , et al. Compari 2son of bleeding in patient s wit h nonvalvular at rial fibrilla 2(收稿:2007205218 修回:2007211226（本文編輯：金谷英結(jié)合珠蛋白基因多態(tài)性與冠心病劉海波綜述施

8、育平審?！菊?結(jié)合珠蛋白（Hp 又稱觸珠蛋白，是一種酸性糖蛋白，屬急性期反應(yīng)蛋白之一。Hp 通過與游離血紅蛋白結(jié)合而具抗氧化活性，有抑制前列腺素合成、促進(jìn) 血管生成及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等功能。Hp 由于所含輕鏈類型的不同而具有遺傳多態(tài)性 本文綜述了 Hp遺傳多態(tài)性與冠心病的發(fā)生、發(fā)展、治療、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后之間關(guān)系，以便為臨床干預(yù)提供指導(dǎo)依據(jù)。【關(guān)鍵詞】結(jié)合珠蛋白；冠心病；多態(tài)性中圖分類號:R 541.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號：167326583（20080120019204結(jié)合珠蛋白（haptoglobin , Hp 又稱觸珠蛋白,主要由肝臟合成,半壽期為 3. 54d ,相對分B鏈和兩條輕鏈子質(zhì)量

9、為 85000,由兩條重鏈（0鏈組成四聚體,Hp 的多態(tài)性主要是a鏈的遺1211Fa鏈有a傳變異造成。及a兩種,又有a及1Sa兩種遺傳變異體（F 表示電泳遷移率相對為fast ,S 表示 slow ,兩種變異體只有一個氨基酸的12a殘基組成不同1。Hp 和a肽鏈?zhǔn)怯梢粚Φ任换?Hpl 和 Hp 2 所決定,基因定位于人類染色體16q 22. 1,呈共顯性遺傳，因此可以形成常見的三作者單位：315040 浙江省寧波鄞州人民醫(yī)院心內(nèi)科種基因型 Hp 121, Hp 221 和 Hp 2222,即:Hpl 211型由兩條a鏈和兩條B鏈組成,Hp 22l 型由一條? 20?12a鏈、一條a鏈和兩條B

10、鏈組成,Hp 222 型由兩條 2a鏈包含一個長鏈和兩 條B鏈組成。Hp 22等7在對美洲印地安人 206 例冠心病患者和 206 例正常匹配對照組平均隨訪 6 年后進(jìn)行多因素研究發(fā)現(xiàn):Hp 基因型是糖尿病患者發(fā)生冠心病的獨(dú)立的預(yù)測因子，在糖尿病患者中 Hp 222 基因型患冠心病的幾率是 Hp 121 型的 5 倍（P =0. 002 ,而 Hp 221 基因型的患病率居 中。以上研究表明 Hp 222 基因型與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是在阻塞性睡眠呼 吸暫停綜合征和糖尿病患者等高危人群中。阻塞性睡眠呼吸。括等 4研究,故可能 使氧傷導(dǎo)致冠心病的發(fā)生，這可能是糖尿病患者易患冠心病的機(jī)制之一

11、。Hp 2222HB 經(jīng)清道夫受體 CD 163 被清除的a鏈沒有,Hp 221. 7kb 的基因內(nèi)重復(fù)序列而 Hp 12a鏈看上去似乎是由兩條 Hp 12a鏈等位基因獨(dú)特的非同源重組形成3。這樣 Hp 各基因型具有不同的結(jié)構(gòu)而使其生理功能上存在一定的差異，現(xiàn)在關(guān)于 Hp 基因 多態(tài)性及其功能與冠心病的研究成為一個熱點(diǎn)。 1 Hp 生理功能簡介Hp 是一種抗氧化反應(yīng)蛋白，廣泛存在于人類和許多哺乳動物的血清及其他體液中，其主要功能是通過與游離血紅蛋白（heamoglobin , Hb 結(jié)合形成 Hp 2Hb 復(fù)合物,并很快 被單核 2 巨噬細(xì)胞系統(tǒng)介導(dǎo)的清道夫受體 CD 163 清除掉,紅蛋白對

12、組織的氧化損 傷,白從腎小球濾過,Asleh 等4CD 163 在CD 163 發(fā)現(xiàn) 163 清除 Hp 1212HB 的能力要顯能力最弱，因此這可能是 Hp 222 基因型尤其是在氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的高 危患者中冠心病風(fēng)險增加的部分原因。Levy 等8對轉(zhuǎn)基因小鼠的進(jìn)一步研究表明，Hp 222 小鼠增加了鐵（P =0. 002、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和巨嗜細(xì)胞（P =0. 03著強(qiáng)于 Hp 2222HB ,而清除 Hp 2212HB 的能力居中。此外，Hp 作為一種急性 期蛋白,在參與宿主抗感染、損傷組織的修復(fù)以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程中起著重要作 用,其血清含量在感染、創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤、心肌梗死等病

13、理狀態(tài)時顯著升高。此 外,Hp 尚有抑制前列腺素合成、抑制細(xì)菌、促進(jìn)血管在動脈粥樣斑塊內(nèi)的積聚，這可能是其增加冠心病風(fēng)險的另一重要原因。2. 2 Hp 基因多態(tài)性與冠心病患者的轉(zhuǎn)歸及生成及重要的免疫作用2,由此可見，Hp 的這些生理功能均與防止冠心病的發(fā) 生發(fā)展密切相關(guān)。由于 Hp 具有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，而且不同的基因型具有不同的結(jié)構(gòu) 及生理功能，近年來,研究 Hp 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系成為一個新的重要課題。2 Hp 基因多態(tài)性與冠心病2. 1 與冠心病發(fā)病的關(guān)聯(lián)預(yù)后Asleh 等9對美國 506 例伴有糖尿病的急性心肌梗死患者研究表明：Hp 121 似乎能顯著降低患者心肌梗死后 30d 內(nèi)的

14、死亡 率（P=0. 015 和心力衰竭（P =0. 018 的發(fā)生,并且 Hp 121 與更小的心肌梗死面積相 關(guān)。Blum 等10對攜帶 Hp 1 或 Hp 2 的糖尿病小鼠模型行缺血再灌注的研究表明，攜帶 Hp 2 等位基因的糖尿病小鼠其心肌梗死面積較Hp 1 攜帶小鼠顯著增大（P =0.03 ,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后的 Hp 2 攜帶小鼠血漿中具有氧化還原活性的鐵 濃度更高（P =0. 02 ,而 Hp 1 攜帶小鼠白介素 210（IL 210 濃度Pernod 等對歐洲三國（意大利、法國、瑞士 263 人的研究表明，Hp 222 在冠心病高?；颊撸ㄖ坝羞^冠心病事件或糖尿病 或血脂

15、代謝紊亂中的頻率明顯高于健康對照組（42%對 23%, P6=0. 01oLavie 等對 465 例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者和 757 例正常對照 組的研究發(fā)現(xiàn)，在年齡55 歲的患者中 Hp 222 基因型發(fā)生冠心病的危險是 Hp 221 型的 2. 32 倍。同樣,Levy較高（P =0. 04 ,IL 210 作為抗氧化細(xì)胞因子在預(yù)防冠心病的發(fā)生發(fā)展中具有一 定的作用。Roguin 等11對比利時 214 例冠心病患者行? 21?支架治療后 6 個月的隨訪研究表明：在糖尿病患者中 Hp 121 純合子患者沒有一 例發(fā)生再狹窄，而至少攜帶一個 Hp 2 等位基因患者則有超過 50%的狹

16、窄發(fā)生機(jī)率（P 0. 02 ;在所有患者中（糖尿病和非糖尿病，Hp 121 患者的再狹窄率也更低（42%對23%, P 0. 09 ,而且再狹窄率在 Hp 121, Hp 122, Hp 222 中呈遞增的趨勢(21%, 31%, 36%。對德國 935 例伴有糖尿病的冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)(P TCA 治療后Rogui n 等12態(tài)性與冠心病發(fā)生發(fā)展的研究證據(jù)，如 Hp 222 基因是冠心病發(fā)生的促進(jìn)因素，特別是在糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等高危人群中，Hp 222 基因也是冠心病患者轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的不利因素，同時也影響著抗氧化藥物預(yù)防冠心病的療效等等。 現(xiàn)在,對于 Hp 的生理功

17、能及不同 Hp 基因型生理功能上的差異與冠心病發(fā)生發(fā)展關(guān) 系的研究也有了一定的進(jìn)展。但同時也存在少數(shù)不同的觀點(diǎn)及結(jié)論。因此提示我們 冠心病的發(fā)生、發(fā)展在不同人種、，因此,將參 考文獻(xiàn)1Maeda N. DNA polymorphisms in t he con trolli ng regi onof t he huma n haptoglob in genes :a molecular expla nati on for t he haptoglob in221modified phe no type J .Am J Hum Gen et , 1991,49(1 :1582166.2Lan g

18、lois MR , Dela nghe J R. Biological and cli ni cal sig nifi 2cance of haptoglob in polymorphism in huma ns J .Cli n Chem , 1996,42(10 :158921600.3Maeda N , Ya ng F , Barnett DR ,et al. Duplicati on wit hint he haptoglobin Hp 2ge neJ.Nature , 1984, 309(5964 :1312135.跟蹤隨訪一年的研究結(jié)果表明:Hp 2 等位基因與上述患者行 P TC

19、A 后一年內(nèi)的 急性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、再次P TCA 及主要不利的心血管事件等呈顯著相關(guān)性(P 0. 001以上研究均顯示,Hp 222 歸及預(yù)后的不利因素,2氧化和抗炎作用,2型其 14,Hp 基因型然而，De Bacquer 等1615。的研究卻得出了相反的結(jié)論。他們對高家索冠心病患者隨訪10 年的研究表明，攜帶 Hp 121 的冠心病患者死亡率較其他基因型增加 2 倍。但目前關(guān)于其產(chǎn)生的原因和機(jī)制還不清楚。2. 3 與抗氧化藥物預(yù)防冠心病4Asleh R , Marsh S , Shilkrut M , et. al Ge netically deter 2mined heter

20、oge neity in hemoglob in scave nging and suscep 2tibility to diabeticcardiovascular disease J .Circ Res ,2003, 92(11 :119321200.Levy 等17通過冠脈造影隨訪評估冠脈直徑變化,發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后的中老年患者中，如果其攜帶 Hp 121,那么她們在服用作為 抗動脈硬化的維生5Pernod G , Boss on JL , G olshaya n D ,et al. The Diama ntAlpin Dialysis cohort study :cli nico 2biol

21、ogical characters 2tics and cardiovasculargenetic risk profile of incident pa 2tient sJ.J Nephrol , 2004, 17(1 :66275.6Lavie L ,Lota n R , Hochberg I , et al. Haptoglob in poly 2morphism is a risk factor for cardiovascular disease in pa 2tient s wit h obstructivesleep apnea syn drome J .Sleep ,2003,

22、 26(5 :5922595.素 C 和 E 時，冠脈直徑較安慰劑組有顯著改善(P =0. 049 ,尤其在糖尿病患者中 更是如此(P =0.021。相反如果患者攜帶 Hp 222,那此類維生素藥物將加速冠脈直徑變小，在糖尿病患者中尤為明顯(P =0. 027。產(chǎn)生這種現(xiàn)象 的原因可能與 Hp 222 患者有更高的血漿鐵濃度有關(guān)，在鐵的參與下維生素 C 很快被氧化成脫氫抗壞血酸變成氧化劑前體18,即使在額外補(bǔ) 充維生素C 的情況下其血漿濃度仍很難升高。但關(guān)于其更詳細(xì)的機(jī)制還有待進(jìn)一 步研究。3 結(jié)論與展望7Levy AP , Hochberg I , J ablonski K , et al.

23、 Haptoglobinphe no type is an in depe ndent risk factor for cardiovascular disease in in dividuals with diabetes :t he strong heart study J.J Am Coll Cardiol , 2002, 40(11 :198421990.8Levy AP , Levy J E , Kalet 2Lit man S , et al. Haptoglob ingeno type is a determ inant of iron , lipid peroxidatio n

24、 , and macrophage accumulationin t he at herosclerotic plaque J.Arteriosler Thromb Vasc Biol , 2007, 27(1 :1342140.目前國外已對 Hp 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系進(jìn)行了廣泛的研究，并取得了眾 多 Hp基因多? 22?J.Am J Physiol Heart Circ Physiol , 2005, 288(3 :H 13892H 1395.15Den sem CG , Wassel J , Cooper A ,et al. Haptoglob in phe 2no type corr

25、elates wit h developme nt of cardiac tran spla nt vasculopat hyJ.J HeartLung Transplant , 2004, 23(1 :43249.9Suleima n M , Aron son D , Asleh R ,et al. Haptoglob in pol 2ymorphism predict s 302day mortalityand heart failure in patient s wit h diabetes andacute myocardial in farctio n J.Diabetes , 20

26、05, 54(9 :280222806.10Blum S , Asaf R , Guetta J , et al. Haptoglobin geno typedeterm ines myocardial infarct size in diabetic mice J.J Am Coll Cardiol , 2007,49(1 :82287.11Roguin A , Ribichini F , Ferrero V , et al. Haptoglobinphe no type and t he risk of reste no sis after coronary artery ste nt i

27、mpla ntatio nJ .Am J Cardiol , 2002, 89(7 :8062810.16De Bacquer D , De Backer G , Langlois M ,et al. Haptoglo 2bin polymorphism as a risk factor for coronary heart dis 2ease mortality J .1612166.At herosclerosis , 2001, 157(1 :17Levy AP , Friedenberg P , Lotan R ,et al. The Effect ofvitam in t herap

28、y on t he progressi on artery at h 2varies by in post men opausalwome nJ274 2930.18 AR , , B ,et al. Pote ntialiron suppleme ntati on :pro 2oxi 2in vivo ? J.Biochem Biophys Res Com mun,2000,277(3 :5352540.12Roguin A , K och W , Kastrati A ,et al. Haptoglobin geno 2type is predictive of major adverse cardiac