化療后骨髓抑制的處理與預(yù)防

1、化療后骨髓抑制的處理與預(yù)防化療-骨髓抑制： 化療后骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降； 是最常見(jiàn)最嚴(yán)重的副作用； 主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板的減少，對(duì)紅細(xì)胞的影響較小。發(fā)病機(jī)制化療化療生長(zhǎng)活躍生長(zhǎng)活躍 細(xì)胞細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞骨髓造血干細(xì)胞骨髓造血干細(xì)胞皮膚及附屬器皮膚及附屬器子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜卵巢卵巢抑制抑制消化道粘膜消化道粘膜拓泊替康紫杉類(lèi)鉑類(lèi)烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺VP16紫杉醇多西紫杉醇順鉑卡鉑順鉑稍弱卡鉑強(qiáng)，鬼臼毒素不謙讓?zhuān)仙疾蝗敉閯┖?，拓泊替康堪稱(chēng)王。鬼臼毒素鬼臼毒素藥物藥物常見(jiàn)藥物不同藥物的骨髓抑制各不相同藥物藥物抑制最重抑制最重d d恢復(fù)時(shí)間恢復(fù)時(shí)間d dMTX7-1414-21CTX7-1

2、421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-28造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級(jí)(據(jù)WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))血液學(xué)血液學(xué) 0 0度度 度度 度度 度度 度度 血紅蛋白血紅蛋白(g/L) (g/L) 110 110 9595109 109 808094 94 656579 79 65 65 白細(xì)胞白細(xì)胞( (10109 9/L) /L) 4.0 4.0 3 33.9 3.9 2.02.02.9 2.9 1.01.01.9 1.9 1.0 1.0 粒細(xì)

3、胞粒細(xì)胞( (10109 9/L) /L) 2.0 2.0 1.51.51.9 1.9 1.01.01.4 1.4 0.50.50.9 0.9 0.5 0.5 血小板血小板( (10109 9/L) /L) 100 100 757599 99 505074 74 252549 49 25 30天4.667 (1.906-11.426)0.001中性粒細(xì)胞2.0109/L7.875 (2.228-27.836)1周9.036 (3.437-23.752)30天、中性粒細(xì)胞減少、不合理使用抗生素、動(dòng)靜脈插管與惡性血液病患者全身感染有關(guān)粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者李佩文, 等. 2005;5(

4、11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132. 對(duì)對(duì)415 例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞數(shù)例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞數(shù) 0.5 109/L 組感染率顯著組感染率顯著高于中性粒細(xì)胞數(shù)高于中性粒細(xì)胞數(shù)1.0 109/L 組組感染率=感染例次數(shù)/病人例次數(shù)16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.00.50中性粒細(xì)胞數(shù)(109/L)

5、感染率感染率(%)(%)組間比較, P0.05粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者Lin MY,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94. 中性粒細(xì)胞數(shù)（中性粒細(xì)胞數(shù)（109/L） OR值值(95%CI) P 值值0.5相比)6.00 (3.09-11.67)0.5相比)9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/L的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù)的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù) 0.5 109/L 患者的死亡率顯著增加?；颊叩乃劳雎曙@著增加。1523例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析 IDSA指南要

6、求，一旦診斷粒缺伴發(fā)熱，須2h 內(nèi)進(jìn)行治療，因?yàn)樵诹＜?xì)胞缺乏患者中感染可能進(jìn)展非常快。 在FN致死的患者群體中， 2小時(shí)后接受治療的患者占86%發(fā)熱FN是腫瘤急癥第一位2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5三大指南推薦：FN風(fēng)險(xiǎn)20%的方案需要CSF的支持CACA/CSCO？NCCN指南FN高度風(fēng)險(xiǎn)的化療方案 初級(jí)預(yù)防：評(píng)估患者化療發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)，若發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)20%，則需預(yù)防性使用CSF。發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)在10%-20%風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估后考慮使用CSF。 次級(jí)預(yù)防：對(duì)先前化療周期進(jìn)行評(píng)估，如果前一周期發(fā)生患者FN

7、或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，則下一周期需預(yù)防性使用G-CSF。保證足劑量足療程標(biāo)準(zhǔn)化療。治療使用：如果患者預(yù)防性使用了PEG-G-CSF不推薦再使用CSF。G-CSF的應(yīng)用情況G-CSF最佳的使用時(shí)間點(diǎn) 預(yù)防性使用效果最佳聚乙二醇化G-CSFPEG-rhG-CSFG-CSF蛋白PEG分子量 18.8KDa 清除途徑 腎臟 中性粒細(xì)胞介導(dǎo) 半衰期 3.5 h38.8KDa中性粒細(xì)胞介導(dǎo)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)47 h聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子MeyU,etal.SupportCancerCare2007;15(7):877-884PEG-rhG-CSF按需動(dòng)員 平穩(wěn)升白 保護(hù)骨髓PEG-rhG-C

8、SF由中性粒細(xì)胞表面的G-CSF受體介導(dǎo)清除血藥濃度的自我調(diào)節(jié)，按需動(dòng)員，平穩(wěn)升白。每天注射G-CSF后ANC水平搖擺不定PEG-rhG-CSF支持劑量密集型R-CHOP-14化療方案 50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治療 方案：第1天 利妥昔單抗 (375 mg/m2) 第2天 CHOP (標(biāo)準(zhǔn)劑量) 第3天 聚乙二醇化G-CSF (6 mg) 結(jié)果： 化療按時(shí)率：92% CTX和ADM劑量強(qiáng)度：95% 4度粒缺周期數(shù)：19% 發(fā)熱性粒缺周期數(shù)：4%；患者比例：16%Brusamolino E, et al. Haematologica 2006;91:496治療延遲Brusa

9、molino E, et al. Haematologica 2006;91:496脂質(zhì)體磷脂雙分子層鹽酸多柔比星PEG包覆90nm 藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài) 保持藥物穩(wěn)定性 PEG修飾的脂質(zhì)體可逃避免疫系統(tǒng)延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間新型藥物來(lái)降低骨髓抑制的發(fā)生PLD vs.多柔比星：其他不良反應(yīng)的發(fā)生率OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.FN臨床處置 血常規(guī) qd 肝腎功能、血電解質(zhì) 大、小便常規(guī) 血培養(yǎng)（至少2次）或其他培養(yǎng)（尿、糞、咽拭子、皮膚破損、CSF等） 胸片或胸部CT，腹部CT等 脈氧監(jiān)測(cè)已發(fā)生FN患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估低危患者口服抗生素；可在門(mén)

10、診短期觀察；住院時(shí)間短高危患者靜脈抗生素治療；需住院治療；住院時(shí)間長(zhǎng)MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)分特征分值粒缺伴發(fā)熱，無(wú)明顯癥狀或癥狀較輕5無(wú)低血壓（收縮壓90mmHg）5無(wú)COPD4實(shí)體腫瘤，或血液腫瘤且無(wú)霉菌感染史4不伴有需靜脈補(bǔ)液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無(wú)需入院治療3年齡60歲2MASCC：多國(guó)癌癥支持治療學(xué)會(huì)高風(fēng)險(xiǎn)患者高風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評(píng)分7天）4. 肝腎功能不全（轉(zhuǎn)氨酶升高5倍以上或肌酐清除率30ml/min）5. 腫瘤進(jìn)展6. 有臨床表現(xiàn)的肺炎或其他感染7. 過(guò)去2月內(nèi)應(yīng)用阿來(lái)組單抗8. 度口腔炎9. MASCC評(píng)分21分1. 院外發(fā)生發(fā)熱2. 沒(méi)有需要住院治療或密切觀察的急

11、性合并疾病3. 預(yù)計(jì)粒缺持續(xù)時(shí)間較短（7天或更短）4. 體力狀況良好，ECOG 0-1分5. 無(wú)肝功能損傷6. 無(wú)腎功能損傷7. MASCC評(píng)分21分可考慮院外口服抗感染治療或住院必需住院靜脈抗感染治療血小板減少處理方法處理方法TPO 減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低持續(xù) 的時(shí)間白介素 用于實(shí)體瘤、非髓系白血病化療后、度血小板 減少癥的治療血小板輸注 輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在血小板最低階段出血的發(fā)生； 如果患者有3度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板； 如果患者為4度血小板減少，無(wú)論有無(wú)出血傾向，均應(yīng)使用 新鮮冰凍血漿：補(bǔ)充凝血因子腫瘤相關(guān)性貧血 腫瘤相

12、關(guān)性貧血的發(fā)生是多重因素參與的，這些因素包括：腫瘤相關(guān)的出血，腫瘤骨髓侵犯，溶血，營(yíng)養(yǎng)不良，鐵代謝異常，腎臟功能損傷，化療放療引起的骨髓抑制等。 可導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板減少的抗腫瘤藥物大多會(huì)同時(shí)引起貧血，但貧血的出現(xiàn)相對(duì)緩慢，多為慢性貧血。腫瘤相關(guān)性貧血的治療原則1 1）輸血：是治療貧血的傳統(tǒng)方法，通常用于HbHb80g/L80g/L的患者。可快速提升HbHb水平，能迅速減輕癥狀，消除或緩解重度貧血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和潛在危險(xiǎn)性。但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的，對(duì)嚴(yán)重的持續(xù)性貧血難以達(dá)到理想的治療效果。2 2）注射重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPOrhEPO）：是腫瘤相關(guān)性貧血治療的另一選擇。小 結(jié)關(guān)注化

13、療的骨髓毒性l常見(jiàn)不良反應(yīng)、腫瘤治療的劑量限制性毒性。l對(duì)腫瘤治療產(chǎn)生不利影響： 并發(fā)癥增加死亡率（特別是FN出現(xiàn)）； 推遲化療或減低劑量，進(jìn)而影響療效。重視預(yù)防l 預(yù)防性預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF可以顯著降低粒細(xì)胞較少及其并發(fā)癥的發(fā)生。l 新的藥物可以有效降低骨髓抑制的發(fā)生。粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132. 對(duì)對(duì)415 例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：

14、中性粒細(xì)胞數(shù)例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞數(shù) 0.5 109/L 組感染率顯著組感染率顯著高于中性粒細(xì)胞數(shù)高于中性粒細(xì)胞數(shù)1.0 109/L 組組感染率=感染例次數(shù)/病人例次數(shù)16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.00.50中性粒細(xì)胞數(shù)(109/L)感染率感染率(%)(%)組間比較, P0.05粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者Lin MY,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94. 中性粒細(xì)胞數(shù)（中性粒細(xì)胞數(shù)（109/L） OR

15、值值(95%CI) P 值值0.5相比)6.00 (3.09-11.67)0.5相比)9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/L的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù)的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù) 0.5 109/L 患者的死亡率顯著增加?；颊叩乃劳雎曙@著增加。1523例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者Lin MY,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94. 中性粒細(xì)胞數(shù)（中性粒細(xì)胞數(shù)（109/L） OR值值(95%CI) P 值值0.5相比)6.00 (3.09-

16、11.67)0.5相比)9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/L的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù)的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù) 0.5 109/L 患者的死亡率顯著增加?；颊叩乃劳雎曙@著增加。1523例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析PLD vs.多柔比星：其他不良反應(yīng)的發(fā)生率OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)分特征分值粒缺伴發(fā)熱，無(wú)明顯癥狀或癥狀較輕5無(wú)低血壓（收縮壓90mmHg）5無(wú)COPD4實(shí)體腫瘤，或血液腫瘤且無(wú)霉菌感染史4不伴有需靜脈補(bǔ)液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無(wú)需入院治療3年齡60歲2MASCC：多國(guó)癌癥支持治