劉偉利：J波綜合征機理與進(jìn)展

1、劉偉利： J 波綜合征機理與進(jìn)展J 波綜合征機理與進(jìn)展劉偉利張勛 齊大屯 嚴(yán)干新河南省人民醫(yī)院1、 J 波背景 J 波最早是在一個高鈣血癥實驗?zāi)Ｐ椭斜话l(fā)現(xiàn) 的。隨后發(fā)現(xiàn)低體溫可以誘發(fā) J 波的形成，在一次著名的試 驗中演示了 J波在低體溫狀態(tài)下的形成及其與室顫（VF ）之間的關(guān)系，并將J波命名“ Osborn”波。隨著對J波研究的 逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn) J 波與臨床高鈣血癥、 Brugada 綜合征（ Brs ） 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂有密切關(guān)系，在部分心肌缺 血患者心電圖上也發(fā)現(xiàn)了 J 波，尤其是在部分特發(fā)性心室顫 動患者發(fā)現(xiàn) J 波的存在引起人們高度重視。 在大多數(shù)人群中， 心電圖（ECG）

2、上QRS波與ST段銜接處沒有明顯可識別的 成分， J 波則表現(xiàn)為在 QRS 波末端圓頂狀或駝峰狀改變，它 可以表現(xiàn)為一個明顯的 “delta”波，也可以埋藏于 QRS波之 中。當(dāng)J波在心電圖上顯示的時候，它提示心室處于早期復(fù) 極。嚴(yán)干新 教授模擬并證實J波的形成源于心外膜與心內(nèi) 膜在動作電位（ AP） 1期 Ito 密度分布不同，被廣泛的接受。2 J波形成機理（Ito電流導(dǎo)致J波形成的機理）我們知道， 心室細(xì)胞動作電位（AP）1期起重要作用的是Ito。心室Ito （Ito1 ）是電壓門控，非 Ca 依賴的鉀電流，該電流通道被 Kv4.3 編碼并受 4-氨基吡啶（ 4-AP ）調(diào)控。研究者發(fā)現(xiàn)在

3、心 內(nèi)膜、心外膜心肌細(xì)胞 AP 1 期在形態(tài)學(xué)上是不同的，表現(xiàn) 為在心外膜可以看到一個明顯“切跡”（notch）,而這種“切跡” 在心內(nèi)膜 AP 1 期是看不到的，這種不同是 AP 1 期 Ito 引起 的。一系列取自犬類心室區(qū)細(xì)胞的相關(guān)實驗， 證實心外膜 Ito 密度是要高于心肌中層細(xì)胞（ M 層細(xì)胞），并且遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于內(nèi) 膜細(xì)胞。之后通過取自人心外膜及心內(nèi)膜下的心肌細(xì)胞進(jìn)行 研究也得到了類似的結(jié)論。研究表明在正常電活動由心內(nèi)膜 向心外膜傳導(dǎo)過程中 Ito 密度在心外膜與心內(nèi)膜之間存在的 差異導(dǎo)致心電圖（ECG）形態(tài)上形成了 J波。該結(jié)論演示采 用動脈灌注的犬類心臟，研究者可以通過透壁的 ECG

4、 同時 記錄心內(nèi)膜及心外膜的 AP 。在圖 1 （Fig.1-A ）中，我們可 以看到正常電活動由心內(nèi)膜向心外膜傳導(dǎo)時心外膜 AP 1 期 存在明顯的“切跡”導(dǎo)致ECG上形成了 J波，而當(dāng)我們反轉(zhuǎn) 電活動傳導(dǎo)，改為由心外膜向心內(nèi)膜傳導(dǎo)時，我們可以看到 心外膜AP 1期形成的“切跡”明顯落在了 QRS波發(fā)生時段， 故我們在ECG上沒有看到J波（Fig.1-B ）。但有時J波跟QRS 波粘合在一起，表現(xiàn)的并不明顯（Fig.1-C，左），有時候會 形成明顯的切跡（Fig.1-C，右）。在大多數(shù)人群中，由于它 非常小， 時程短， 一般埋藏在 QRS 波之中， 很難被我們發(fā)現(xiàn)。 降低體溫可以導(dǎo)致心外膜

5、AP 1 期“切跡”加深加寬進(jìn)而導(dǎo) 致本來不明顯的J波變得明顯（圖2）。注：A圖：正常電活動由心內(nèi)膜向心外膜傳導(dǎo)時心外膜動作電位（AP） 1期存在明顯的“切跡”導(dǎo)致 ECG上形成了 J 波；B圖：反轉(zhuǎn)電活動傳導(dǎo)，改為由心外膜向心內(nèi)膜傳導(dǎo)時， 我們可以看到心外膜 AP 1 期形成的“切跡”明顯落在了 QRS 波發(fā)生時段，在 ECG上沒有看到J波；C圖：有時J波跟 QRS 波粘合在一起，表現(xiàn)的并不明顯（左） ，有時候會形成 明顯的切跡（右） 。（經(jīng) Yan 允許采用） 注：A:演示降低體溫在人體誘導(dǎo) J波形成，該圖展示了一 名32歲女性在32 C時ECG上出現(xiàn)明顯的J波（左側(cè)圖）， 體溫恢復(fù)到36

6、.3 C時J波反而消失了（右側(cè)圖）；B :演示降 低體溫在動物模型誘導(dǎo) J波形成，該圖展示在36 C心外膜看 到一個很小的 “切跡”，在 ECG 上表現(xiàn) J 波粘合于 QRS 波末 端（左側(cè)圖），在29C，心外膜存在一個較大的“切跡”，相 應(yīng)在ECG上表現(xiàn)為明顯的J波（中間圖），當(dāng)體溫恢復(fù)到34 C 可以看到心外膜的“切跡”明顯縮小，在 ECG 上伴隨形成 一個相對較小的 J 波。（經(jīng) Yan 允許采用）由于 Ito 電流從滅 活狀態(tài)恢復(fù)的過程是相對緩慢的，因此J波對于心率變化很敏感的， 表現(xiàn)為心率依賴性。 心動過緩時心外膜 AP 1 期“切 跡”要比正常心率時更加明顯， 而心動過速時 AP

7、1 期的“切 跡”比正常心率時形態(tài)要小，所以心率越慢，J波在ECG上表現(xiàn)的相對越明顯，心率越快，J波在ECG上表現(xiàn)的相對越不明顯，甚至原來能看到 J波，心率加快時J波反而“消失”了。3、J波綜合征遺傳背景目前普遍認(rèn)同 J波綜合征為一種 心電圖( ECG )上的早復(fù)極模型， 它表現(xiàn)為明顯抬高的 J 點、J波、可伴有也可不伴有 ST段抬高或粘連于 QRS波末端看 不到明顯切跡。 加深的 J 波尤其常見于 Brugada 綜合征( BrS ) 及早期復(fù)極綜合征(ERS),這兩類人群占J波綜合征的絕大 比例，以下主要通過這兩類人群介紹 J 波綜合征的相關(guān)基因 遺傳學(xué)方面的進(jìn)展。 1) Brugada

8、綜合征( BrS) 在 SCN5A(Nav1.5, BrS1) 上有超過 300 多種基因突變被報道跟 Brs 相關(guān)，約占 BrS 人群的 11-28。在 Brs 人群中有 0-13 源于 CACNA1C (Cav1.2, BrS3), CACNB2b (Cav B 2b, BrS4) 及CACNA2D1 (Cav a 2A , BrS9)等編碼鈣通道的位點異常 突變。SCN1B (Na 通道的 B 1 亞基,BrS5), KCNE3 (MiRP2;BrS6), SCN3B (Na 通道的 B 3亞基, BrS7), KCNJ8 (BrS8) andKCND3 (BrS10)等位點基因突變與

9、Brs相關(guān)性雖然也有被報 道，但是很少見 17 。與 BrS 相關(guān)的基因突變主要表現(xiàn)通過 使 INa 與 ICa 通道失去功能， 同時 Ito 或 IK-ATP 通道獲得功 能，進(jìn)而導(dǎo)致 ECG 上出現(xiàn)相關(guān)變化。 2)早期復(fù)極綜合征 (ERS) 近期大多數(shù)關(guān)于 ERS 基因研究都匯集在 SCN5A 基 因，該基因編碼心肌細(xì)胞 Na 通道的 a 亞基。在 KCNJ8 這個 基因上， 有一個與 IK-ATP 通道孔型亞基形成相關(guān)的突變體， 被報道不僅存在于 Brs 人群， 也存在于 ERS 人群。 與編碼心 肌細(xì)胞L-型Ca離子a 1亞基、 B 2亞基和 a 28亞基(CACNA1C, CACNB

10、2, 和 CACNA2D1 )功能缺失相關(guān)的突變體，在ERS患者中并沒有被發(fā)現(xiàn)。4、Ito調(diào)控的J波特點 1、J波的心率依賴性。前面我們提到J波對于心率變化很敏感的，心率加快時，Ito變小，在J波變小的同時，ST段抬 高的幅度會降低，反之依然。這種J波的動態(tài)改變是由Ito從失活狀態(tài)恢復(fù)的過程很緩慢導(dǎo)致的。在短周期中，是沒有 足夠的時間促使 Ito 恢復(fù)到完全激活狀態(tài)，導(dǎo)致部分仍處于 失活狀態(tài)。Ito緩慢恢復(fù)的動力學(xué)特點可以解釋J波的衰減以及特發(fā)性心室顫動（ VF ）及 Brs 患者在運動或者異丙腎上腺 素干預(yù)下下壁導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)明顯J波的原理。J波的動力學(xué)特點提示 J 波與異常復(fù)極化相關(guān)，而不是由去

11、極化或傳導(dǎo)缺陷導(dǎo) 致的。具體有以下幾個方面可以印證：1）在竇性心動過緩或者停搏之后 J 波會增強，然而異常去極化在心動過速時變 得更加明顯；2）奎尼丁能夠減小 J波的振幅或降低抬高的 ST段幅度是因為其能夠阻斷 Ito而不是INa，這就不能用單 純的去極化紊亂去解釋； 3）無論引起 J 波綜合癥的基因突變 是與INa或者ICa，L，Ito，IK-ATP相關(guān)，J波的獨有特征 及ST段抬高都是相似的。2、J波綜合征明顯的性別差異， 表現(xiàn)為男性優(yōu)勢。排除器質(zhì)性心臟病存在的因素，之所以表 現(xiàn)為男性優(yōu)勢，是因為男性比女性的 Ito 更大。人口統(tǒng)計學(xué) 研究發(fā)現(xiàn)在 Brs1 、 ST 抬高及 J 波相關(guān)的猝

12、死方面， 男性比女 性發(fā)生率要高。在犬類的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，雄性的 Ito 比雌 性的要大。但是這種男性優(yōu)勢隨著年齡增加，逐漸消散，提示激素在這個過程中起著重要作用。慢性暴露于睪丸酮之中 能夠通過上調(diào) KV4.3 表達(dá)增加 Ito 密度 23 。這就充分解釋 男性優(yōu)勢的特點。5、J波綜合征誘發(fā)室顫的機制（2相折返 機制）如果受 Ito 調(diào)節(jié)心外膜 AP 的“切跡”足夠深，以至于 接近L-型鈣通道電流（lea，L）激活的閾電位，心外膜 AP 穹窿（dome）就會完全消失。向心外膜 AP穹窿完全消失過 渡期間，有一些很有趣的改變： （ i） AP 穹窿在完全消失之前 表現(xiàn)為顯著的延遲到來，結(jié)果形成反

13、常的 AP 時程延長和我 們所謂的“下斜型ST段抬高”，而這種“下斜型ST段抬高” 其實是在一個巨大的 J 波之后跟隨了一個負(fù)向 T 波；（圖 3） （ ii ）一旦 AP 穹窿完全消失， AP 時程就會縮短大約 40， 這就導(dǎo)致復(fù)極化離散顯著的增加； （iii ）在心外膜， AP 穹窿 的完全消失常常是不均勻的，表現(xiàn)為在一些區(qū)域由于 AP 穹 窿完全消失，導(dǎo)致 AP 時程縮短，而在另外一些區(qū)域表現(xiàn)為 AP 穹窿的顯著延遲。 由于心外膜在 AP 時程上出現(xiàn)顯著的差 異，并且這種延遲出現(xiàn)穹窿的性質(zhì)與早后除極相類似，結(jié)果 這種延遲出現(xiàn)的穹窿在 AP 已經(jīng)消失的區(qū)域就會產(chǎn)生一個新 的動作電位，而這種

14、異常搏動激發(fā)形成室顫（VF）。（圖4）由于 AP 2 期這種穹窿是傳導(dǎo)的，我們就稱之為 2 相折返。 并且 2 相折返機制在人體已經(jīng)得到了成功演示。無論 J 波在 ECG上分布在何處，2相折返都是所有J波綜合征室顫（VF） 發(fā)生的激動者。注：通過記錄犬類心室跨膜動作電位（AP）,可以看到在心外膜（ Epi1 和 Epi2 ），存在明顯加深加寬的“切跡” ，而在心 內(nèi)膜（Endo）是看不到的。這種差異在 ECG上相應(yīng)時段就 表現(xiàn)為在反轉(zhuǎn)朝下的 T 波之前出現(xiàn) “下斜型 ST 段抬高”，其 實就是一個巨大的 J 波。（經(jīng) Yan 允許采用）注：|A:含有J波的室顫患者的II導(dǎo)聯(lián)，在向室顫（VF）進(jìn)

15、 展過程中標(biāo)注了振幅逐漸加大的J 波，在其后伴隨一個逐漸延長的RR間期。B :展示用K開放劑松脂處理過的犬類心 室演示2相折返誘導(dǎo)室顫（VF ）發(fā)生過程，動作電位（AP） 穹窿（dome）的丟失在Epi1存在，而Epi2不存在，這就導(dǎo) 致Epi2的平臺向Epi1傳導(dǎo)，也就是我們所謂的2相折返，這就形成R-on-T節(jié)律，進(jìn)而觸發(fā)室顫（VF）形成。（經(jīng)Yan 允許采用）6、J波綜合征的先天遺傳分型與后天獲得的J波綜合征從早復(fù)極（ER）模式方面來講，有三類先天遺傳分型。第一類： ER 模式主要存在于側(cè)壁心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)，此 類型等同于傳統(tǒng)意義上的早期復(fù)極綜合征（ERS），在健康的男性運動員很常見，但是在室

16、顫存活的患者很少見，此類型 被認(rèn)為發(fā)生惡性心律失常風(fēng)險相對較低；第二類： ER 模式 主要見于下壁或者下壁并側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)， ECG 上下壁導(dǎo)聯(lián)跟特發(fā) 性心室顫動（IVF ）有相似的J波，此類型發(fā)生心室顫動（VF） 風(fēng)險很高，可存在于健康的年輕男性；第三類： ER 模式在 下壁、側(cè)壁和右側(cè)心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)廣泛存在，此類型有極高風(fēng)險形成室顫電風(fēng)暴（ VF storms ），在此類型 BrS 伴隨巨大的 J 波在其他 ECG 導(dǎo)聯(lián)上有時候也可以看到。 雖然很大程度上 J 波綜合征源于先天遺傳，但是它也可以受后天因素影響形 成，這種因后天因素獲得的 J 波也可以導(dǎo)致心室顫動（ VF）。 眾所周知，降低體溫可以形

17、成顯著的 J波，并且誘導(dǎo)室顫（VF） 的發(fā)生，而此過程可以被 Ito 阻滯劑奎尼丁所抑制。在 2004 年，嚴(yán)干新教授首次通過犬類動物模型演示了動作電位 2 相 折返形成 ECG 上 R-on-T 異常的表現(xiàn)在心肌梗死早期心室顫 動（VF）的形成過程中發(fā)揮很重要的作用。犬類右心室內(nèi)增 大的Ito電流與心肌缺血發(fā)生室顫（VF）的發(fā)生率增高有密 切關(guān)系。這項研究被臨床上觀察到的急性冠脈綜合癥患者導(dǎo) 致室顫（ VF ）發(fā)生時存在明顯的 J 波所支持。 7、治療目前 針對 J 波綜合征患者的治療，主要表現(xiàn)在以下三個方面： 1） 藥物治療：Ito電流加強是J波綜合征患者的主要發(fā)病的主要 機制，從理論上講

18、，心臟選擇性的特異性 Ito 阻滯劑應(yīng)當(dāng)治 療有效，但這類藥物尚未研究成功。目前認(rèn)為有效的藥物有 以下三種：奎尼丁：是唯一能顯著阻斷Ito電流的藥物，實驗結(jié)果表明，奎尼丁可糾正心電圖上的異常，防止室顫的 發(fā)生；異丙腎上腺素：可增強L型鈣通道的鈣內(nèi)流（Ica2 ） 并具有B -受體阻滯劑的作用，使患者抬高的ST段恢復(fù)；西洛他唑：是一種磷酸二酯酶 III 抑制劑，其增加 L 型鈣通 道的鈣內(nèi)流（Ica2 ）電流后，可使患者抬高的ST段恢復(fù)正常。但是目前沒有見到有可靠證據(jù)表明藥物治療遠(yuǎn)期改善患 者的預(yù)后，因此，藥物治療有待進(jìn)一步的研究與拓展。2）植入型心臟復(fù)律除顫器 （ICD ）：植入型心臟復(fù)律除顫器 （ICD） 是目前唯一已證實對 J 波綜合征治療有效的方法，能很好的 預(yù)防患者發(fā)生惡性心律失常事件。但是針對不同的患者，是 否應(yīng)該行植入型心臟復(fù)律除顫器（ ICD ）治療仍需我們進(jìn)一 步去研究探討。國際第 2屆早期復(fù)極綜合征（ERS）專家共 識會議推薦：如果患者有心臟猝死發(fā)作史，應(yīng)接受植入型心 臟復(fù)律除顫器（ ICD ）治療；如果患者有暈厥、抽搐病史， 可接受植入型心臟復(fù)律除顫器（ ICD ）治療；如果