制劑處方工藝變更的研究(黃巧巧)

1、2021-12-291制劑處方工藝變更的研究制劑處方工藝變更的研究浙江省食品藥品檢驗(yàn)所浙江省食品藥品檢驗(yàn)所黃巧巧黃巧巧2021-12-292主要內(nèi)容主要內(nèi)容l制劑處方工藝變更申請(qǐng)現(xiàn)況制劑處方工藝變更申請(qǐng)現(xiàn)況l制劑處方及工藝制劑處方及工藝變更研究的總體思路變更研究的總體思路l制劑處方變更及案例分析制劑處方變更及案例分析l制劑生產(chǎn)工藝變更及案例分析制劑生產(chǎn)工藝變更及案例分析l常見問題分析常見問題分析2021-12-293一、制劑處方工藝變更申請(qǐng)現(xiàn)況制劑處方工藝變更申請(qǐng)現(xiàn)況 隨著藥品監(jiān)管工作不斷加強(qiáng)、企業(yè)風(fēng)隨著藥品監(jiān)管工作不斷加強(qiáng)、企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)不斷提高，近兩年來藥品審評(píng)中心險(xiǎn)意識(shí)不斷提高，近兩年來藥

2、品審評(píng)中心接收的補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)任務(wù)有大幅上升。補(bǔ)接收的補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)任務(wù)有大幅上升。補(bǔ)充申請(qǐng)占注冊(cè)申請(qǐng)總量的充申請(qǐng)占注冊(cè)申請(qǐng)總量的50左右。左右。 2021-12-294 l 2021-12-295處方工藝變更情況處方工藝變更情況l制劑處方變更情況制劑處方變更情況l 變更輔料來源、型號(hào)、級(jí)別、規(guī)格變更輔料來源、型號(hào)、級(jí)別、規(guī)格l 變更輔料種類變更輔料種類l 變更輔料用量變更輔料用量l 關(guān)聯(lián)變更關(guān)聯(lián)變更l制劑生產(chǎn)工藝變更情況制劑生產(chǎn)工藝變更情況l 變更生產(chǎn)設(shè)備變更生產(chǎn)設(shè)備l 變更生產(chǎn)工藝條件變更生產(chǎn)工藝條件l 變更藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度變更藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度 l 關(guān)聯(lián)變更關(guān)聯(lián)變更

3、2021-12-296二、二、制劑處方及工藝制劑處方及工藝變更研究的總體思路變更研究的總體思路 變更研究工作的基本原則變更研究工作的基本原則（1）藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體估的主體生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)情況、產(chǎn)品的性質(zhì)等了解最生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)情況、產(chǎn)品的性質(zhì)等了解最為全面和準(zhǔn)確。為全面和準(zhǔn)確。生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。響。對(duì)每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證。對(duì)每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證。2021-12-297（2）全

4、面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響和質(zhì)量可控性的影響 評(píng)估變更對(duì)藥品的影響，如對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物評(píng)估變更對(duì)藥品的影響，如對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或?qū)W、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估行的評(píng)估 。評(píng)估變更前后產(chǎn)品是否質(zhì)量等同，臨床等效。比較研究既評(píng)估變更前后產(chǎn)品是否質(zhì)量等同，臨床等效。比較研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。 產(chǎn)品變更

5、前后并不能保持等同或等效，則需要通過藥學(xué)、產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。 2021-12-298（3）關(guān)于研究用樣品的考慮關(guān)于研究用樣品的考慮研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品。研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品。 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后13批樣品進(jìn)批樣品進(jìn)行行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用變更

6、后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用13批樣品進(jìn)行批樣品進(jìn)行36個(gè)月個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣考察加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣考察 2021-12-299處方中輔料變更的總體考慮處方中輔料變更的總體考慮（1）輔料的性質(zhì)輔料的性質(zhì) l是否為影響制劑藥物溶出是否為影響制劑藥物溶出/釋放的關(guān)鍵性輔料？釋放的關(guān)鍵性輔料？l 非釋藥控制性輔料：如填充劑、助流劑等非釋藥控制性輔料：如填充劑、助流劑等l 釋藥控制性輔料：釋藥控制性輔料：l 緩釋材料種類或用量變更緩釋材料種類或用量變更l 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)滲透泵等藥物釋放物質(zhì)種類或用量變更滲透泵等藥物釋放物質(zhì)種類或用量變更l 經(jīng)皮給藥制劑中促滲劑種類或用量變更經(jīng)皮給藥制劑中促滲劑種類或用量變更

7、l 特點(diǎn)特點(diǎn) 影響藥物釋放行為影響藥物釋放行為l 很可能影響人體生物利用度很可能影響人體生物利用度2021-12-2910處方中輔料變更的總體考慮處方中輔料變更的總體考慮（2）制劑的特性制劑的特性 對(duì)于不同特性制劑，處方、工藝變更對(duì)質(zhì)量、對(duì)于不同特性制劑，處方、工藝變更對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響可能不同。療效和安全性造成的影響可能不同。 緩釋、控釋制劑藥物需要按照臨床治療需要緩釋、控釋制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，在較長的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，一般認(rèn)為緩釋、控釋制劑處方工藝變更對(duì)產(chǎn)品的一般認(rèn)為緩釋、控釋制劑處方工藝變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普

8、通制劑要大，尤其是可能對(duì)體內(nèi)生影響可能較普通制劑要大，尤其是可能對(duì)體內(nèi)生物利用度造成的影響，通過體外研究工作很難進(jìn)物利用度造成的影響，通過體外研究工作很難進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)，也很難通過體外研究工作說明問行分析和預(yù)測(cè)，也很難通過體外研究工作說明問題。題。 2021-12-2911三、制劑處方變更及案例分析制劑處方變更及案例分析變更的分類變更的分類： SFDASFDA發(fā)布的發(fā)布的已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）一）按照變更程度分為按照變更程度分為3 3類類I類變更類變更 屬于限定條件下微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和屬于限定條件下微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、

9、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；一般不需進(jìn)行研究驗(yàn)證工作質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；一般不需進(jìn)行研究驗(yàn)證工作II類變更類變更 屬于限定條件下的中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工屬于限定條件下的中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；響；III類變更類變更 屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。一產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。一般需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和般需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究

10、和/或臨床試驗(yàn)?；蚺R床試驗(yàn)。2021-12-2912制劑處方變更制劑處方變更l哪些變更情況屬于哪些變更情況屬于類變更？類變更？l需滿足哪些限定條件（前提條件）？需滿足哪些限定條件（前提條件）？l研究工作內(nèi)容及研究工作的重點(diǎn)？研究工作內(nèi)容及研究工作的重點(diǎn)？類變更類變更2021-12-2913具體變更情況具體變更情況1 1 普通固體制劑普通固體制劑 崩解劑：淀粉崩解劑：淀粉6%(w/w),6%(w/w),其他為其他為2%(w/w)2%(w/w)包衣液：組成不變包衣液：組成不變, ,2%(w/w)2%(w/w)潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣0.5%(w/w),0.5%(w/w)

11、,其他其他2%(w/w)2%(w/w)助流劑：滑石粉助流劑：滑石粉2%(w/w),2%(w/w),其他其他0.2%(w/w)0.2%(w/w)片劑填充劑：片劑填充劑：10%(w/w);10%(w/w);對(duì)于治療窗窄的藥物，對(duì)于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，調(diào)整幅度或低溶解性及低通透性藥物，調(diào)整幅度5%(w/w)5%(w/w)制粒溶液體積發(fā)生變更，但固體物質(zhì)總量沒有制粒溶液體積發(fā)生變更，但固體物質(zhì)總量沒有類變更:變更輔料用量2021-12-2914改變，只調(diào)整了溶劑用量；或制粒溶液組成不變，改變，只調(diào)整了溶劑用量；或制粒溶液組成不變，用量變更用量變更10%(w/w)10%(w/w)刪

12、除或降低著色劑用量刪除或降低著色劑用量 需要注意的問題：需要注意的問題： 輔料用量變更均按輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的藥物含量按標(biāo)示量的100%100%計(jì)算。如片劑計(jì)算。如片劑原理論片原理論片重，顆粒劑重，顆粒劑原每袋理論重量原每袋理論重量 輔料變更種類多于一種時(shí)，輔料變更種類多于一種時(shí)，輔料用量變更幅度總輔料用量變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無論輔料，無論輔料用量是增加還是減少。用量是增加還是減少。 輔料變更幅度總和一般在輔料變更幅度總和一般在10%10%以內(nèi)。以內(nèi)。 類變更:變更輔料

13、用量2021-12-2915藥物藥物A A 乳糖乳糖淀粉淀粉硬脂酸鎂硬脂酸鎂 理論片重理論片重 變更幅度變更幅度原處方原處方 20mg20mg39mg39mg40mg40mg1mg1mg100mg100mg/ /變更變更1 145mg45mg105mg105mg5%5%變更變更2 238mg38mg45mg45mg104mg104mg 6% 6% 4 4變更變更3 338mg38mg45mg45mg0.5mg0.5mg0.5%0.5%104.5mg104.5mg 6.5% 6.5% 6% 6% 4.5%4.5% 舉例舉例2021-12-29162 2 口服緩釋口服緩釋/ /控釋制劑、腸溶制劑控

14、釋制劑、腸溶制劑非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計(jì)算，計(jì)算，10%(w/w)10%(w/w)釋藥控制性輔料：以原處方中釋藥控制性輔料釋藥控制性輔料：以原處方中釋藥控制性輔料總量計(jì)算，總量計(jì)算，10%(w/w)10%(w/w)。對(duì)于治療窗窄的藥物，。對(duì)于治療窗窄的藥物，5%(w/w)5%(w/w)。刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。色劑中的一種或多種組分。例：片芯例：片芯 藥物藥物A 10mg 10mgA 10mg 10mg 微晶纖維素微晶纖維素 60mg 65mg(5mg,5%

15、60mg 65mg(5mg,5%） 輔料輔料 25mg 25mg25mg 25mg 包衣包衣 乙基纖維素乙基纖維素 5mg 6mg (1mg,20%5mg 6mg (1mg,20%） 100mg100mg2021-12-29173 3 半固體制劑半固體制劑 包括凝膠劑、霜?jiǎng)④浉鄤┑确菬o菌局部給藥包括凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑等非無菌局部給藥制劑制劑刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。輔料用量：輔料用量：10%10%（w/ww/w）4 4 非無菌液體制劑（包括口服溶液劑等）非無菌液體制劑（包括口服溶液劑等）刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。刪除或降低矯味劑

16、、著色劑、香精等用量。處方中增粘劑：處方中增粘劑：10%10%（w/ww/w）。）。其其他輔料：應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的，他輔料：應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的，用量變更幅度參照增粘劑用量變更。用量變更幅度參照增粘劑用量變更。2021-12-2918前提條件前提條件1 1 變更前后藥物溶出變更前后藥物溶出/ /釋放行為保持一致，或釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。保持一致。2 2 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。變或更加嚴(yán)格。2021-12-2919研究驗(yàn)

17、證工作研究驗(yàn)證工作1 1說明變更具體情況。對(duì)新處方進(jìn)行相應(yīng)研究。說明變更具體情況。對(duì)新處方進(jìn)行相應(yīng)研究。2 2對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前后對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出藥物溶出/ /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。3 3對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。4 4對(duì)至少對(duì)至少1212批樣品進(jìn)行批樣品進(jìn)行3636個(gè)月加速及長期留樣考察個(gè)月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

18、2021-12-2920輔料用量輔料用量IIII類變更研究驗(yàn)證工作的重點(diǎn)類變更研究驗(yàn)證工作的重點(diǎn) 根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較研究。后藥品進(jìn)行比較研究。藥物以混懸狀態(tài)存在的半固體制劑、液體制劑藥物以混懸狀態(tài)存在的半固體制劑、液體制劑l 證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有改變證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有改變l 晶型保持一致晶型保持一致l 變更前后藥物釋放行為變更前后藥物釋放行為(半固體制劑半固體制劑) 口服固體制劑口服固體制劑 變更前后溶出變更前后溶出/釋放行為相似性釋放行為相似性l 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的一項(xiàng)重要

19、內(nèi)容，保證批間產(chǎn)品質(zhì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的一項(xiàng)重要內(nèi)容，保證批間產(chǎn)品質(zhì)量一致性量一致性l 比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的重要方法。比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的重要方法。 2021-12-2921舉例舉例1 咪唑立賓片咪唑立賓片 【申請(qǐng)事項(xiàng)】【申請(qǐng)事項(xiàng)】 調(diào)整乳糖用量（調(diào)整乳糖用量（3.3%3.3%） 增加薄膜包衣工藝（增加薄膜包衣工藝（3.3%3.3%） 片劑表面拋光片劑表面拋光片芯片芯變更前變更前變更后變更后咪唑立賓咪唑立賓25.0 mg25.0 mg無水乳糖無水乳糖91.5 mg86.5 mg輔料輔料A20.0 mg20.0 mg輔料輔料B10.0 mg10.0 mg潤滑劑潤滑劑3

20、.5 mg3.5 mg歐巴代包衣歐巴代包衣/5mg巴西棕櫚蠟巴西棕櫚蠟/微量微量2021-12-2922【研究工作】【研究工作】 變更前后溶出比較研究變更前后溶出比較研究 水、水、pH1.2pH1.2、pH4.0pH4.0、pH6.8pH6.8四種介質(zhì)中溶出曲四種介質(zhì)中溶出曲線基本一致線基本一致 三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書。三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 三批中試產(chǎn)品經(jīng)三批中試產(chǎn)品經(jīng)40/RH75%40/RH75%加速實(shí)驗(yàn)加速實(shí)驗(yàn)6 6個(gè)月，個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，與原處方產(chǎn)品加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，與原處方產(chǎn)品加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。一致。 不需要進(jìn)行人體生物等效性實(shí)驗(yàn)。不需要進(jìn)行人

21、體生物等效性實(shí)驗(yàn)。 溶出度和含量測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證。溶出度和含量測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證。 2021-12-2923舉例舉例2 頭孢拉定膠囊頭孢拉定膠囊 【申請(qǐng)理由】改善粉末流動(dòng)性；避免粘沖，減少機(jī)器磨損?！旧暾?qǐng)理由】改善粉末流動(dòng)性；避免粘沖，減少機(jī)器磨損。 【申請(qǐng)事項(xiàng)】增加了硬脂酸鎂，用量為【申請(qǐng)事項(xiàng)】增加了硬脂酸鎂，用量為1% 1% ?！狙芯框?yàn)證工作】【研究驗(yàn)證工作】1.1.提供了處方工藝變更后三批樣品工藝驗(yàn)證報(bào)告提供了處方工藝變更后三批樣品工藝驗(yàn)證報(bào)告 2.2.工藝變更前后三批樣品的溶出行為比較工藝變更前后三批樣品的溶出行為比較 3.3.提供了質(zhì)量研究資料，對(duì)溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定進(jìn)行

22、提供了質(zhì)量研究資料，對(duì)溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證了方法學(xué)驗(yàn)證 4.4.提供了處方變更后提供了處方變更后3 3批樣品采用上市包裝進(jìn)行加速批樣品采用上市包裝進(jìn)行加速6 6個(gè)月以及個(gè)月以及長期長期2424個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù) 【處理意見】同意本品變更處方工藝?！咎幚硪庖姟客獗酒纷兏幏焦に嚒?2021-12-2924具體變更情況具體變更情況用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料 植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料 玉米淀粉替代小麥淀粉玉米淀粉替代小麥淀粉 一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)相同輔料一種型號(hào)輔

23、料替代另一種型號(hào)相同輔料前提條件前提條件 變更前后藥物溶出變更前后藥物溶出/ /釋放行為保持一致，或與體內(nèi)釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。更加嚴(yán)格。 輔料的功能特性一致。輔料的功能特性一致。 類變更:變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別2021-12-2925研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作 同變更輔料用量同變更輔料用量注意！注意！ 此類變更一般認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)影響不顯著，但輔此類變更一般認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)影響不顯著，但輔料型號(hào)或級(jí)別、分子量變

24、更可能引起藥物溶出料型號(hào)或級(jí)別、分子量變更可能引起藥物溶出/ /釋放釋放行為改變（一般伴隨用量改變）。此時(shí)變更研究思路行為改變（一般伴隨用量改變）。此時(shí)變更研究思路及需要進(jìn)行的研究工作與變更輔料用量中及需要進(jìn)行的研究工作與變更輔料用量中類變更是類變更是一致的！一致的！類變更:變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別2021-12-2926具體變更情況具體變更情況 增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其在處增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其在處方中含量不多于方中含量不多于2%(w/w,w/v2%(w/w,w/v） 固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外 觀拋光材

25、料等觀拋光材料等前提條件前提條件 變更前后藥物溶出變更前后藥物溶出/ /釋放行為保持一致，或與體內(nèi)釋放行為保持一致，或與體內(nèi) 吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。更加嚴(yán)格。研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作 同變更輔料用量同變更輔料用量類變更:變更輔料種類2021-12-2927類變更:關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。 生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更的變

26、更; 處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。變更等。 將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。關(guān)聯(lián)變更。2021-12-2928類變更:關(guān)聯(lián)變更 研究工作思路：研究工作思路： 由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更的不同類別，需注意按于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更的不同類別，需注意按

27、照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。別進(jìn)行。 2021-12-2929類變類變更更具體變更情況具體變更情況 緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大 于于10%10%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化 普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化 半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑 制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變

28、制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變 注射劑輔料種類、用量發(fā)生變更注射劑輔料種類、用量發(fā)生變更 共性！共性！對(duì)藥品品質(zhì)均可能產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)對(duì)藥品品質(zhì)均可能產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作行全面的研究和驗(yàn)證工作2021-12-2930類變類變更更研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 1 處方變更必要性？處方變更合理性？處方變更必要性？處方變更合理性？2 2 根據(jù)變更情況、制劑特點(diǎn)、藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)項(xiàng)目對(duì)變更前根據(jù)變更情況、制劑特點(diǎn)、藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)項(xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明處方變更并未引起產(chǎn)品與吸收后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明處方變更并未引起產(chǎn)品與吸收及體

29、內(nèi)療效有關(guān)的重要物理性質(zhì)和指標(biāo)的改變及體內(nèi)療效有關(guān)的重要物理性質(zhì)和指標(biāo)的改變例：口腔或鼻腔定量吸入給藥氣霧劑及干粉吸入劑例：口腔或鼻腔定量吸入給藥氣霧劑及干粉吸入劑 證明變更前后有效部位藥物沉積量未發(fā)生改變。證明變更前后有效部位藥物沉積量未發(fā)生改變。 如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。毒性。2021-12-29313 3 三批樣品符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)報(bào)告書。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)三批樣品符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)報(bào)告書。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí)變更，需進(jìn)行有關(guān)研究。目同時(shí)變更，需進(jìn)行有關(guān)研究。4 4 對(duì)至少對(duì)至少1 13 3批生產(chǎn)規(guī)

30、模產(chǎn)品或在批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMPGMP車間生產(chǎn)的樣品進(jìn)行車間生產(chǎn)的樣品進(jìn)行3 36 6個(gè)月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行個(gè)月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。比較。5 5 考慮進(jìn)行人體生物等效性研究或考慮進(jìn)行人體生物等效性研究或/ /及臨床驗(yàn)證。及臨床驗(yàn)證。 如申請(qǐng)免除生物等效性實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)行充分的研究和分析，如申請(qǐng)免除生物等效性實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)行充分的研究和分析，提供翔實(shí)的依據(jù)。提供翔實(shí)的依據(jù)。 如無法進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，可考慮進(jìn)行臨床驗(yàn)證。如無法進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，可考慮進(jìn)行臨床驗(yàn)證。類變類變更更2021-12-2932 舉例舉例1 某藥物分散片某藥物分散片【申請(qǐng)事

31、項(xiàng)】申請(qǐng)事項(xiàng)】 生產(chǎn)無法放大申請(qǐng)?zhí)幏阶兏a(chǎn)無法放大申請(qǐng)?zhí)幏阶兏鼏栴}：工藝不易控制問題：工藝不易控制 顆粒流動(dòng)相差顆粒流動(dòng)相差 壓片粘沖壓片粘沖 崩解時(shí)間在崩解時(shí)間在3min3min以上以上2021-12-2933 原填充劑得到顆粒流動(dòng)性差，改用流動(dòng)性好的輔原填充劑得到顆粒流動(dòng)性差，改用流動(dòng)性好的輔料替代。料替代。 為解決粘沖的問題，加入硬脂酸鎂適量。為解決粘沖的問題，加入硬脂酸鎂適量。 崩解劑有一定的引濕性，減少其用量；減少微晶崩解劑有一定的引濕性，減少其用量；減少微晶纖維素用量。纖維素用量。 制粒溶劑采用水可能影響親水性崩解劑的特性，制粒溶劑采用水可能影響親水性崩解劑的特性，改用乙醇制粒。

32、改用乙醇制粒。 修改前后的處方存在明顯差異！修改前后的處方存在明顯差異！舉例舉例1 1 變更及分析變更及分析2021-12-2934舉例舉例1 研究工作研究工作l藥物為水不溶性藥物，改用乙醇制粒對(duì)晶型有無影響？藥物為水不溶性藥物，改用乙醇制粒對(duì)晶型有無影響？ 粉末粉末X線衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。線衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。l對(duì)藥物溶出行為的影響？對(duì)藥物溶出行為的影響？ 處方及工藝改變前后樣品溶出曲線基本一致。有關(guān)處方及工藝改變前后樣品溶出曲線基本一致。有關(guān)物質(zhì)變化情況物質(zhì)變化情況 無明顯變化。無明顯變化。 l穩(wěn)定性情況？穩(wěn)定性情況？ 改變處方及工藝后三批樣品室溫放置改變處方及工藝后三

33、批樣品室溫放置19個(gè)月基本穩(wěn)定。個(gè)月基本穩(wěn)定。經(jīng)與原穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資料比較，有效期與原產(chǎn)品一致經(jīng)與原穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資料比較，有效期與原產(chǎn)品一致（二年）。（二年）。l生物等效性情況？生物等效性情況？ 人體生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示變更前后產(chǎn)品生物等效。人體生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示變更前后產(chǎn)品生物等效。2021-12-2935舉例舉例2 2 吡嗪酰胺片吡嗪酰胺片 【申請(qǐng)理由】降低裂片，提高產(chǎn)品溶出度【申請(qǐng)理由】降低裂片，提高產(chǎn)品溶出度, ,提高產(chǎn)品質(zhì)量。提高產(chǎn)品質(zhì)量。 【申請(qǐng)事項(xiàng)】變更藥品處方中已有藥用要求的輔料【申請(qǐng)事項(xiàng)】變更藥品處方中已有藥用要求的輔料( (完全改變完全改變了產(chǎn)品處方，原處方輔料均不采用了產(chǎn)

34、品處方，原處方輔料均不采用) ) 【研究驗(yàn)證工作】【研究驗(yàn)證工作】1.1.提供了處方篩選資料提供了處方篩選資料2.2.對(duì)處方工藝變更前對(duì)處方工藝變更前2 2批樣品和變更后批樣品和變更后3 3批樣品進(jìn)行比較顯示變批樣品進(jìn)行比較顯示變更后產(chǎn)品的溶出情況改善；脆碎度也有改善。更后產(chǎn)品的溶出情況改善；脆碎度也有改善。 3.3.對(duì)處方工藝變更后三批樣品參照中國藥典對(duì)處方工藝變更后三批樣品參照中國藥典20052005年版進(jìn)行了研年版進(jìn)行了研究究, ,符合規(guī)定。未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究。符合規(guī)定。未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究。4.4.提供了處方變更后提供了處方變更后3 3批樣品加速批樣品加速3 3個(gè)月以及長期個(gè)月以及長期3

35、 3個(gè)月的穩(wěn)定個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)性試驗(yàn)數(shù)據(jù) 2021-12-2936【處理意見】未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究，但考慮到【處理意見】未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究，但考慮到本品處方工藝的變更程度不會(huì)造成產(chǎn)品質(zhì)量的明本品處方工藝的變更程度不會(huì)造成產(chǎn)品質(zhì)量的明顯改變，同意本品進(jìn)行人體生物等效性研究。顯改變，同意本品進(jìn)行人體生物等效性研究。 在臨床研究期間，對(duì)本品有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究，根在臨床研究期間，對(duì)本品有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究，根據(jù)結(jié)果制訂合理限度訂入標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)待臨床研究據(jù)結(jié)果制訂合理限度訂入標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)待臨床研究完成后提供完成后提供6 6個(gè)月的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和至少個(gè)月的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和至少6 6個(gè)月個(gè)月的長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)

36、資料。的長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。舉例舉例2 2 續(xù)續(xù) 2021-12-2937四、制劑生產(chǎn)工藝變更及案例分析制劑生產(chǎn)工藝變更及案例分析I I類變更類變更具體變更情況具體變更情況（1）生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程增加質(zhì)量控制方法增加質(zhì)量控制方法 嚴(yán)格控制限度嚴(yán)格控制限度 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加加、刪除或片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加加、刪除或修改印字、標(biāo)記等修改印字、標(biāo)記等2021-12-2938前提條件前提條件 藥品生產(chǎn)工藝沒有改變。藥品生產(chǎn)工藝沒有改變。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。更加嚴(yán)格。 研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 1 說

37、明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)過程控制說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。細(xì)過程控制情況。2 2 對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。于制劑外觀。 2021-12-2939I I類變更類變更具體變更情況具體變更情況（2 2）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更尺寸變更 前提條件前提條件除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加

38、嚴(yán)格?；蚋訃?yán)格。藥物溶出或釋放行為沒有改變。藥物溶出或釋放行為沒有改變。 2021-12-2940研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 1 說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)過程控制說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。細(xì)過程控制情況。2 2 對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。于制劑外觀。3 3 對(duì)至少一批樣品變更前后藥物溶出對(duì)至少一批樣品變更前后藥物溶出/ /釋放行為進(jìn)釋放行為進(jìn)行比較。行比較。 4 4 必要時(shí)，對(duì)變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性

39、試驗(yàn)?zāi)┢谠黾颖匾獣r(shí)，對(duì)變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢谠黾哟啻嗨槎人槎鹊软?xiàng)目考察。等項(xiàng)目考察。 2021-12-2941IIII類變更:生產(chǎn)設(shè)備具體變更情況具體變更情況非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備設(shè)備替代另一種設(shè)備改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更前提條件前提條件藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變。藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變。 變更前后藥物溶出變更前后藥物溶出/ /釋放行為保持一致，或與釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)

40、的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。一致。 2021-12-2942研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 1 說明變更的原因及具體變更情況。說明變更的原因及具體變更情況。2 2 對(duì)變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究。對(duì)變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究。3 3 對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出前后藥物溶出/ /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。4 4 樣品檢驗(yàn)樣品檢驗(yàn) 5 5 對(duì)至少對(duì)至少1 13 3批樣品進(jìn)行批樣品進(jìn)行

41、3 36 6個(gè)月加速試驗(yàn)及長期個(gè)月加速試驗(yàn)及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。 2021-12-2943II類變更:制劑生產(chǎn)過程具體變更情況具體變更情況口服固體制劑口服固體制劑 物料混合過程的混合時(shí)間及混物料混合過程的混合時(shí)間及混合速度等變更合速度等變更半固體制劑半固體制劑 混合過程中的混合速度、混合時(shí)混合過程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更 水相與油相混合過程的變更水相與油相混合過程的變更前提條件前提條件 同生產(chǎn)設(shè)備同生產(chǎn)設(shè)備IIII類變更類變更研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作 同生產(chǎn)設(shè)備同生產(chǎn)設(shè)備IIII

42、類變更類變更2021-12-2944II類變更：特殊制劑外形具體變更情況具體變更情況 緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更尺寸變更 前提條件前提條件變更前后藥物溶出變更前后藥物溶出/ /釋放行為保持一致，或與體釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。致。 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格或更加嚴(yán)格。2021-12-2945研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 1 說明變更的原因及具體變更情況。說明變更的原因及具體變更情況。2

43、 2 對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出前后藥物溶出/ /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。3 3 樣品檢驗(yàn)樣品檢驗(yàn) 2021-12-2946III類變更具體變更情況具體變更情況藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的生重大變化的 口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反；反?干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍?，或相反干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍?，或相?可能影響制劑控釋或緩

44、釋特性的變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的變更 可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更 2021-12-2947研究驗(yàn)證工作研究驗(yàn)證工作1 1、說明生產(chǎn)工藝變更原因及詳細(xì)變更情況，、說明生產(chǎn)工藝變更原因及詳細(xì)變更情況，進(jìn)行詳細(xì)的工進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究證明工藝變更的合理性藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。及詳細(xì)過程控制情況。2 2、對(duì)變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證對(duì)變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證 具體可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原

45、則進(jìn)行。具體可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。3 3、選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品、選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)，重點(diǎn)證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥品溶出證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥品溶出/ /釋放行為改變，或并釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。改變。 變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究雜質(zhì)的毒性。變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究雜質(zhì)的毒性。2021-12-2948研究驗(yàn)證工作（續(xù)）研究驗(yàn)證工作（續(xù)）4 4、對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)、對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn) 5 5、對(duì)變更

46、后至少、對(duì)變更后至少1 13 3批樣品進(jìn)行批樣品進(jìn)行3 36 6個(gè)月加速及長期留樣個(gè)月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。注意考察雜質(zhì)的毒考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。注意考察雜質(zhì)的毒性。性。6 6、對(duì)于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制、對(duì)于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋劑和緩釋/ /控釋制劑，此類變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效控釋制劑，此類變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行人體生物等效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和性研究和/ /或臨床試驗(yàn)?；蚺R床試驗(yàn)。 如申請(qǐng)免除生物等效性研究

47、，需進(jìn)行充分的研究和分析。如申請(qǐng)免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。2021-12-2949舉例舉例 某藥物片劑某藥物片劑【申請(qǐng)事項(xiàng)】【申請(qǐng)事項(xiàng)】1 1、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料；、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料； 2 2、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝；、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝； 3 3、改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。、改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。 【存在問題】【存在問題】由于調(diào)整生產(chǎn)設(shè)備，導(dǎo)致原處方在新設(shè)備上由于調(diào)整生產(chǎn)設(shè)備，導(dǎo)致原處方在新設(shè)備上的顆粒流動(dòng)性差，壓片粘沖、片重差異大，而單獨(dú)增加粘的顆粒流動(dòng)性差，壓片粘沖、片重差異大，而單獨(dú)增加粘合劑以及潤滑劑的用量，又造成溶出下降。合劑以及潤滑劑的用量，又造成溶出下降。原處方原處方現(xiàn)處方和工藝現(xiàn)處方和工藝處方組成處方組成主藥、淀粉主藥、淀粉10%淀粉漿、羧甲基淀粉漿、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂淀粉鈉、硬脂酸鎂刪掉刪掉10%淀粉漿淀粉漿增加增加微粉硅膠微粉硅膠 、羥丙羥丙纖維素、纖維素、PVP K90生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝發(fā)生變更發(fā)生變更生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更發(fā)生變更屬于屬于IIIIII類變更類變更2021-12-2950【研究工作】【研究工作