免疫治療新進(jìn)展

1、2021/3/271腫瘤免疫治療進(jìn)展2021/3/272目錄腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展232021/3/273免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細(xì)胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和CD4+輔助T細(xì)胞的激活和增值,并殺傷腫瘤細(xì)胞。機體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活（抗原呈遞細(xì)胞 & T細(xì)胞）T細(xì)胞遷移至腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）T細(xì)胞浸潤腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞）識別腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞）殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）Chen DS, Mell

2、man I. Immunity. 2013;39(1):1-10.2021/3/274T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負(fù)向調(diào)節(jié)血管淋巴結(jié)腫瘤Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)2021/3/275逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.20

3、11年Cell雜志上的一篇經(jīng)典綜述,總結(jié)了腫瘤細(xì)胞的十大基本特征。2021/3/276腫瘤通過多種途徑抑制免疫,避免摧毀腫瘤可通過多種細(xì)胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細(xì)胞MDSC,MDSC可直接損傷T和NK細(xì)胞或誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生。對樹突狀細(xì)胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機制。造血干細(xì)胞 HSC腫瘤樹突狀細(xì)胞 DC協(xié)同刺激能力受損Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.2021/3/277腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用腺苷, 代謝干擾，細(xì)胞裂解抑制性DCMotz GT

4、, Coukos G. Immunity. 2013;39(1):61-73.抑制T細(xì)胞激活殺死T細(xì)胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子2021/3/278免疫平衡影響腫瘤結(jié)局腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用,包括Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、MDSC和各種細(xì)胞因子,例如IL-6和TGF-等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進(jìn)展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進(jìn)展Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制抗腫瘤免疫作用2021/3/279目錄腫瘤免疫

5、學(xué)理論動態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展232021/3/2710傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性手術(shù)切除的方式常因為癌細(xì)胞入侵蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果有限化療受限于對體內(nèi)其他正常組織的毒性放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害傳統(tǒng)療法對身體有較大負(fù)擔(dān),并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后,無論是何種方式都難以治愈Vinay DS, et al. Semin Cancer Biol. 2015.2021/3/2711腫瘤免疫治療:新興治療方式能否有新的治療方式,在減少相關(guān)毒性的同時治療更大比例的患者,尤其是進(jìn)展期不能手術(shù)的患者?腫瘤免疫治療Seetharamu N. Semin Thor

6、ac Cardiovasc Surg. 2014;26(1):26-35.2021/3/2712腫瘤免疫治療:發(fā)展趨勢和研究熱點傳統(tǒng)療法 手術(shù)切除 化療 放射治療 小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法 調(diào)動機體的免疫系統(tǒng),增強抗腫瘤免疫力,殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢2021/3/2713腫瘤免疫治療:2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎:三位科學(xué)家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻(xiàn)獲獎發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用 受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)2021/3/2714腫瘤免疫治療:2013年十大科學(xué)突破之首腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學(xué)突破2021

7、/3/2715腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細(xì)胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗劑Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.2021/3/2716腫瘤免疫治療方式概況過繼細(xì)胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關(guān)抗原

8、抗腫瘤T細(xì)胞免疫檢查點阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽細(xì)胞因子干擾素Matsueda S, Graham DY. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657-66.2021/3/2717腫瘤疫苗抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原呈遞作用,動員新的T細(xì)胞并誘導(dǎo)慢性活化的非保護(hù)性CD8+T細(xì)胞向健康CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變,進(jìn)而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL,以及長壽記憶性CD8+T細(xì)胞，以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細(xì)胞（死亡/基因修飾）細(xì)菌載體病毒載體類病毒顆粒1. Palucka K,

9、Banchereau J. Immunity. 2013;39(1):38-48.2. Massarelli E, et al. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(1):53-63.2021/3/2718免疫檢查點阻斷劑T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號和抑制信號（”檢查點”）的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點。阻斷抑制受體是目前的研究熱點。激活受體抑制受體”免疫檢查點”T 細(xì)胞抗腫瘤活性Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗2021/3/2719免疫檢查點阻斷劑:抗CTLA

10、-4單抗T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活受抑T細(xì)胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細(xì)胞上的一種跨膜受體,與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié),與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng),如 anti CTLA-4 單抗 Ipilimumab。Shepherd FA, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(10):1763-73.2021/3/2720免疫檢查點阻斷劑: 抗PD-1/PD-L1單抗Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl

11、; abstr 3002).PD-1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá),功能是抑制細(xì)胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子,而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2,抑制T細(xì)胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。如 anti PD-1 單抗 Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如:Nivolumab抗原呈遞2021/3/2721基因工程修飾的T細(xì)胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細(xì)胞,然后用病毒轉(zhuǎn)染一個基因（基因來源于抗體的叫CAR,來源于TCR的叫TCR）進(jìn)去,該基因

12、編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū)， ，然后于體外經(jīng)各種細(xì)胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴增后再回輸至體內(nèi)。Kalos M, June CH. Immunity. 2013;39(1):49-60.2021/3/2722胸腺肽1用于腫瘤免疫治療日達(dá)仙是合成的胸腺肽1,與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽1相同,是含有28個氨基酸的多肽。1. 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答2. 直接作用于腫瘤細(xì)胞,增加其被免疫系統(tǒng)識別的能力樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞IL-2、INF-1. Garaci E, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1269:

13、26-33.2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12.免疫清除腫瘤細(xì)胞2021/3/2723胸腺肽1的抗腫瘤免疫作用機制-刺激T細(xì)胞分化成熟-激活NK細(xì)胞-激活樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞-促進(jìn)細(xì)胞因子釋放,如IL-2、IFN作用于免疫細(xì)胞,促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答-增加腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)-增加腫瘤特異性抗原的表達(dá)-抑制腫瘤細(xì)胞生長激活先天和獲得性免疫應(yīng)答,調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的免疫表型,增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識別的能力,促進(jìn)腫瘤免疫清除。作用于腫瘤細(xì)胞,增強腫瘤免疫原性,抑制腫瘤生長1. Garaci E, et al. Ann N Y A

14、cad Sci. 2012;1269:26-33.2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12.2021/3/2724胸腺肽1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況免疫調(diào)節(jié)2021/3/2725綜合免疫治療:多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程,將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細(xì)胞,改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進(jìn)T細(xì)胞增殖和殺傷腫瘤有效的腫瘤疫苗抑制負(fù)向免疫調(diào)控van den Boorn JG, Hartmann G. Immunity. 2013;39(1):

15、27-37.2021/3/2726免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法,并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合,是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率,帶來持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細(xì)胞因子手術(shù)LAG-3過繼免疫細(xì)胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB聯(lián)合療法的潛在可選方案Sharma P, Allison JP. Science. 2015;348(6230):56-61.2021/3/2727目錄腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新

16、進(jìn)展232021/3/2728ASCO2015:聚焦免疫治療,PD-1獲獎腫瘤免疫治療無疑是ASCO 2015的熱點。Suzanne L. Topalian博士因其在她對細(xì)胞程序化凋亡(PD-1)及其配體PD-L1的研究的突出貢獻(xiàn),被授予“David A. Karnofsky Memorial Award”大獎,并帶來“PD-1通路阻斷治療癌癥”的專題報告。Dr. Suzanne L. Topalian2021/3/2729Nivolumab (NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimumab (IPI) 與IPI單藥對新治進(jìn)展黑色素瘤患者的療效和安全性對比:一項III期臨床研究 Efficacy a

17、nd safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067)Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.2021/3/2730研究設(shè)計主要終點:PFS、OS（隨訪中）次要終點:客觀反應(yīng)率（OR

18、R）by RECIST v1.1、安全性NIVO 1 mg/kg Q2W + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses，隨后 NIVO 3 mg/kg Q2WIPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses + placebo新治進(jìn)展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病進(jìn)展或不能接受的毒性患者按PD-L1 狀態(tài), BRAF 突變情況, 以及M-分期分層治療結(jié)束RNIVO 3 mg/kg Q2W + placeboJedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.2021/3/2731主要終點PFS、次要

19、終點ORRNIVO + IPI (N = 314)NIVO (N = 316)IPI (N = 315)Median PFS,months (95% CI)11.5 (8.916.7)6.9 (4.39.5)2.9 (2.83.4)HR (95% CI)vs IPI0.42 (0.310.57)*0.57 (0.430.76)*-HR (95% CI)vs NIVO0.74 (0.600.92)*-ORR (95% CI)57.6% (52.063.2)*43.7% (38.149.3)*19.0% (14.923.8)CR rate11.5%8.9%2.2%Jedd D. Wolchok,

20、et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.*P 0.00001 vs IPI. *Study not statistically powered for this comparison.2021/3/2732研究結(jié)論NIVO + IPI 及 NIVO 單藥 臨床療效優(yōu)于 IPI 單藥NIVO + IPI 與 NIVO 單藥結(jié)果對比提示二者具有療效互補作用NIVO + IPI 未觀察到新的安全事件或藥物相關(guān)性死亡Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.2021/3/2733

21、Nivolumab(NIVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（non-SQ NSCLC）中療效的比較:一項III期隨機對照臨床試驗（ CheckMate 057 ）Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC)Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abst

22、r LBA109.2021/3/2734研究設(shè)計主要終點:OS次要終點:客觀反應(yīng)率（ORR）by RECIST v1.1、PFS、PD-L1表達(dá)情況、生活質(zhì)量、安全性鉑類化療或TKI治療失敗進(jìn)展的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（non-SQ NSCLC）N=582Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.至疾病進(jìn)展or 因毒性或因其他疾病中斷NIVO 3 mg/kg Q2WN=292DOC 75 mg/m2 Q3WN=290R2021/3/2735研究結(jié)果療效評估NIVO (n=292)DOC (n=290)mOS, mo

23、(95% CI)12.2 (9.7, 15.0)9.4 (8.0, 10.7)1年 OS, % (95% CI)50.5 (44.6, 56.1)39.0 (33.3, 44.6)mORR,mo (95% CI)17.1 (8.4not estimable)5.6 (4.47.0)mPFS, mo (95% CI)2.3 (2.2, 3.3)4.2 (3.4, 4.9)1年 PFS, % (95% CI)18.5 (14.1, 23.4)8.1 (5.1, 12.0)*m=中位PD-L1-可定量患者PD-L1 表達(dá)NIVO, n(N=231)DOC, n(N=224)OS HR (95% CI

24、)1%1081010.9 (0.66, 1.24)1%1231230.59 (0.43, 0.81)5%1361381.01 (0.76, 1.33)5%95860.43 (0.3, 0.63)10%1451451.00 (0.76, 1.31)10%86790.4 (0.27, 0.59)Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.2021/3/2736研究結(jié)論在鉑類化療失敗進(jìn)展的non-SQ NSCLC 患者中,NIVO展現(xiàn)出顯著優(yōu)于多西他賽的OS（HR=0.73,P=0.00155）和ORR（19.2% vs.

25、12.4%,P=0.0235）獲益PD-L1表達(dá)與NIVO治療獲益相關(guān)NIVO 3 mg/kg Q2W的安全性優(yōu)于DOCLuis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.2021/3/2737Nivolumab治療肝癌（HCC）進(jìn)展患者的療效和安全性:一項I/II期臨床試驗(CA209-040）Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209

26、-040Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.2021/3/2738研究設(shè)計主要終點:安全性次要終點:抗腫瘤活性（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）、藥動學(xué)、免疫原性23例患者中斷治療，原因：疾病進(jìn)展（N=17）、完全緩解（ N=2）、藥物相關(guān)不良反應(yīng)（ N=2 ）、非藥物不良反應(yīng)（ N=2 ）nivolumab 0.1 10 mg/kgQ2w患者根據(jù)感染肝炎病毒情況分層Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.

27、sorafenib治療失敗,組織學(xué)證實的進(jìn)展HCC患者,CP評分B7N=4118例患者治療至2年（48 doses）2021/3/2739安全性及療效結(jié)果Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.最佳總體反應(yīng)未感染患者(n = 20)感染HBV/HCV患者(n = 19)Total(N = 39)CR (n)202PR (n)167SD (n)12618PD (n)5712所有等級藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為71%（3/4級 發(fā)生率17%）。發(fā)生率5%的3/4級不良反應(yīng)包括AST升高（12%）,ALT升

28、高（10%）,脂酶升高（5%）39 例患者具有可評價的療效:6個月OS為72%2021/3/2740研究結(jié)論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來持續(xù)緩解獲益,不良反應(yīng)發(fā)生情況在可管理范圍內(nèi)6個月OS結(jié)果良好（72%）Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.2021/3/2741嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療效和安全性Safety and antitumor activity of chimeric antigen receptor modified T c

29、ells in patients with chemotherapy refractory metastatic pancreatic cancer.Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.2021/3/2742研究設(shè)計主要終點:安全性、生產(chǎn)可行性次要終點:臨床和免疫反應(yīng)CAR-T 輸注3次/周，共3周化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺導(dǎo)管腺癌患者（ECOG 0-1,足夠器官功能）N=10Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3

30、007.CAR-T:自體T細(xì)胞體外轉(zhuǎn)錄 mRNA,瞬時表達(dá)間皮素-特異的CAR,包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域2021/3/2743安全性及療效結(jié)果納入研究的10例患者中,6例完成治療。退出原因:2例治療前疾病進(jìn)展,1例因CAR-T生產(chǎn)失敗,1例血漿分離失敗53 of 54（98%）計劃的CAR-T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好，未發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定（by RECIST 1.1），1例患者療程結(jié)束后4個月維持疾病控制研究結(jié)論:間皮素重定向的CAR-T 療法在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗腫瘤效果的初步證據(jù)Gregory La

31、wrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.2021/3/2744基于腫瘤和免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)情況的NSCLC分子、免疫和組織學(xué)特征及其對anti-PD-L1抗體MPDL3280A反應(yīng)性的關(guān)系Molecular, immune and histopathological characterization of NSCLC based on PDL1 expression on tumor and immune cells and association with response to the anti-PDL1 a

32、ntibody MPDL3280AScott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.2021/3/2745研究設(shè)計對樣本腫瘤細(xì)胞（TC）和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（IC）的PD-L1表達(dá)情況進(jìn)行測定NSCLC組織樣本,來自MPDL3280A 研究（N=498）或非研究隊列（N=706）按PD-L1表達(dá)增加情況進(jìn)行TC 0-3和 IC 0-3的評分,對亞組樣本進(jìn)行組織學(xué)、基因表達(dá)特征研究Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.2021/3/27

33、46TC3 或IC3,TC2/3 或 IC2/3,以及TC1/2/3 或 IC1/2/3 腫瘤在NSCLC中的比例分別20%,40%和65%TC0 和IC0（ 35% ）顯示出極少或無免疫浸潤或激活特征觀察到TC中 PD-L1 啟動子甲基化程度和PD-L1表達(dá)水平反向相關(guān)，提示PD-L1可能受TC中表觀遺傳學(xué)事件影響研究結(jié)果Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.TC3 腫瘤IC3 腫瘤重疊1%低頻率免疫浸潤,若有則主要位于周圍基質(zhì)。微環(huán)境結(jié)締組織增生和硬化高頻率的腫瘤、基質(zhì)及表面內(nèi)免疫浸潤,更多的B細(xì)胞和N

34、K細(xì)胞2021/3/2747研究結(jié)論以前未認(rèn)識到NSCLC 可以被分為具有不同分子和組織學(xué)特征的亞類,并對靶向PD-L1療法的敏感性有區(qū)別PD-L1在TCs或Ics中的表達(dá)可能導(dǎo)致對MPDL3280A敏感,但其免疫背景和反應(yīng)可能有所區(qū)別Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.2021/3/2748黑色素瘤患者對CTLA4抑制療法臨床反應(yīng)的基線血清預(yù)測因子Baseline serum predictors of clinical response to CTLA4 inhibitor therapy in me

35、lanoma patientsKrisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.2021/3/2749研究設(shè)計對樣本進(jìn)行440種蛋白的分析，平臺：RayBio Quantibody 1. 轉(zhuǎn)移黑色素瘤者, Ipilimumab 治療前收集基線血清樣本2.選擇5例Ipilimumab反應(yīng)患者和5例無反應(yīng)患者的樣本選擇具有顯著差異的蛋白Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.在另一個患者隊列中進(jìn)行驗證（N=15）2021/3/275044

36、0種蛋白中,29種在反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者中表達(dá)有顯著差異。其中7種在反應(yīng)患者中上調(diào),22種下調(diào)具有最顯著的表達(dá)差異的蛋白（protein B）在5例反應(yīng)患者中均檢測不到,而在5例無反應(yīng)患者中的4例中檢測到表達(dá)FCg RIIBC 在反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者中的表達(dá)有差異;VEGF-A無差異研究結(jié)果:蛋白表達(dá)差異Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.2021/3/2751研究結(jié)果:結(jié)果驗證驗證隊列(原10例患者+新增15例患者=25)中,使用了不同的ELSA和抗體FCg RIIBC 和VEGF-A得到了可重復(fù)的結(jié)果;但 protein B 用另一種ELISA/抗體得到的結(jié)果不一致,可能與不同的試驗系統(tǒng)結(jié)合的抗原表位不同有關(guān)VEGF-AProt