可見異物檢查法北京市藥品檢驗(yàn)所

1、2021/4/272l一. 概述l二. 方法l三. 現(xiàn)狀l四. 問題2021/4/273l1. Chp.2005新增附錄l 國食藥監(jiān)注2005373號附件：l “可見異物檢查法補(bǔ)充規(guī)定”l2. 與不溶性微粒檢查相銜接的一個項(xiàng)目2021/4/274l3. 可見異物的定義：l 可見異物是指存在于注射劑、滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50m。2021/4/275l4. 類型：l 外源性物質(zhì)：纖毛、金屬屑、玻璃屑等l 內(nèi)源性物質(zhì)：原料相關(guān)的不溶物、藥 物放置后析出的沉淀物等2021/4/276l5. 增訂可見異物檢查法的意義l（1）臨床需要l（2）生產(chǎn)環(huán)境、過程

2、及處方的間接控制l（3）藥典發(fā)展的需要2021/4/277l6. “可見異物檢查法”相比“澄明度檢查法”l（1）取樣量少了l（2）標(biāo)準(zhǔn)提高了2021/4/278 1. 可見異物的檢查方法包括：l （1）燈檢法：經(jīng)典方法l （2）光散射法：燈檢法不適用的品種選用本法l （3）顯微鏡法-破壞性檢查，可作為企業(yè)對異物進(jìn)行定性、查因的手段2021/4/279l2. 方法簡介l（1）燈檢法：l 裝置：光照度可調(diào)節(jié)，有黑白背景l(fā) 人員：視力測驗(yàn)4.9或以上矯正后應(yīng)5.0或以上；無色盲l 檢測：旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)藥液使可見異物懸浮后用目檢視l l 2021/4/2710l（2）光散射法l 儀器：可見異物測定儀l 檢

3、測過程：校準(zhǔn)（用標(biāo)準(zhǔn)粒子） 計算閾值上樣品瓶調(diào)整視窗設(shè)置旋瓶時間、靜置時間、測定限值等樣品測定給出有無粒子的結(jié)果2021/4/27112021/4/27122021/4/27132021/4/2714 檢測原理：以激光為光源,當(dāng)入射光照射溶液時,溶液中存在的不溶性物質(zhì)使入射光發(fā)生散射，散射的能量與不溶性物質(zhì)的大小有關(guān)。儀器通過對激光散射能量進(jìn)行測量并與規(guī)定的閾值比較，確定溶液中是否存在體積達(dá)到或超過規(guī)定的固體物質(zhì)。 2021/4/2715l3. 方法比較l （1）燈檢法簡便、實(shí)用、成本低，適合多數(shù)品種。但受主觀因素影響較大，對粒子捕捉、辨別、判定的尺度不一。l （2）光散射法較為客觀，但目前存

4、在成本高、適用品種少、參數(shù)設(shè)置不當(dāng)影響檢測結(jié)果等缺點(diǎn)。 2021/4/2716l4. 溶液的制備l （1）溶液型樣品：直接測定l （2）無菌原料、注射用無菌粉末：l除另有規(guī)定外，取供試品5份（5支/瓶），用適宜的溶劑及適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幏廴咳芙夂髾z查。l 2021/4/2717l*適宜的溶劑：la. 應(yīng)無可見異物。lb. 對水溶性藥物，一般使用不溶性微粒檢查用水。lc. 溶劑量應(yīng)確保藥物溶解完全（但一般不超過制劑容器體積）并便于觀察2021/4/2718l*適當(dāng)?shù)姆椒╨a. 溶解方法應(yīng)與其制劑使用說明書中注明的臨床使用前處理的方式相同。如除振搖外還需輔助其他條件，則應(yīng)在各品種正文項(xiàng)下進(jìn)行規(guī)定。2

5、021/4/2719l5. 對光照度的要求：l（1）無色供試品溶液：10001500lx；l（2）透明塑料容器包裝或有色供試品溶液：20003000lx；l（3）混懸型供試品僅檢查色塊、纖毛等明顯可見異物，光照度為4000lx。2021/4/2720l6. 判斷標(biāo)準(zhǔn)：l（1）不得檢出：煙霧狀微粒柱，金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2的纖維和塊狀物等明顯外來污染的可見異物。l（2）可以復(fù)查：檢出2以下的短纖維及點(diǎn)、塊等。2021/4/2721l7. 復(fù)查標(biāo)準(zhǔn)：l（1）溶液型靜脈用注射劑：20支中有1支檢出，另取20支復(fù)查，不得檢出l（2）溶液型非靜脈用注射劑：20支中如檢出，另取20支復(fù)查，初

6、復(fù)試40支中檢出不得超過2支2021/4/2722l（3）溶液型滴眼液：20支中如有檢出，另取20支復(fù)試，初、復(fù)試的供試品中，檢出不得超過3支。l（4）混懸型注射液和滴眼液：不檢查其它可異物2021/4/2723l（5）注射用無菌粉末：5支中檢出1支不符合規(guī)定，另取10支復(fù)試，應(yīng)符合規(guī)定 化學(xué)藥 每支（瓶）中4個l生化、抗生素和中藥l規(guī)格2g 每支（瓶）中10個l規(guī)格2g 每支（瓶）中8個2021/4/2724l（6）無菌原料藥：5份中如有1份不符合規(guī)定，另取10份同法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。l化學(xué)藥 每份中2個l生化、抗生素和中藥 每份中5個2021/4/2725l（7）補(bǔ)充說明：la. 既可靜

7、脈用也可非靜脈用的品種應(yīng)執(zhí)行靜脈用制劑的標(biāo)準(zhǔn) lb. 凍干粉針屬于注射用無菌粉末lc. 大輸液屬于溶液型靜脈用注射液2021/4/2726l1. 我所近3年來的可見異物檢驗(yàn)結(jié)果l 國內(nèi)3994批樣品：77批不合格l 進(jìn)口5658批樣品：5批不合格2021/4/2727l2. 參加2010年版藥典可見異物課題協(xié)作 組的檢驗(yàn)情況l（1）到目前為至，11個藥檢所共檢測：l 生化藥：78批（18批不合格，23.1%）l 化學(xué)藥：116批（31批不合格，26.7%）l 抗生素：79批（19批不合格，24.1%）l 中藥：14批（6批不合格，42.8%）2021/4/2728l（2）不合格原因：l 玻璃

8、纖毛 金屬 黑點(diǎn) 白塊 白點(diǎn) l 生化藥(18批) 13 1 1 3 0 0l 化學(xué)藥(31批) 9 5 0 1 10 6l 抗生素(19批) 9 7 0 1 2 0 l 中藥(6批) 0 4 0 0 0 2 2021/4/2729l1. 如何界定“明顯外來可見異物”？l 纖毛和塊狀物可能只是主藥或輔料的結(jié)晶？l2. 如何理解“液體色澤較深”？2021/4/27303.當(dāng)供試品容器不適于檢測時，需轉(zhuǎn)移至 “專用玻璃容器”中，未作明確規(guī)定4. 小于50m目視可見的粒子（與標(biāo)準(zhǔn)粒子比較）是否計數(shù)？目視檢查法是否應(yīng)有下 限，下限多少適宜， 能否利用參比物質(zhì)？l 2021/4/2731l5. 參比物質(zhì)

9、與標(biāo)準(zhǔn)粒子的區(qū)別l6. 光強(qiáng)度規(guī)定的合理性：光強(qiáng)度規(guī)定下 限的必要性l7. 20支取樣量是否具有代表性？50支？l60支？100支？2021/4/2732l8. 初復(fù)檢結(jié)果難以吻和，特別對于去標(biāo)簽注射液，易引起糾紛l9. 原料藥“最大規(guī)格”不好掌握l10. 超大規(guī)格注射用無菌粉末樣品的限度如何規(guī)定、原料藥如何與其銜接匹配2021/4/2733l11. 如何看待和使用“除另有規(guī)定外”l12. 非溶液型滴眼劑如何進(jìn)行此項(xiàng)質(zhì)量控制l13. 注射劑的限度是否過嚴(yán)？是否需要分別設(shè)出廠和貯存期限度？滴眼劑的限度是否需要放寬？l14. 出現(xiàn)玻璃屑的樣品能否允許復(fù)試？2021/4/2734l14. 是否需要規(guī)定檢查時間？每次的取樣數(shù)是否需要規(guī)定？l15. 小裝量（1ml）注射劑無法觀察l16. 可見異物檢查法中同時要求：l（1）生產(chǎn)廠家在注射劑、滴眼劑生產(chǎn)時應(yīng)符合GMP要求，產(chǎn)品在出廠前應(yīng)采用2021/4/2735l適宜的方法檢查可見異物并同時剔