解析輔助內(nèi)分泌治療研究更新結(jié)果

1、解析輔助內(nèi)分泌治療研究更新結(jié)果 BIG1-98研究帶來的臨床思考湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科 歐陽取長BIG1-98:創(chuàng)新和完整的AI臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)BIG1-98目前的分析結(jié)果隨TAM: N911A機(jī)核心分析:分LET: N917B組 肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM,研究人群為8010人,已發(fā)表的是中位隨訪26和61月數(shù)據(jù)TAM: N1548A單藥分析:隨LET: N1546BB機(jī)肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM,VS分?jǐn)?shù)據(jù)僅來自單藥治療組。組TAM LET: N1548C C研究人群為4922人。已OR發(fā)表中位隨訪51和76月數(shù)據(jù)LET TAM: N1540DD序貫分析:年0 2 5希望探索序貫治療是否優(yōu)于LET

2、單藥。研究人群為B和C 3094人,B和D 3086人已發(fā)表中位隨訪71月數(shù)據(jù)BIG1-98回答的問題?作為初始輔助治療,5年弗隆是否優(yōu)于5年TAM序貫治療是否優(yōu)于AI單藥治療? BIG1-98回答的問題作為初始輔助治療,5年弗隆是否優(yōu)于5年TAM26,51,61,76個(gè)月分析BIG1-98核心分析:中位隨訪26和61月Big 1-98 核心分析 回答的問題隨A TAM: N911機(jī)分B LET: N917組肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM研究人群為8010人,已發(fā)表的是中位隨訪26和61個(gè)月數(shù)據(jù)ATAM: N1548隨BLET: N1546中位隨訪26月:機(jī)分St. Gallen 2005 組C T

3、AM LET: N1548ASCO 2005 LET TAM: N1540D發(fā)表于NEJM 20050 2 5中位隨訪61月St.Gallen 2009BIG1-98核心分析:中位隨訪26月結(jié)果他莫風(fēng)險(xiǎn)比 LET:TAM來曲唑 事件數(shù) 昔芬LET:TAM CI P值更好 更好DFS總生存率0.73 至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間至復(fù)發(fā)時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)比N 8010.*從隨機(jī)分組到出現(xiàn)以下事件的時(shí)間: 浸潤性局部復(fù)發(fā), 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 任何原因的死亡Thürlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.BIG1-98核心分析:中位隨訪61月樣本變化Censored for

4、 crossoverITTTamoxifenTamoxifen隨隨25%機(jī)機(jī)LetrozoleLetrozole0 2 50 2 52005年公布的數(shù)據(jù)顯示弗隆有顯著療效,導(dǎo)致TAM單藥治療組揭盲619 例25.2% 的TAM患者選擇交叉到弗隆組患者大多數(shù)3-5年,淋巴結(jié)陽性 47% vs. 29% 和腫瘤大小 2 cm 35% vs26% 交叉后使用弗隆的中位時(shí)間是18個(gè)月于是,弗隆和TAM組進(jìn)行了以下比較意向治療分析 ITT截尾分析(Censor)BIG1-98核心分析:中位隨訪61月結(jié)果事件例數(shù)LET TAM*終點(diǎn) HR 95% CI P風(fēng)險(xiǎn)比 N 4003 N4007無病生存率ITT

5、585 66總生存率至復(fù)發(fā)時(shí)間 TTRDFS不包括第二原發(fā)腫瘤至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間截尾分析 LET更好 TAM更好*選擇接受LET 的619例患者的隨訪時(shí)間截取在交叉時(shí)間點(diǎn)1. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005BIG1-98核心分析:中位隨訪26和61月結(jié)果一致中位26月 中位61月 ITT*刪失分析DFSP-值 0.003 0.008 NRTDRP-值 0.001 0.003 NROSP-值 0.16 0.07 NR*ITT分析包括TAM組在3-5年交叉到 LET組的25.2%患者患者的截?cái)鄷r(shí)間是從TAM換用LET的時(shí)間點(diǎn)PCA, 首次核心分析; MAA, 單藥治療

6、組分析; DFS, 無病生存率; TDR, 至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間; OS, 總生存BIG1-98核心分析結(jié)果總結(jié)中位26月:證實(shí)5年弗隆優(yōu)于5年TAM?降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn) 14% P 0.16中位61月:進(jìn)一步證實(shí)5年弗隆優(yōu)于5年TAM?顯著提高無病生存率,顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) ?顯示出改善總生存的趨勢? 中位隨訪26月顯示對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移事件的控制似乎已經(jīng)預(yù)示著中位隨訪61月顯示的改善總生存的趨勢, 盡管TAM組有25.2%患者選擇交叉到來曲唑組在隨訪時(shí)間中, 所有患者都能完成研究治療方案, 在已知的安全性方面,AI和TAM相似BIG 1-98單藥分析:中位隨訪51和76月隨Big 1-98 單藥分析回

7、答的問題TAM: N911A機(jī)分BLET: N917組肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM,數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。研究人群為4922人。已A TAM: N1548發(fā)表中位隨訪51和76月數(shù)據(jù)隨B LET: N1546機(jī)分組C TAM LET: N1548發(fā)表于JCO 2007?中位隨訪51月LET TAM: N1540D0 2 5SABC 2008?中位隨訪76月BIG 1-98單藥分析:中位隨訪51月結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)比 來曲唑 事件數(shù) LET:TAM 他莫昔芬更好LET:TAM CI P值更好0.82 DFS0.71-0.95 0.91 0.75-1.11 0.87 全身DFS-1.01 0.83 0.71-0

8、.96 0.81 至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間0.98 0.78 至復(fù)發(fā)時(shí)間0.92 風(fēng)險(xiǎn)比Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492.BIG1-98單藥分析:中位隨訪76月結(jié)果事件 風(fēng)險(xiǎn)比 意向治療風(fēng)險(xiǎn)比 來曲唑 他莫昔芬 95% CI P值N2463 N2459無病生存意向治療*509 565刪失分析意向治療刪失分析至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間意向治療刪失分析0.75 1.25 1.5 來曲唑更好他莫昔芬更好2005年他莫昔芬單藥治療組揭盲,619(25.2%)例患者交叉到來曲唑組Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766

9、-76.BIG1-98中選擇性換藥的影響26個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示LET的優(yōu)勢,導(dǎo)致TAM單藥治療組揭盲619 例25.2% 的TAM患者選擇交叉到LET組大多數(shù)3-5年淋巴結(jié)陽性 47% vs. 29% 腫瘤大小 2 cm 35% vs. 26% 刪失分析ITT分析Tamoxifen Tamoxifen25%隨隨機(jī)機(jī)Letrozole Letrozole0 2年 5年0 2年 5年Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.BIG 1-98: IPCW分析結(jié)果(76個(gè)月隨訪)Regan, abs #16試驗(yàn)背景26月首次核心分析的結(jié)果導(dǎo)致TAM組揭

10、盲619 25.2%例患者選擇性換藥至LET? 絕大多數(shù)在3-5年換藥 ? 換藥后來曲唑平均用藥時(shí)間18個(gè)月? 更多淋巴結(jié)陽性 47% vs. 29% 和腫瘤大小 2 cm 35% vs. 26% IPCW:逆刪失概率加權(quán)分析Inverse probability of censoring weighted選擇性換藥后如何體現(xiàn)兩組療效的真實(shí)比較?隨機(jī)試驗(yàn) 后續(xù)隨訪隨對照組首次分 更新選擇性換藥隨訪析結(jié)果 結(jié)果機(jī)?統(tǒng)計(jì)方法ITT研究藥物組更新DFS和 OS研究藥物的DFS優(yōu)勢?選擇性換藥擾亂了隨機(jī)試驗(yàn)的后續(xù)比較?需要新的統(tǒng)計(jì)方法評估假設(shè)沒有換藥的真實(shí)療效比較選擇性換藥對試驗(yàn)結(jié)果可能造成的影響Ce

11、nsored for crossoverITTTamoxifenTamoxifen隨隨25%機(jī)機(jī)LetrozoleLetrozole0 2 50 2 5ITT分析?TAM序貫氟隆治療使TAM組療效增加,稀釋了氟隆的療效,不利于氟隆組刪失分析?高危病人選擇TAM序貫氟隆治療,不利于氟隆組?有部分病人因TAM的副反應(yīng)換藥,有研究提示這部分病人對TAM的療效較好,結(jié)果不利于TAM組?縮短了TAM治療的隨訪時(shí)間,可能對試驗(yàn)結(jié)果有一定的影響,不利于TAM組ITT分析和刪失分析均會造成偏倚ITT分析刪失分析LETLETITT TAMTAM2 yrs2 yrs刪 失531 2 43 51 2 4年年意向治療

12、分析: 刪失分析: 不利于LET(換藥人群可能從來?不利于TAM TAM組已經(jīng)復(fù)發(fā)的患者曲唑治療中獲益)無法被刪失)生 存生存IPCW如何分析?BIG1-98試驗(yàn)中,某些臨床特征(年齡、先前局部治療、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER/PgR狀態(tài)、腫瘤分級、腫瘤大小以及隨訪中體能狀態(tài)的改變)與患者預(yù)后和選擇性換藥有關(guān)IPCW分析納入以上所有臨床特征,并根據(jù)換藥與未換藥人群之間臨1床特征上的差異,計(jì)算出需要校正的權(quán)重值權(quán)重值代入3/4未換藥患者的生存計(jì)算公式,推算出TAM組全體人群2的生存率25%Tamoxifen TamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozole LetrozoleIPC

13、W分析刪失分析ITT分析1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009IPCW分析的作用選擇性換藥 刪失數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)不完整誤差修正重新估計(jì)回歸模式的參數(shù) 用IPCW分析改正因刪失造成的誤差 得出相對合理的結(jié)論BIG 1-98研究 76個(gè)月 IPCW分析結(jié)果Regan et al. SABCS 2009 abs #16OS優(yōu)勢出現(xiàn)的必然性1 BIG 1-98 2年回顧性分析?早期降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移-30%250TAM所致200LET-30%150TAMLET10

14、050IPCW分析是科學(xué)的0統(tǒng)計(jì)學(xué)方法復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移OS結(jié)果給予臨床治療帶來的思考?1.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867.事件數(shù)BIG1-98回答的問題序貫治療是否優(yōu)于AI單藥治療?(71個(gè)月分析)起始來曲唑 vs. 兩種序貫方案N911他莫昔芬N1828R98-00分層因素N917來曲唑手研究中心化療 新輔助/輔助8010*8010*N1548-曾接受過 他莫昔芬-未接受過N1546來曲唑術(shù)-同時(shí)接受過N6182R99-03他莫昔芬 來曲唑N1548來曲唑 他莫昔芬N15400 2 5年* ITT:除18例未簽署知情同意書和未接受任何治療的患者

15、外評估的可信區(qū)間設(shè)定為99% Mouridsen H et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer SymposiumBIG 1-98:T ?L vs. L10080LT ?L60405年DFSL 87.9%20T ?L 86.2%001 2 3 4 5 6時(shí)間 年Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.DFS事件概率 %BIG 1-98:L ?T vs. L10080LL ?T605年DFS40L 87.9%L ?T 87.6%20001 2 3 4 5 6時(shí)間

16、年Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.DFS事件概率 %2007 St.Gallen 投票結(jié)果6 0 %5 3 %專家投票結(jié)果4 0 %3 1 %2 0 %1 6 %0 %起始 序貫 棄權(quán)St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.2009 St.Gallen 投票結(jié)果:起始AI是“首選”8 0 %7 0 %專家投票結(jié)果6 0 %4 0 %2 0 %1 5 % 1 5 %0 %起始 序貫 棄權(quán)St. Gallen Breast Cancer Congres

17、s, Switzerland, 2009.初始 vs 序貫 小結(jié)?AI初始治療的優(yōu)勢在于:?更多降低術(shù)后2-3年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),得到長期生存獲益?目前無法篩選出適合TAM單藥治療人群弗隆將要回答的臨床問題?最佳輔助療程:來曲唑10年治療?NSABP B42 試驗(yàn)設(shè)計(jì)ER+ or PgR+I-III 期乳腺癌RDAINS來曲唑5年AI 5 yearsDEDOAMFSI ESZTamoxifen AI 安慰劑5年AF2-3 years3-2 yearsTRIEOEN3840 ptsActivated 11/06MA.17R: 5 vs 5 年輔助AI治療根據(jù)既往是否使用TAM分層:安慰劑ANY AITAM來曲唑3-5 yr 5 yr0-2 yr 5 yrSOLE 試驗(yàn)設(shè)計(jì)SLE持續(xù)來曲唑 治療 5 年4 - 6 年輔隨助內(nèi)分泌治機(jī)療后間斷來曲唑治療