細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使課件

1、細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)。 細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)的組成:無機(jī)離子，如Ca2+；脂類衍生物，如甘油二酯（DG）、N-脂酰鞘氨醇（Cer）；糖類衍生物，如1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）；核苷酸。如cAMP、cGMP；信號蛋白分子-多數(shù)為癌基因的產(chǎn)物，如Ras和底物酶。底物酶主要為酪氨酸或絲蘇氨酸蛋白激酶，但它們本身又是其他酶的底物，如JAK。Raf等。細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使通常將階Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等這類在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使（secondmessager）。第二信

2、使至少有兩個基本特性: 是第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)、僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信號分子；能啟動或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)信號應(yīng)答。 第二信使學(xué)說是 E.W.Sutherland于1965年首先提出。他認(rèn)為人體內(nèi)各種含氮激素（蛋白質(zhì)、多肽和氨基酸衍生物）都是通過細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)而發(fā)揮作用的。首次把cAMP叫做第二信使，激素等作用于細(xì)胞膜的信號分子為第一信使。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使ONOHOHOPOPOPOHOOHOOHOOHNNNNH2OHPOPOHOOOHOHONOHNNNNH2OOPOHO+腺苷 環(huán)化酶ATP cAMP第二信使的作用是對胞外信號起轉(zhuǎn)換和

3、放大的作用，可激活蛋白激酶起生理作用或作用于細(xì)胞內(nèi)配體門控性通道使膜電位改變。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使cAMP生理作用的特點為：傳遞不同的細(xì)胞外信息，表達(dá)不同的生理效應(yīng)傳遞不同的細(xì)胞外信息，表達(dá)不同的生理效應(yīng)。如下丘腦的生長激素(GH)的釋放。而垂體后葉的抗利尿激素 (ADH)，則通過cAMP促進(jìn)腎臟對水的回吸收。介導(dǎo)不同的激素發(fā)揮相似的作用介導(dǎo)不同的激素發(fā)揮相似的作用。如腎上腺素和胰高血糖素，都能通過cAMP增加糖原分解，抑制糖原合成。介導(dǎo)一種激素發(fā)揮不同的作用介導(dǎo)一種激素發(fā)揮不同的作用。如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)作用于腎上腺皮質(zhì),使cAMP增加,促進(jìn)類固醇激素合成。但ACTH還可以通

4、過cAMP促進(jìn)脂肪分解。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 作為第二信使，cAMP不單是對細(xì)胞外信息起轉(zhuǎn)遞作用，而且能使信息量得到顯著放大。 如cAMP介導(dǎo)的下丘腦垂體甲狀腺系統(tǒng)，從下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素(TRH)開始，經(jīng)過刺激垂體分泌促甲狀腺素(TSH)，到甲狀腺分泌甲狀腺素 (thyroxine /T4)，經(jīng)過3級連續(xù)反應(yīng)，信息量擴(kuò)大近1000萬倍。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 來源于細(xì)胞外液,分為兩部分：細(xì)胞漿Ca2+ ；亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體）中Ca2+ ，這一部分組成細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 庫。 Ca2+ 在細(xì)胞內(nèi)的主要生物功能是起第二信使作用。Ca2+ 在細(xì)胞漿中的濃度為

5、10-7 mol/L,在細(xì)胞外液和某些細(xì)胞器(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體)內(nèi)的濃度則高達(dá)10-3mol/L。在正常情況下,細(xì)胞必須維持Ca2+ 這樣一種高濃度差，以發(fā)揮正常生理作用。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使GTP 鳥嘌呤核苷酸cGMP鳥苷環(huán)化酶細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 cGMP是第二信使，但它在細(xì)胞內(nèi)的確切作用并不十分清楚。 催化 GTP變成cGMP的鳥苷酸環(huán)化酶，通常不與受體相聯(lián)。而cGMP的形成常與磷酸肌醇酯通路的活化同時發(fā)生。 cGMP雖然能使某些蛋白質(zhì)磷酸化，但這些蛋白質(zhì)的功能尚不清楚。 在黑暗中，視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)高水平的cGMP能保持細(xì)胞膜Na+通道的開通,心鈉素通過增加cGMP在細(xì)胞內(nèi)的濃度,使

6、血管平滑肌松弛,借以調(diào)節(jié)血壓。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 直接作用。如Ca2+能直接與骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合引起肌肉收縮; 間接作用。這是主要的方式，第二信使通過活化蛋白激酶，誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)磷酸化，最后引起細(xì)胞效應(yīng)。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使主要有兩種： 以以cAMP為第二信使的通路為第二信使的通路 IP3、DG和和Ca2+為第二信使的聯(lián)合式通為第二信使的聯(lián)合式通路路 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 信息傳遞包括如下步驟:外部信號（激素等）與細(xì)胞膜上特異受體結(jié)合，在 GTP參與下，通過激活G-蛋白，影響腺苷環(huán)化酶活化（以上在細(xì)胞膜內(nèi)進(jìn)行）,該酶使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP刺激A-激酶,A-激酶將

7、特異蛋白質(zhì)磷酸化,最后激起細(xì)胞效應(yīng)（以上在胞漿內(nèi)進(jìn)行）。 腎上腺素作用于脂肪細(xì)胞時，即循上述信號傳遞路線，最終將脂肪酶磷酸化，促進(jìn)脂肪的分解代謝，釋放出能量。對于某些組織細(xì)胞，cAMP通路引起的細(xì)胞應(yīng)答,是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平實現(xiàn)的。如腎上腺素對心肌的作用即屬于此。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使激動型G蛋白細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 外部信號與細(xì)胞膜受體結(jié)合，通過G-蛋白活化PIP2磷酸二酯酶 (PDE)，該酶將PIP2裂解為第二信使IP3和DG。IP3是水溶性，進(jìn)入胞漿后引起胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中貯存的Ca2+釋出,使胞漿Ca2+濃度升高。Ca2+與鈣調(diào)素結(jié)合，激活蛋白激酶。DG則仍留在膜內(nèi)，將C-激

8、酶活化。IP3和DG組成這一通路的兩個分支,最后都引起有關(guān)蛋白質(zhì)的磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞的應(yīng)答。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使G蛋白耦聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1）受體G蛋白cAMPPKA途徑2）受體G蛋白DG/PKC途徑3）受體G蛋白IP3/Ca2+系統(tǒng)4）受體G蛋白離子通道途徑細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使ATP5 -AMP蛋白質(zhì) 激 酶蛋白質(zhì) 磷 酸 酯酶激 素或神 經(jīng)遞 質(zhì)腺苷環(huán)化酶磷 酸 二酯酶蛋白質(zhì)磷 酸 蛋白質(zhì)生 物 效 應(yīng)cAMP（腎上腺素，胰高血糖素、垂體激素、下丘腦調(diào)節(jié)激素 ）細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 兩條主要信息通路的共同點兩條主要信息通路的共同點 位于細(xì)胞膜表面的受體蛋

9、白，接受細(xì)胞外的信息，通過細(xì)胞膜，由一種依賴于GTP的G-蛋白,將位于細(xì)胞膜內(nèi)表面的“放大酶”激活，然后該酶使第二信使的前身物轉(zhuǎn)變成第二信使。信息在細(xì)胞內(nèi)傳遞，最終都表現(xiàn)為第二信使誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)靶蛋白成為有活性的磷酸化形成，引起細(xì)胞效應(yīng)。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 若細(xì)胞外的信息分子發(fā)生異常，細(xì)胞膜上受體出現(xiàn)障礙，或受體后某個環(huán)節(jié)有缺陷，都將破壞信息的正常傳遞，從而導(dǎo)致第二信使代謝異常。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，腎臟cAMP、血、尿中cAMP明顯。心律不齊及急性心肌梗死時，血中cAMP動脈粥樣硬化時可見cAMP急性胰腺炎時,胰腺組織中Ca2+堆積。細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使兒茶酚胺如腎 上腺素腺苷環(huán)化

10、酶磷 酸二酯酶茶堿類 藥 物增 強(qiáng) 心 肌收 縮普萘 洛 爾破壞cAMP（腎上腺素受體阻斷劑，緩解心絞痛治療高血壓）抑制胰島素激活細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 加壓素 促皮質(zhì)素 促黑細(xì)胞素 甲狀旁腺激素 促甲狀腺素等cAMP 生物效應(yīng)細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使藥物作用于環(huán)狀核苷酸的環(huán)節(jié)（1）特異性地阻斷激素對環(huán)化酶的激活作用：心得安，阿托品（2）干擾環(huán)狀核苷酸的貯存與釋放（3）干擾核苷酸的作用：咖啡堿、氯甲苯（4）拮抗環(huán)狀核苷酸的作用細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 霍亂菌感染足以致命，但事實上霍亂菌并不侵犯細(xì)胞，僅在腸腔內(nèi)寄生數(shù)日，它們不能滲入細(xì)胞，也不能進(jìn)入淋巴或血流。小腸的主要功能為消化與吸收食物，包

11、括將蛋白、多糖、脂質(zhì)等降解，這代謝作用通過小腸與胰腺分泌的特異性酶的催化，而這類酶的作用在堿性介質(zhì)中更好。當(dāng)食物從胃轉(zhuǎn)運到小腸時，攜帶信息的化學(xué)介質(zhì)與小腸細(xì)胞的受體作用，興奮腺苷環(huán)化酶腺苷環(huán)化酶，促使抽取約2升的堿性溶液至腸道內(nèi)，食物消化以后，這液體在小腸與結(jié)腸重被吸收，霍亂菌所分泌的毒素也可結(jié)合在小腸的受體部位，同樣可興奮腺苷環(huán)化酶腺苷環(huán)化酶，并且過度興奮而抽取至小腸的液體達(dá)2030升，小腸與結(jié)腸無力重吸收這樣多液體，于是產(chǎn)生劇烈嘔吐與腹瀉，導(dǎo)致嚴(yán)重失水而死亡 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使激素鳥苷環(huán)化酶 GTPcGMP生物效應(yīng)（甾體激素、甲狀腺激素、胰島素 ）細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 cGMP在

12、每種組織都有存在，但含量僅及cAMP的1/51/10。在cAMP濃度較低的一些組織如腦髓、睪丸、肺等處，cGMP的含量較高。 在cAMP與cGMP兩種核苷酸中，一種濃度偏高就會阻止另一種產(chǎn)生、代謝或效應(yīng)，因而兩種環(huán)狀核苷酸的效應(yīng)往往相反，如收縮與松馳、糖原的合成與分解、細(xì)胞的增生與接觸抑制等。在異丙腎上腺素促使心肌收縮時，一方面升高cAMP的濃度，同時也降低cGMP的濃度。用茶堿類藥物使細(xì)胞內(nèi)cAMP增多，也同時去除cGMP的效應(yīng)。細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 cGMP/cAMP 比例升高 cAMP/cGMP 比例升高高血壓：腺苷環(huán)化酶靈敏性降低，磷酸二酯酶活力增高哮喘：腺苷環(huán)化酶靈敏性降低心臟麻

13、痹癥：腺高血糖素不足以激動腺苷環(huán)化酶牛皮癬：磷酸二酯酶活力增高糖尿病：cAMP合成加快，破壞減弱動脈粥樣硬化：腺苷活化酶活力增強(qiáng)，鳥苷活化酶活性下降甲狀腺機(jī)能亢進(jìn): 甲狀腺興奮,過度激活腺苷環(huán)化酶細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 磷酸二酯酶(PDE)是催化水解細(xì)胞內(nèi)第二信使分子cAMP及cGMP的超級酶家族. 根據(jù)特殊激動劑和抑制劑的特異性、敏感性、酶動力學(xué)特性及一級氨基酸序列的不同進(jìn)行分類,目前已認(rèn)定了PDE的11個家族成員,而且還會不斷擴(kuò)大。（Fawcett L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97: 702-707 ） 磷酸二酯酶抑制劑是強(qiáng)效的正性

14、肌力藥（強(qiáng)心藥）及血管擴(kuò)張藥，在急性充血性心力衰竭，它們能增加心輸出量，降低總外周血管阻力，改善衰竭的心臟負(fù)荷情況，改善急性心衰癥狀作用強(qiáng)度相當(dāng)于或大于兒茶酚胺或硝普鈉，其作用不受受體阻滯劑所拮抗 。細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使抑制PDE1 產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用 PDE2 興奮心臟 PDE3 治療急性心衰:氨力農(nóng),米力農(nóng) PDE4 舒張支氣管 PDE5 治療陽痿 PDE6 對視覺產(chǎn)生作用細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使NONHNH2NCH3ONHCNCONHNHOCH3CH3SNCONHNHOC2H5NNHOMeNHNOMeNNNHMeOSMeONNHNSMeOMeONNNHOOMeOMeO氨力農(nóng)米 力農(nóng)(A

15、mrinone)(Milrinone)(Enoximone)異馬唑(Isomazole)維斯力農(nóng) (Vesnerinone)匹 羅 昔 酮 (Piroxinone)依 諾 昔酮硫 馬唑(Sulmazole)匹 莫苯 (Pimobendan)細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 本類藥物為吡啶、聯(lián)吡啶酮類化合物，性質(zhì)相對穩(wěn)定 。 本類藥物通過抑制磷酸二酯酶，阻礙心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP降解，高濃度的cAMP激活多種蛋白酶，使心肌膜上的鈣信道開放，Ca2+內(nèi)流，達(dá)到正性肌力作用 氨力農(nóng)、米力農(nóng)的作用機(jī)理細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使NHNNNHNONHNCNNOOCH3NHNCNNOOCH3C3H7O2SNNO扎普司特

16、(抗過敏) 吡唑并嘧啶酮類 SeldennafilUdenafil細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使Udenafil Zydena Dong-A Pharm 2005年12月 Korea細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使Udenafil 1.01.5 1113細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 PDE4 inhibitors - respiratory disease Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM. Phosphodiesterase: overview of protei

17、n structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development. Cell Mol Life Sci. 2005 ,62(11):1198-220. 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使PG升高： (1)前列腺素A2升高：甲亢早期高血壓和肝硬化明顯升高，期高血壓和甲亢患者輕度升高。 (2)前列腺素E1升高：肺心病、癲間病和動脈硬化明顯升高，甲狀腺功能低下和腦血管病輕度升高 (3)6-酮前列腺素F1在Bartter綜合征（低鉀、高腎素、高醛固酮血癥）患者升高。 (4)前列腺素F2升高：甲亢和癲癇

18、病子宮內(nèi)膜異位癥。5.3 前列腺素細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使PG降低： (1)前列腺素A2降低：甲狀腺功能減退癥、癲間病 (2)前列腺素E1降低：早期高血壓和期高血壓。 (3)6-酮前列腺素F1降低：糖尿病、Bartter綜合征、低血鉀、高血壓及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 (4)前列腺素F2降低：甲狀腺功能減低、腦血管病、冠心病、肺心病、早期高血壓和期高血壓。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使I2細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使cyclooxygenase花生四烯酸Cox enzyme細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 胃粘膜粘膜損傷，胃或十二指腸潰瘍、流血或穿孔 腎水、鈉排泄不正常，可產(chǎn)生急性腎衰竭 血液系統(tǒng)血小板產(chǎn)生的血栓素減

19、少，凝血受抑制，易出血。婦女產(chǎn)前服用NSAIDs可延長分娩過程細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使OOHHOOCOHOHOHHOOCOHOHOOCOHCH3OHOHHOOC碳環(huán)素 （Carbocyclic)ZK96480伊 洛 前列 素(Iloprost)細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使 柳樹治病的歷史-2300年前 1838年從柳樹皮中提取水楊酸 1860年化學(xué)合成 1875年發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用用于臨床 1898年Bayer藥廠的Hoffman合成了Aspirin 1997年，人類紀(jì)念百年神奇藥物阿斯匹林。 細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使在阿斯匹林攻擊環(huán)氧合酶-乙?；鶊F(tuán)（圖中用白色和紅色表示）與絲氨酸（圖中用亮綠色表示）相連，水楊酸（用大球表示）被束縛在近處