標(biāo)準(zhǔn)品管理程序

1、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程Standard Operating Procedure編號No.版本號Version 標(biāo)準(zhǔn)品及對照品管理程序Management Procedure for Reference Standards 頁碼Page21 of 21標(biāo)準(zhǔn)品及對照品管理程序Management Procedure for Reference Standards部門：Department簽字/日期：Signature/Date起草人：Reviewed by 審核人：Reviewed by 審核人：Reviewed by 批準(zhǔn)人：Approved by 頒發(fā)部門Issued by執(zhí)行日期Effective D

2、ate替換文件Replaced For復(fù)審日期Review Date分發(fā)部門Distributed to1 目的建立分析用標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的管理程序，按照GMP要求對標(biāo)準(zhǔn)品及對照品從獲取（商業(yè)購入或自制），標(biāo)定，批準(zhǔn)和發(fā)布，接收，存儲和使用，過期銷毀等整個生命周期內(nèi)進行管理，并規(guī)定自制的標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的標(biāo)定程序，保證工作標(biāo)準(zhǔn)品與基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的等效性，從而確保測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。2 適用范圍浙江*藥業(yè)股份有限公司使用的所有用于定性和定量的標(biāo)準(zhǔn)品及對照品，包括基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品和工作標(biāo)準(zhǔn)品。色譜用的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)和計量用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不包括在此范圍內(nèi)。3 定義和術(shù)語3.1 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中用于鑒別、檢查、

3、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位（或g）計，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進行標(biāo)定，對照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。由于對標(biāo)準(zhǔn)品和對照品管理要求相同，下文將統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)品來指代標(biāo)準(zhǔn)品和對照品。3.2 基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品：Primary Reference Standard，簡稱PRS，又叫做一級標(biāo)準(zhǔn)品，指經(jīng)全面分析測試具有高純度的物質(zhì)，并經(jīng)充分標(biāo)定。3.3 工作標(biāo)準(zhǔn)品：Working Standard, Secondary Reference Standard或In-house Reference Standard，簡稱WS 或

4、者SRS，是指與基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品比較，具有規(guī)定的質(zhì)量和純度，并用作日常實驗室分析的二級標(biāo)準(zhǔn)品。3.4 公司級標(biāo)準(zhǔn)品：公司級標(biāo)準(zhǔn)品是由臺州總部標(biāo)準(zhǔn)品管理中心來進行管理的內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品或者工作標(biāo)準(zhǔn)品，供多個實驗室使用的標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定工作可由標(biāo)準(zhǔn)品管理中心或者指定一個或者多個場地的分析實驗室來進行。在公司級標(biāo)準(zhǔn)品存在的情況下，不允許建立本地標(biāo)準(zhǔn)品。3.5 本地標(biāo)準(zhǔn)品：本地標(biāo)準(zhǔn)品是指由單個分廠的分析實驗室使用到的內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品或者工作標(biāo)準(zhǔn)品，由各分廠實驗室自行標(biāo)定和管理。本地標(biāo)準(zhǔn)品和公司級標(biāo)準(zhǔn)品可以根據(jù)使用部門的增多或減少進行調(diào)整。4 責(zé)任4.1 QC指定人員進行基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的信息查詢及跟蹤，負責(zé)基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品訂購

5、，標(biāo)準(zhǔn)品的儲存、分發(fā)、銷毀等日常管理工作。 4.2 標(biāo)準(zhǔn)品管理中心或者管理中心授權(quán)分廠分析實驗室（比如分析中心，制劑QC，富陽QC 等）進行工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定的實驗工作。4.3 QC分析技術(shù)支持部負責(zé)人或其授權(quán)人員負責(zé)對工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定原始記錄、報告進行審核及批準(zhǔn)。4.4 車間/技術(shù)中心等部門應(yīng)根據(jù)QC提出的要求，及時提供標(biāo)準(zhǔn)品用原料物質(zhì)。4.5 技術(shù)中心分析室（分析中心）負責(zé)內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)構(gòu)鑒定工作(Characterization)及初步的確認。5 EHS要求使用人員在標(biāo)定或者使用標(biāo)準(zhǔn)品前，應(yīng)閱讀其安全數(shù)據(jù)單（MSDS）并采取必要的勞動保護措施。6 程序6.1 標(biāo)準(zhǔn)品的分類及其來源6.1

6、.1 標(biāo)準(zhǔn)品分為基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品和工作標(biāo)準(zhǔn)品兩類，基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品又分為法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品和內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品；基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品首選官方來源的法定標(biāo)準(zhǔn)品。如果沒有官方來源，則被用來作標(biāo)準(zhǔn)品的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)要有盡可能高的純度，并得到充分標(biāo)定確保其結(jié)構(gòu)，質(zhì)量和純度。6.1.2 法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品包括：中國食品藥品檢定研究院（NIFDC）提供的國家標(biāo)準(zhǔn)品（CP 標(biāo)準(zhǔn)品）、中國獸藥監(jiān)察所（CIVDC）提供的獸藥標(biāo)準(zhǔn)品（CVP標(biāo)準(zhǔn)品），美國藥典委員會（USP）提供的USP標(biāo)準(zhǔn)品、歐洲EDQM委員會提供的EP標(biāo)準(zhǔn)品、日本醫(yī)藥管理監(jiān)督委員會（PMRJ）提供的JP標(biāo)準(zhǔn)品、WHO 提供的國際標(biāo)準(zhǔn)品（國際抗生素標(biāo)準(zhǔn)品ISA和國際化學(xué)對照品ICRS）

7、等官方渠道得到的標(biāo)準(zhǔn)品。6.1.3 內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品一般來源于以下幾個渠道：1）法定的機構(gòu)（官方）或委托法定機構(gòu)標(biāo)定；2）現(xiàn)有正常工藝得到的高純度產(chǎn)品；3）對現(xiàn)有產(chǎn)品或原研發(fā)廠制劑進一步純化制得；4）其他單位提供的經(jīng)標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品或提供的標(biāo)準(zhǔn)品用原料，經(jīng)本公司自行標(biāo)定；5）其他適當(dāng)?shù)姆绞絾为毢铣芍苽?，制備柱分離得到。其中來源于1）的為法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，來源于2）、3）、4）、5）的為內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品In-house Primary Reference Standard。6.1.4 工作標(biāo)準(zhǔn)品包括：企業(yè)內(nèi)部標(biāo)定的工作標(biāo)準(zhǔn)品，省藥檢院，科研單位或合同實驗室標(biāo)定的工作標(biāo)準(zhǔn)品，其他廠家在認證實驗室標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品

8、。6.1.5 根據(jù)用途，標(biāo)準(zhǔn)品（含雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）還可以分類為定量用標(biāo)準(zhǔn)品和定性用標(biāo)準(zhǔn)品。主要來源于外購（法定標(biāo)準(zhǔn)品或者從試劑公司，廠家等其他商業(yè)渠道獲得）或自制。6.2 標(biāo)準(zhǔn)品的獲取6.2.1 法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的訂購和跟蹤² 標(biāo)準(zhǔn)品管理人員要定期（至少每兩個月）登陸各藥典標(biāo)準(zhǔn)品官方網(wǎng)站進行標(biāo)準(zhǔn)品信息查詢和跟蹤，USP網(wǎng)站標(biāo)準(zhǔn)品在線目錄（PDF版）每兩個月更新一次、EP官方網(wǎng)站標(biāo)準(zhǔn)品目錄每日更新、CP標(biāo)準(zhǔn)品會不定期發(fā)布新品種或者新批號，一次查閱與公司產(chǎn)品有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品，提前做好相應(yīng)的準(zhǔn)備工作，并更新“標(biāo)準(zhǔn)品信息跟蹤系統(tǒng)”，標(biāo)準(zhǔn)品信息跟蹤系統(tǒng)針對公司相關(guān)的所有的標(biāo)準(zhǔn)品，項目包括標(biāo)準(zhǔn)品中文名稱，

9、英文名稱，存儲位置，標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)前批號，失效期，含量，以前批號/失效期等。² 標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定和使用人員基于當(dāng)前使用情況和生產(chǎn)檢驗計劃，提出購買需求。分析技術(shù)支持/項目運營人員基于項目計劃，提出購買需求。統(tǒng)一由QC 內(nèi)勤人員統(tǒng)計其品種、數(shù)量，并填寫采購計劃單，經(jīng)部門審批后交采購部門購買。CP標(biāo)準(zhǔn)品采用年度集中訂購和零星采購相結(jié)合的方式從中國食品藥品檢定研究院訂購，其他標(biāo)準(zhǔn)品根據(jù)需求，以零星采購為主。² 對于新產(chǎn)品或特殊需要的標(biāo)準(zhǔn)品，QC標(biāo)準(zhǔn)品使用人員要根據(jù)生產(chǎn)計劃，提前通知標(biāo)準(zhǔn)品管理人員提出采購計劃進行購買。² 常用標(biāo)準(zhǔn)品信息查詢網(wǎng)址如下：l USP: www.usp.or

10、gl CP: l EP: http:/www.edqm.eu/（可查詢EP CRS和WHO 國際標(biāo)準(zhǔn)品）l JP: http:/www.pmrj.jp/eng/index_e.html6.2.2 工作標(biāo)準(zhǔn)品/內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品/雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備 在滿足 標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的前提下，工作標(biāo)準(zhǔn)品可直接選用正常生產(chǎn)工藝得到的純度較高的原料藥批次；而被用來選擇做內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)要有盡可能高的純度。若制備工藝不同于正常生產(chǎn)工藝，自制標(biāo)準(zhǔn)品需要單獨建立其制備規(guī)程，并按照批準(zhǔn)的制備規(guī)程，進一步的精制或者純化。制備需要有制備記錄，并將有特殊制備的記錄歸檔到標(biāo)定記錄中。自制標(biāo)準(zhǔn)

11、品制備流程如下：提出制備申請制備、純化結(jié)構(gòu)確認標(biāo)定領(lǐng)用1） 如需特殊工藝制備，由相關(guān)部門（例如：QC、QA、藥政等使用部門）根據(jù)需求填寫H3-SOP-72002-R14 “標(biāo)準(zhǔn)品候選物質(zhì)委托制備申請單”；2） 由車間或技術(shù)中心根據(jù)需制備雜質(zhì)或基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的具體情況決定制備方式，進行合成或制備柱分離及純化工作；如本公司不具備制備該雜質(zhì)的能力，可由專人委托外科研單位進行制備；制備或純化提取應(yīng)確保供應(yīng)量（5年 10年的使用量），根據(jù)其儲存期及使用頻率情況，應(yīng)制備足夠數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)品，避免頻繁更換基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品帶來的資源浪費（重復(fù)制備，標(biāo)定等）以及日常檢驗由于換批帶來的結(jié)果的波動等現(xiàn)象；3） 由分析中心對制備得

12、到的雜質(zhì)或基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進行結(jié)構(gòu)確認工作（需要100mg左右，至少應(yīng)包括NMR、MS、IR項目，UV可選）和/或前期的確認（比如通過HPLC 確認雜質(zhì)保留時間）；4） 經(jīng)結(jié)構(gòu)確認符合后，由QC 或者指定的分析實驗室對該雜質(zhì)或基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進行標(biāo)定；5） 該雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品或基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品若為公司級標(biāo)準(zhǔn)品，在完成標(biāo)定后需要統(tǒng)一交到標(biāo)準(zhǔn)品管理中心進行管理，供日常使用、方法研究或客戶送樣等使用。分析中心可在完成方法開發(fā)和驗證后來移交，該移交作為分析項目轉(zhuǎn)移的一部分來進行。 標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量要求建立工作標(biāo)準(zhǔn)品/內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，總的原則是在原法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上建立，該標(biāo)準(zhǔn)要高于法定標(biāo)準(zhǔn)。要將主成份含

13、量提高，有關(guān)物質(zhì)的限度降低，其它項目可高于或者等同于法定標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，在選擇標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定用原料（候選批號）的時候，應(yīng)遵從以下原則：² 含量的合格限度在原法定標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提高0.5%，比如辛伐他汀的EP規(guī)格含量為無水計97.0102.0%，則辛伐他汀用于檢測EP規(guī)格的工作標(biāo)準(zhǔn)品合格標(biāo)準(zhǔn)為無水計（97.5102.0%）。² 相關(guān)物質(zhì)按原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上乘以系數(shù)0.8為合格標(biāo)準(zhǔn)。（例如：原規(guī)格單個雜質(zhì)1.0%，總雜質(zhì)2.0%，則工作標(biāo)準(zhǔn)品的規(guī)格：單個雜質(zhì)0.8%, 總雜質(zhì)1.6%）。² 對于批件上包含具體標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，遵從批件上的要求見附件。H3-SOP-72002-附

14、件12“批件中標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)量要求匯總清單”² 對于某些品種，在研發(fā)階段需要建立其內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（不包括雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品），若尚無質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則定量檢驗所使用的候選原料藥的色譜純度應(yīng)不低于99.5%；限度檢驗所使用到的候選原料的色譜純度應(yīng)不低于98.0%。水分和殘留溶劑要盡可能的低。定性檢驗用的對純度沒有要求。無法達到該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種需要進行說明。原輔料需達到供應(yīng)商COA標(biāo)準(zhǔn)。² 對于標(biāo)準(zhǔn)品，若經(jīng)過特殊制備處理（如進一步精制或者制備柱提純），原法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一定適用于其殘留溶劑和其他有機無機殘留成分，則這些項目不需要滿足法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。需要的檢測項目在標(biāo)定申請單中進行評估和審批。6.

15、3 工作標(biāo)準(zhǔn)品/內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品/雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定6.3.1 定性用標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定² 僅供定性用標(biāo)準(zhǔn)品包括系統(tǒng)適應(yīng)性配制，雜質(zhì)定位，紅外鑒別等使用到的標(biāo)準(zhǔn)品，可使用法定標(biāo)準(zhǔn)品、市售的知名公司提供的產(chǎn)品（COA 上含專屬性鑒別項目）或經(jīng)結(jié)構(gòu)確認的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品（正常工藝批不需要結(jié)構(gòu)確認），但不需按以下程序進行標(biāo)定。在標(biāo)定報告批準(zhǔn)后可以使用。在標(biāo)簽上需注明“僅供定性用”。定性用標(biāo)準(zhǔn)品至復(fù)標(biāo)期后，若經(jīng)重新結(jié)構(gòu)確認（若適用，選擇IR或者HPLC，GC）無變化后，可申請繼續(xù)使用。6.3.2 定量用標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定² 常規(guī)標(biāo)定需按照該標(biāo)定程序來進行，不需要單獨建立標(biāo)定方案。對于較復(fù)雜的標(biāo)定，可按照

16、附件H3-SOP-72002-R11“標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定方案”設(shè)定的格式建立標(biāo)定方案，經(jīng)批準(zhǔn)后用于指導(dǎo)后續(xù)的標(biāo)定。² 定量用的內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，首次標(biāo)定前，需進行結(jié)構(gòu)確認（IR、NMR、MS，UV 可選），工作標(biāo)準(zhǔn)品只需進行專屬性的鑒別（比如IR）。² 標(biāo)定檢驗方法要選擇各自對應(yīng)的藥典方法或經(jīng)驗證的企業(yè)方法，由具備一定資質(zhì)的人員來標(biāo)定。對于企業(yè)方法驗證前建立的標(biāo)準(zhǔn)品，若方法驗證后適合的話，不需要再重新標(biāo)定，若方法驗證不合適，需要使用變更后的方法重新標(biāo)定并評估對以前產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的影響。² 用作標(biāo)準(zhǔn)品的候選樣品在首次標(biāo)定時一般需要全檢；或者有來自其他分析實驗室的化驗單（對于外購樣

17、品）。到期復(fù)標(biāo)時只測定含量及與含量計算相關(guān)的項目（如水分、干燥失重等，如果樣品沒有吸濕性，復(fù)標(biāo)不需檢測水分）。標(biāo)定或復(fù)標(biāo)合格，經(jīng)批準(zhǔn)后，可用作工作標(biāo)準(zhǔn)品。² 如果選用了近期生產(chǎn)的質(zhì)量較好的放行原料藥作為工作標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定時可以只標(biāo)定含量及與含量計算相關(guān)的易變項目。² 對于價格比較昂貴的標(biāo)準(zhǔn)品，可考慮采用庫侖滴定法測定水分或TGA法測定干燥失重，以節(jié)省用量。倘若法定標(biāo)準(zhǔn)中采取不同的方法(比如容量法測水分)，應(yīng)在完成等效實驗后方可使用替代方法。工作標(biāo)準(zhǔn)品需要按H3-SOP-72027“分析原始數(shù)據(jù)記錄及處理管理程序”中規(guī)定，水分測定用量同常規(guī)檢品放行檢驗一致。² 使用H

18、PLC法標(biāo)定時，記錄在H3-SOP-72002-R09“標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定記錄（HPLC法）”上。² 當(dāng)用于測定含量的內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品或工作標(biāo)準(zhǔn)品更換新的批號而進行標(biāo)定時，需將上批次的標(biāo)準(zhǔn)品同步進行測定作為控制樣，稱取兩份，各進1針。比較其含量，應(yīng)和上一次的標(biāo)定值相差在1%以內(nèi)，同批標(biāo)準(zhǔn)品上下兩次標(biāo)定結(jié)果相差也應(yīng)在1%以內(nèi)。若超出此范圍，應(yīng)啟動偏差調(diào)查，查找原因，標(biāo)定可能需要重新進行或使用該次標(biāo)定結(jié)果等。² 工作標(biāo)準(zhǔn)品用于不同檢測標(biāo)準(zhǔn)時，需采用對應(yīng)的法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品來進行對照標(biāo)定。如果不同檢驗標(biāo)準(zhǔn)中的含量標(biāo)定方法近似，或者有數(shù)據(jù)證明二者等效，可使用一個含量方法進行標(biāo)定。比如，若用USP

19、，EP等法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品來標(biāo)定工作對照品，已經(jīng)評估USP、EP方法等效，則可用其中一種方法，用各自的標(biāo)準(zhǔn)品進行標(biāo)定。² 標(biāo)定過程若需要多次運行，每次運行需要獨立完成。例如需要兩名分析員標(biāo)定時，至少應(yīng)確保各自獨立配制流動相，稀釋劑，標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液，并進行獨立的系統(tǒng)適應(yīng)性運行。² 在標(biāo)定時，若滿足分析天平精度和最小稱樣量的前提下，可增加或者減少稱樣量。但樣品濃度應(yīng)保持不變。 工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定（有基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品時）² 如果標(biāo)定的是USP工作標(biāo)準(zhǔn)品，那么標(biāo)定時要使用USP現(xiàn)行批號的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（可以獲得的情況下），其它類推。² 自制工作對照品在進行標(biāo)定前

20、，必須符合現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各測試指標(biāo)的要求，并滿足標(biāo)準(zhǔn)品候選樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。² 由兩名分析員分別進行獨立的標(biāo)定操作。² 稱取兩份基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，五份樣品。若各產(chǎn)品無特殊規(guī)定時，進樣序列和RSD按如下要求。² 進樣序列表如下：空白溶劑1針 標(biāo)準(zhǔn)溶液1 5針 標(biāo)準(zhǔn)溶液2 2針 樣品溶液1 2針 樣品溶液2 2針 樣品溶液3 2針 樣品溶液4 2針 樣品溶液5 2針 標(biāo)準(zhǔn)溶液1 1針² 如各產(chǎn)品方法中有分離度溶液進樣要求的，則在進樣序列表中按要求進樣分離度溶液。各產(chǎn)品另有系統(tǒng)適應(yīng)性要求的應(yīng)符合各產(chǎn)品項下要求，若無規(guī)定，則系統(tǒng)適應(yīng)性試驗中標(biāo)準(zhǔn)溶液重復(fù)進樣的RSD應(yīng)不

21、得大于2.0%。² 含量結(jié)果的RSD應(yīng)不得大于0.5%（如為多組分，按最大成分計算）。² 兩人標(biāo)定結(jié)果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應(yīng)不得大于0.5%。當(dāng)表示方式是µg/mg計，則應(yīng)不得大于5µg/mg。由后一個分析員記錄并計算。² 滿足以上條件后方可將兩人的平均值做為標(biāo)定結(jié)果，否則應(yīng)進行重新標(biāo)定。² 復(fù)標(biāo)結(jié)果與上次標(biāo)定結(jié)果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應(yīng)不得大于1%，當(dāng)表示方式是µg/mg計，則應(yīng)不得大于10µg/mg。 內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定（無法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品時）² 當(dāng)無官方基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)

22、品時，選擇經(jīng)確認結(jié)構(gòu)的高純度產(chǎn)品，按以下方法進行標(biāo)定，標(biāo)定后的結(jié)果平均值作為此標(biāo)準(zhǔn)品的純度值。標(biāo)定通過后，批準(zhǔn)為內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品。內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)標(biāo)周期為一年，但可根據(jù)其穩(wěn)定性情況進行風(fēng)險評估，延長或者縮短復(fù)標(biāo)周期。² 基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品經(jīng)標(biāo)定后可用來標(biāo)定工作標(biāo)準(zhǔn)品，工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定方式同上。若內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品制備量比較多時，可直接作為常規(guī)檢驗使用。² 自制標(biāo)準(zhǔn)品必須符合現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各測試指標(biāo)的要求，并滿足標(biāo)準(zhǔn)品候選樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。特殊制備工藝得到的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品除外（比如制備柱制備得到的標(biāo)準(zhǔn)品可能引入不同的殘留溶劑，以及不同的晶型等）。² 首次標(biāo)定時，由兩名分析員各稱取五份樣品

23、，各進1針，進行獨立標(biāo)定。兩人標(biāo)定結(jié)果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應(yīng)不得大于0.5%。當(dāng)表示方式是µg/mg計，則應(yīng)不得大于5µg/mg。由后一個分析員記錄并計算。² 復(fù)標(biāo)時由一名分析員，稱取五份樣品，各進1針進行標(biāo)定。與上次標(biāo)定結(jié)果平均值的差值的絕對值（X2-X1）應(yīng)不得大于1%。當(dāng)表示方式是µg/mg計，則應(yīng)不得大于10µg/mg。² 進樣序列表一（如果樣品相關(guān)物質(zhì)測定方法是面積歸一化法時）：空白溶劑1針 樣品溶液1 5針（5針RSD應(yīng)不得大于2.0%。取最后1針參與計算結(jié)果） 樣品溶液2 1針 樣品溶液3 1針 樣品溶液4

24、 1針 樣品溶液5 1針樣品溶液1 1針（與前5針合并計算RSD應(yīng)不得大于2.0%）² 進樣序列表二（如果樣品相關(guān)物質(zhì)測定方法是高低濃度法時）：空白溶劑1針低濃度對照液6針（6針RSD不得大于5.0%）樣品溶液1 1針 樣品溶液2 1針 樣品溶液3 1針樣品溶液4 1針 樣品溶液5 1針低濃度對照液11針（與前6針合并計算RSD應(yīng)不得大于5.0%）² 當(dāng)分析方法中規(guī)定是用標(biāo)準(zhǔn)品來稀釋成低濃度對照液時，標(biāo)定時可改用樣品稀釋成低濃度對照液；當(dāng)分析方法中規(guī)定是樣品自身稀釋法時，低濃度對照液可用第一份樣品來定量稀釋。計算時需按照外標(biāo)法公式折算稱樣量。² 如各產(chǎn)品方法中有分

25、離度溶液進樣要求的，則在進樣序列表中按要求進樣分離度溶液。各產(chǎn)品另有系統(tǒng)適應(yīng)性要求的應(yīng)符合各產(chǎn)品項下要求，如無規(guī)定則按上述RSD要求。² 同一個人含量結(jié)果的RSD應(yīng)不得大于0.5%。² 此方法的每個平行樣結(jié)果都必須符合確立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時方可使用。此時，總平均值按照項下折算后，可用作自制標(biāo)準(zhǔn)品的純度值。 工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定（采用生物效價檢定法）² 如果標(biāo)定的是USP工作標(biāo)準(zhǔn)品，那么標(biāo)定時要使用USP現(xiàn)行批號的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（可以獲得的情況下），其它類推。² 自制工作對照品在進行標(biāo)定前，必須符合現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各測試指標(biāo)的要求，并滿足標(biāo)準(zhǔn)品候選

26、樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。² 由兩名分析員分別進行獨立的標(biāo)定操作。² 稱取兩份基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，五份樣品。² 標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定結(jié)果經(jīng)計算所得的效價，如低于估計效價的95%或高于估計效價的105%時，應(yīng)重新試驗?？尚畔蘼什坏么笥?%。方法中若有其他特殊要求，應(yīng)遵從方法項下要求。² 效價含量結(jié)果的RSD應(yīng)小于5.0%；² 兩人標(biāo)定結(jié)果平均值的RD（Xi-X平/X平）應(yīng)不得大于2.0%；² 合格后方可將兩人的平均值做為標(biāo)定結(jié)果，否則應(yīng)進行重新標(biāo)定。由后一個標(biāo)定人在檢測記錄上記錄兩人結(jié)果平均值，并計算兩人標(biāo)定結(jié)果差異。 計算方法² 工作

27、標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定按照各產(chǎn)品項下的外標(biāo)法或內(nèi)標(biāo)法計算。² 內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定時，總平均值可用作自制標(biāo)準(zhǔn)品的純度值。但此結(jié)果要考慮到水、殘留溶劑或殘渣的含量對結(jié)果的影響，按下面的計算公式折算。含量（濕計） = (1-總雜質(zhì))×（1-殘留溶劑-水分-其它無機或者有機雜質(zhì)*) 或含量（濕計） = (1-總雜質(zhì))×（1-干燥失重-其它無機或者有機雜質(zhì)*)*常見其他無機或者有機雜質(zhì)主要包括熾灼殘渣，添加劑以及其他對含量有顯著影響（比如限度不小于0.1%）的殘留物。若該產(chǎn)品本身含有無機鹽成份，則不需要折“熾灼殘渣”。原輔料殘溶未知的情況下，可測干燥失重。² 含量表述形式&#

28、178; 法定標(biāo)準(zhǔn)品含量表述形式分為濕計(as is)，無水計(anhydrous)，干計或者干燥后使用(dried)，并在標(biāo)簽或者COA 上注明。工作標(biāo)準(zhǔn)品含量表述形式同法定標(biāo)準(zhǔn)品，但如果各法定標(biāo)準(zhǔn)品間不一致，或工作標(biāo)準(zhǔn)品較法定標(biāo)準(zhǔn)品有吸濕性，按照最嚴(yán)格的方式（無水計比濕計嚴(yán)格）來進行。不易吸潮的產(chǎn)品以濕計（按各產(chǎn)品項下的方法計算不折干）表示含量，對于那些易于吸潮的產(chǎn)品，標(biāo)定結(jié)果應(yīng)以無水計（或折干計）表示，使用時測定水分（或干燥失重），公式如下：無水計含量（或折干計）%= 濕計含量% 1-水分或干燥失重² 使用前測定水分或干燥失重，再將此含量折算成濕計含量來計算： 濕計含量%=無水

29、計含量（或折干計）% ×（1-水分或干燥失重） 結(jié)果判斷² 按標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)判斷，合格并經(jīng)批準(zhǔn)后方能使用。6.3.3 雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定（定量用） 雜質(zhì)工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定（有雜質(zhì)基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品時）² 如果標(biāo)定的是USP雜質(zhì)工作標(biāo)準(zhǔn)品，那么標(biāo)定時要使用USP現(xiàn)行批號的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，其它類推。² 由一名分析員進行標(biāo)定操作，基準(zhǔn)雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品稱1份、工作標(biāo)準(zhǔn)品稱2份，按各產(chǎn)品的分析方法測定，標(biāo)定程序如下。² 進樣序列如下，各產(chǎn)品無特殊規(guī)定時，RSD按如下要求。² 進樣序列表如下：空白溶劑1針標(biāo)準(zhǔn)溶液1 6針（RSD應(yīng)不得大于

30、5.0%）樣品溶液1 2針樣品溶液2 2針標(biāo)準(zhǔn)溶液1 1針（與前6針合并計算RSD應(yīng)不得大于5.0%） ² 用以上4針樣品溶液分別按外標(biāo)法公式計算結(jié)果，RSD應(yīng)不得大于2.0%，取平均值作為標(biāo)定結(jié)果。² 當(dāng)含量表示方式不是“%”的時候（例如：µg/mg），應(yīng)折算成單位為“%”的方式，判斷是否滿足以上要求。 雜質(zhì)內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定（無法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品時）² 由一名分析員進行標(biāo)定操作，稱取1份樣品（進樣序列如下），各產(chǎn)品無特殊規(guī)定時，RSD按如下要求。² 進樣序列表：空白溶劑1針樣品溶液1 5針（5針RSD應(yīng)不得大于2.0%）²

31、; 用以上5針樣品溶液的結(jié)果（雜質(zhì)如有校正因子的需進行折算）計算RSD應(yīng)不得大于2.0%，易降解雜質(zhì)可配制2份，每份進樣1針。取平均值，按下式計算最終結(jié)果：含量（濕品） = (1-總雜質(zhì))×（1-水分-總殘留溶劑)或 含量（濕品） = (1-總雜質(zhì))×（1-干燥失重)² 如果雜質(zhì)以鹽類的形式存在，應(yīng)在上面公式計算出結(jié)果后，根據(jù)分子量比例折算成對應(yīng)的成分量。² 應(yīng)考慮采用TGA法測干燥失重或庫侖法測水分，可節(jié)省雜質(zhì)用量。6.3.4 復(fù)標(biāo) 復(fù)標(biāo)周期和有效期無特殊規(guī)定時，有效期及復(fù)標(biāo)期如下：分類標(biāo)準(zhǔn)品名稱有效期復(fù)標(biāo)期基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品法定基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品（包括

32、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）官方提供不需要復(fù)標(biāo)經(jīng)藥檢所，獸藥檢所標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定報告上提供，若無，同該產(chǎn)品有效期（1）不需要復(fù)標(biāo)內(nèi)部或外部精制的高純度物質(zhì)同該產(chǎn)品有效期（1）一年（2）工作標(biāo)準(zhǔn)品原料藥工作標(biāo)準(zhǔn)品同該產(chǎn)品有效期（1）半年或一年（2）中間體及原材料工作標(biāo)準(zhǔn)品同該產(chǎn)品有效期，若無，最長可定為五年一年或兩年（2）定性用或非定量用不設(shè)定同產(chǎn)品復(fù)測期或者有效期雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品定性用或非定量用不設(shè)定五年*對于定性用雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品有效期根據(jù)雜質(zhì)的穩(wěn)定性情況來評估。評估的內(nèi)容可以選擇是采用HPLC的純度方法，也可以使用新鮮配制的峰鑒別溶液與典型圖譜的峰鑒別溶液以及SOP中規(guī)定的RRT進行鑒別評估。對于新產(chǎn)品下的定性用雜質(zhì)

33、標(biāo)準(zhǔn)品，一般先暫定有效期為1年。根據(jù)實際穩(wěn)定性情況考慮是否延長有效期。有效期修訂為“暫定兩年，使用時評定”；每次使用時與典型圖譜的峰鑒別溶液以及SOP中規(guī)定的RRT進行鑒別評估或與標(biāo)定時結(jié)果比對，評估該雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定性與有效性；作為延長有效期的依據(jù)。其它培訓(xùn)定量用不設(shè)定根據(jù)其穩(wěn)定性定復(fù)核期² （1）同該產(chǎn)品有效期：是基于儲存條件與該產(chǎn)品相同時，若標(biāo)準(zhǔn)品采用比原料藥更嚴(yán)格的存儲方式（比如更低的保存溫度，更密閉的容器或者一次性分裝量等），更能保證標(biāo)準(zhǔn)品不受光，熱，濕或氧等外界條件的影響，結(jié)合該產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，可以通過填寫H3-SOP-72002-R03“標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)標(biāo)期/有效期延長申請表

34、”書面申請延長。各產(chǎn)品的有效期和復(fù)標(biāo)期見H3-SOP-72002-附件01“工作標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)標(biāo)期/有效期或復(fù)測期一覽表”，該表格需定期更新。² 對于有效期：其他廠家、機構(gòu)提供的標(biāo)準(zhǔn)品，無法得知此批的生產(chǎn)日期的，有效期可以從標(biāo)定之日算起。² （2）上表欄中復(fù)標(biāo)期指的首次標(biāo)定時制定的復(fù)標(biāo)期。對于公司內(nèi)部標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)品，根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，首次標(biāo)定時初步確定。對于原料藥，初始設(shè)定復(fù)標(biāo)周期為不超過一年，若數(shù)據(jù)（比如產(chǎn)品理化性質(zhì)，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，歷次復(fù)標(biāo)結(jié)果對比情況和使用情況等）能表明該標(biāo)準(zhǔn)品在目前的包裝和儲存方式下具有良好的穩(wěn)定性，可以通過填寫H3-SOP-72002-R03“標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)標(biāo)期

35、/有效期延長申請表”書面申請延長。² 經(jīng)計算后的復(fù)標(biāo)期填寫時若比有效期還晚的，按有效期填寫，詳細規(guī)則見H3-SOP-72002-附件02“標(biāo)準(zhǔn)品分裝標(biāo)簽”。² 對于來自于外部的標(biāo)準(zhǔn)品，遵從標(biāo)簽或者COA 上規(guī)定的復(fù)標(biāo)期；對于特定市場使用的工作標(biāo)準(zhǔn)品，復(fù)標(biāo)可以按照當(dāng)?shù)厮幷俜交蛘咚幍涞囊?guī)定的周期來進行。² 標(biāo)準(zhǔn)品若在使用過程中發(fā)現(xiàn)異?；蛘咻^大變化，應(yīng)停止使用該標(biāo)準(zhǔn)品，并考慮采用更嚴(yán)格包裝和保存方式，縮短其復(fù)標(biāo)期等措施。² 當(dāng)基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品批號已公布過期時，則用此批基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的相應(yīng)的定量用工作標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)按照新批號基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進行重新標(biāo)定。用此批標(biāo)準(zhǔn)品配制的定量用

36、儲備溶液也應(yīng)同時失效，用新的批號重新配制。 標(biāo)定計劃² 標(biāo)準(zhǔn)品管理人員每月發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)品月度標(biāo)定計劃，包括新品種和到期標(biāo)定品種，來提醒標(biāo)定人員及時進行標(biāo)定。標(biāo)定計劃應(yīng)至少包括產(chǎn)品名稱，標(biāo)定批號，原始批號，基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品來源，含量，標(biāo)定日期，復(fù)標(biāo)日期，失效期和完成情況備注。對于有些標(biāo)準(zhǔn)品，若長期不使用時（查看使用記錄），為節(jié)省資源，在復(fù)標(biāo)期至?xí)r可考慮暫不進行復(fù)標(biāo)，延期至檢測樣品時同步進行。在標(biāo)定計劃中的完成情況一覽需要注明該理由。6.3.5 分裝（自制標(biāo)準(zhǔn)品）² 分裝時間：有吸濕性的品種在標(biāo)定之前分裝（或委托車間在符合要求的環(huán)境中分裝后交給QC，則分裝標(biāo)簽需扣除標(biāo)定用量

37、，瓶號從1開始編號）；沒有吸濕性的品種可在標(biāo)定前或者標(biāo)定后進行分裝。² 分裝需填寫H3-SOP-72002-R06 “標(biāo)準(zhǔn)品分裝記錄”并貼瓶簽，注明待標(biāo)定。² 分裝環(huán)境要求：沒有吸濕性的品種，應(yīng)在環(huán)境濕度60%RH下進行；具有吸濕性的品種，應(yīng)在環(huán)境濕度50%RH下進行。特殊產(chǎn)品應(yīng)遵從對應(yīng)產(chǎn)品項下規(guī)定，比如避光和更嚴(yán)格的環(huán)境濕度要求。² 分裝用包裝材料要求：裝于有膠塞、鋁蓋、可密封的潔凈干燥小抗生素瓶中；需要避光保存的工作標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)用棕色瓶。² 分裝數(shù)量的要求：每瓶裝量一般應(yīng)不大于1.5g。對于易受環(huán)境影響的標(biāo)準(zhǔn)品（比如冷凍，易吸潮等），在分裝時應(yīng)考慮一次性

38、使用量分裝。² 分裝后儲存至標(biāo)準(zhǔn)品存儲室，并填寫H3-SOP-72002-R07“標(biāo)準(zhǔn)品儲存記錄”。² 對于易吸潮的標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)在分裝完畢后額外測定第1瓶和最后1瓶的水分，二者差值應(yīng)不超過0.5%。6.3.6 標(biāo)定后批號命名規(guī)則² 每次標(biāo)定后應(yīng)重新命名批號，按以下原則進行：工作標(biāo)準(zhǔn)品首次標(biāo)定的批號取四位數(shù)，前兩位為代表標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的年份，后兩位為流水號，例：2008年第一次標(biāo)定批號為0801，第二次使用新制備的樣品進行標(biāo)定批號則為0802。² 若為同一批次重新標(biāo)定則在原批號后加后綴，例如0801-1，第二次復(fù)標(biāo)則為0801-2，依次類推。² 內(nèi)部基

39、準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品批號：按上述原則再加前綴P，例如P0801。6.4 標(biāo)準(zhǔn)品的批準(zhǔn)和發(fā)布² 標(biāo)準(zhǔn)品完成標(biāo)定后應(yīng)貼標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)簽，標(biāo)簽應(yīng)包括品名，批號，含量，制備日期，標(biāo)定日期，復(fù)標(biāo)日期（或有效使用期至），儲藏條件。并在首次開始使用時，填寫首開日期開啟人。詳細格式和說明參考H3-SOP-72002-附件02“標(biāo)準(zhǔn)品分裝標(biāo)簽”。² 工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定或復(fù)標(biāo)要出具標(biāo)定報告書，原料藥產(chǎn)品的標(biāo)定報告格式見H3-SOP-72002-R04“標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定報告”，雜質(zhì)的標(biāo)定報告見H3-SOP-72002-R05“雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定報告”，標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定報告須經(jīng)分析技術(shù)支持部負責(zé)人或者指定人員批準(zhǔn)后此標(biāo)準(zhǔn)品才能使用，

40、特殊情況下再考慮，可同時進行，若先檢樣品，再標(biāo)，另填申請單？批準(zhǔn)后的標(biāo)定報告存檔，復(fù)印件在標(biāo)準(zhǔn)品保存中心供使用人查閱。一份復(fù)印放在標(biāo)準(zhǔn)品保存中心供使用人查閱² 特殊情況下，標(biāo)準(zhǔn)品尚在標(biāo)定過程中，可先將標(biāo)準(zhǔn)品用于檢測，等標(biāo)準(zhǔn)品批準(zhǔn)后，再計算含量，放行樣品。² USP，EP標(biāo)準(zhǔn)品或工作對照品批號更新需通知其它相關(guān)領(lǐng)用部門和QC內(nèi)部使用崗位，及時使用新的標(biāo)準(zhǔn)品。特別是化測崗位，可能需使用新標(biāo)準(zhǔn)品壓制紅外對照圖譜。6.5 標(biāo)準(zhǔn)品的接收² 標(biāo)準(zhǔn)品需求人填寫H3-SOP-72002-R13“標(biāo)定申請單”，并將待標(biāo)樣品交給標(biāo)定人員。待標(biāo)樣品在進入到QC 實驗室后，遵從H3-SO

41、P-72017 “化驗室樣品檢驗流程”接收樣品，并在臺賬上登記，將樣品存放在臨時存放處。標(biāo)準(zhǔn)品在完成標(biāo)定前，應(yīng)與批準(zhǔn)后的標(biāo)準(zhǔn)品分開存放，防止誤用。在完成標(biāo)定并得到批準(zhǔn)后，將分裝后的標(biāo)準(zhǔn)品轉(zhuǎn)移至標(biāo)準(zhǔn)品存儲室。² 標(biāo)準(zhǔn)品管理人員收到標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)核對名稱、批號、數(shù)量、有效期、說明書（或標(biāo)定報告）等信息并填寫H3-SOP-72002-R07“標(biāo)準(zhǔn)品儲存記錄”。 根據(jù)順序編號。同一種類和批號的標(biāo)準(zhǔn)品不同時間到貨，應(yīng)往下順延編號。² 標(biāo)準(zhǔn)品管理人員在接收到外購標(biāo)準(zhǔn)品后，應(yīng)核查有無安全數(shù)據(jù)單（MSDS）和分析單（COA），若無，可登陸相應(yīng)的網(wǎng)站下載，對COA進行審核，蓋QC確認章，并收集到文

42、件夾中供使用人查閱。6.6 儲存與使用² 標(biāo)準(zhǔn)品的儲存與使用（如干燥處理方式）要根據(jù)相應(yīng)藥典的規(guī)定（如USP附錄<11> 和EP 附錄5.12）或標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)簽，說明書和COA的規(guī)定來進行儲存和使用。² 工作標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與法定標(biāo)準(zhǔn)品的保存條件一致。但不同官方來源的法定標(biāo)準(zhǔn)品存儲條件不一致時，工作標(biāo)準(zhǔn)品通常遵照最嚴(yán)格的存儲條件。² 為保持其穩(wěn)定性，特殊情況下，標(biāo)準(zhǔn)品的儲存也可以比標(biāo)簽規(guī)定的更嚴(yán)格的條件下保存。例如：在室溫下儲存的標(biāo)準(zhǔn)品，當(dāng)室溫超過30時，應(yīng)轉(zhuǎn)入28冷藏儲存。² 標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)專區(qū)存放，有明顯標(biāo)識，并加鎖，防止未授權(quán)人員進入。管理人員離開后需要

43、鎖上門。并在門上貼以標(biāo)簽注明該標(biāo)準(zhǔn)品存放間只允許標(biāo)準(zhǔn)品管理人員進入或者由該人員陪同進入。² 標(biāo)準(zhǔn)品存儲用的設(shè)備（冰柜，冰箱，冷凍箱，櫥柜）按照H3-SOP-72009 “QC實驗室溫濕度監(jiān)測管理程序”應(yīng)定期監(jiān)測其溫度，推薦連續(xù)溫度監(jiān)控和實時報警系統(tǒng)。² 不可將定性用法定標(biāo)準(zhǔn)品未經(jīng)內(nèi)部標(biāo)定就用于定量分析。不可將抗生素類產(chǎn)品的ug/mg 和%進行換算。比如妥布霉素USP 標(biāo)準(zhǔn)品L0E077批無水計為970ug/mg，不等于97.0%。對于在標(biāo)簽上規(guī)定“使用前測定水分”的標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)準(zhǔn)品的水分測定和定量測定稱量應(yīng)在同一天進行。² 檢驗人員在每次使用標(biāo)準(zhǔn)品時應(yīng)作好H3-SO

44、P-72002-R08“標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄”。若為冷凍或冷藏的標(biāo)準(zhǔn)品需要從儲存區(qū)域取出后放入干燥器中恢復(fù)至室溫后再進行稱樣（一般為半小時），若無法做到立即稱樣，應(yīng)將標(biāo)準(zhǔn)品放置在規(guī)定的儲存條件下保管，稱完樣后應(yīng)立即蓋好并封回原狀。使用后不管是否用完均需及時交回管理員處。² 新開瓶標(biāo)準(zhǔn)品要在記錄上注明首次開啟日期，并由開啟人貼上“標(biāo)準(zhǔn)品開瓶標(biāo)簽” 見H3-SOP-72002-附件02。標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)根據(jù)瓶號依次來使用，整瓶使用或者外部門領(lǐng)用、送樣情況除加上按倒序發(fā)放，領(lǐng)用有需填寫*藥業(yè)領(lǐng)料單 。外。外部門領(lǐng)用或送樣時需填寫領(lǐng)料單，由管理員將標(biāo)準(zhǔn)品瓶號從大到小提供。同批號的標(biāo)準(zhǔn)品或工作對照品必須使用

45、完一瓶后再開啟另一瓶對于基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，易吸水的不適用此原則，用于標(biāo)定工作標(biāo)準(zhǔn)品時，應(yīng)使用新開瓶。其它項目：例如紅外，應(yīng)使用開封過的瓶。用于標(biāo)定工作標(biāo)準(zhǔn)品基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，若可能的情況下，應(yīng)盡量選用未開封過的瓶的標(biāo)準(zhǔn)品。日常分析時，未特殊規(guī)定一般使用工作對照品，若沒有工作對照品可使用法定或內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品。² 定量檢驗用對照品（比如含量測定）的開瓶次數(shù)按照以下規(guī)定來執(zhí)行。對于易吸潮的以無水計的對照品，推薦一次性使用，但若使用部門評估多次開瓶對其檢驗結(jié)果無影響，可放寬至不超過五次；對溫度、光、氧等任一種自然條件敏感的對照品，且穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明有降解趨勢的，其開啟次數(shù)應(yīng)不超過五次；對于開瓶后可原瓶密封

46、，對自然條件不敏感，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無降解趨勢的，開啟后使用的次數(shù)應(yīng)不超過二十次。常見品種開瓶次數(shù)見H3-SOP-72002 附件01。對于開瓶后需轉(zhuǎn)移容器的（例如：安瓿瓶開瓶后需轉(zhuǎn)移至西林瓶，同時原標(biāo)簽轉(zhuǎn)移過去，注明名稱、批號、瓶號、轉(zhuǎn)移日期、開瓶有效期），使用時間應(yīng)不超過六個月，若使用次數(shù)在六個月內(nèi)不超過三次，可延長至一年，但開瓶后使用次數(shù)應(yīng)不超過五次。安瓿瓶開瓶方法：需紗手套，使用工具（如小護士助手），將安瓿瓶細頸部劃3-5圈，掰開即可。若開瓶時有破碎，應(yīng)重新開瓶。若超過開瓶次數(shù)，剩余對照品可供定性項目或經(jīng)評估用于其它項目使用，但需要在標(biāo)簽和使用臺帳上注明用途。對于當(dāng)天有必要多次使用的對照品，

47、建議同時稱量，算為一次開瓶。² 為保證滿足使用要求，每個標(biāo)準(zhǔn)品都必須恰當(dāng)?shù)貎Υ?，處理后使用。一般來講，標(biāo)準(zhǔn)品需保存在其原裝容器中，避光避熱，特別要注意防潮（比如易吸潮產(chǎn)品膠塞壓蓋后，再加封口膜密封）。如需特別儲藏條件，應(yīng)在標(biāo)簽上注明。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)品在使用前需干燥時，將取出的標(biāo)準(zhǔn)品移入一個干燥潔凈的容器，取用標(biāo)準(zhǔn)品的量應(yīng)保證其在干燥后仍有足夠重量。不要使用原裝容器作為干燥容器。² 如果新標(biāo)定一批標(biāo)準(zhǔn)品，但上一批還未過期，若兩批標(biāo)準(zhǔn)品使用同一批基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進行標(biāo)定，且滿足6.3.2項下規(guī)定的“兩次標(biāo)定差值不超過1%”的要求，兩個標(biāo)準(zhǔn)品可同時使用。前面的標(biāo)準(zhǔn)品使用到復(fù)標(biāo)期為止。²

48、; 使用完的標(biāo)準(zhǔn)品的空瓶給標(biāo)準(zhǔn)品管理員，并由標(biāo)準(zhǔn)品管理員在H3-SOP-72002-R07“標(biāo)準(zhǔn)品儲存記錄”上將已使用完的瓶號劃圈標(biāo)識出來。6.7 標(biāo)準(zhǔn)品銷毀² 標(biāo)準(zhǔn)品管理員根據(jù)“標(biāo)準(zhǔn)品信息跟蹤系統(tǒng)”提到的法定標(biāo)準(zhǔn)品失效期，登記在H3-SOP-72002-R07“標(biāo)準(zhǔn)品儲存記錄”中，并結(jié)合標(biāo)定計劃中內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品/工作標(biāo)準(zhǔn)品的有效期，每月對標(biāo)準(zhǔn)品進行盤點和核查，及時將過期標(biāo)準(zhǔn)品轉(zhuǎn)移至帶有過期標(biāo)示的容器中，避免過期的標(biāo)準(zhǔn)品被使用。標(biāo)準(zhǔn)品被定期銷毀并填寫H3-SOP-72028-R04 “樣品銷毀臺帳”。6.8 文件和記錄管理² 相關(guān)記錄（H3-SOP-72002-R06R10

49、）按照H3-SOP-01006 “檢驗記錄管理程序”來管理。受控發(fā)放，帶有唯一頁碼，并在發(fā)放臺賬中登記。² 標(biāo)定報告書、標(biāo)定記錄、分裝記錄、全檢報告單（必要時）、有特殊制備工藝的記錄等裝訂成本及由QC分析技術(shù)支持部專人保存供查閱。² 標(biāo)定記錄的保存期限：標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定或使用登記記錄應(yīng)保存期限為復(fù)標(biāo)日期或有效期后5年。6.9 變更控制和偏差管理² 基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品換批需要遵從變更控制。內(nèi)部基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品更換為法定標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)準(zhǔn)品含量表達形式變更（比如從濕計變?yōu)闊o水計），需要按照H3-SOP-71004 “變更控制管理程序”進行變更。法定標(biāo)準(zhǔn)品換批，直接根據(jù)“標(biāo)準(zhǔn)品信息跟蹤系統(tǒng)”進行

50、跟蹤，不需要走變更程序。² 標(biāo)定過程中出現(xiàn)的任何偏差，比如使用過期的標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)定實驗過程中出現(xiàn)異常等，均需要按照H3-SOP-71002“偏差管理程序”和H3-SOP-72022 “實驗室異常事件處理程序”進行處理。7 參考或引用文件7.1 ICH Q7A 原料藥GMP指南7.2 FDA指南分析方法和驗證（化學(xué)，生產(chǎn)和控制文件）草案、2000年8月份發(fā)布7.3 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010年版7.4 H3-SOP-72027“分析原始數(shù)據(jù)記錄及處理管理程序”7.5 H3-SOP-72017 “化驗室樣品檢驗流程”7.6 H3-SOP-72009 “QC實驗室溫濕度監(jiān)測管理程序”7.7 H3-SOP-01006 “檢驗記錄管理程序”7.8 H3-SOP-71004 “變更控制管理程序”7.9 H3-SOP-71002“偏差管理程序”7.10 H3-SOP-72022 “實驗室異常事件處理程序”8 附件8.1 H3-SO